中科大首次揭示天然免疫中TLRs調節(jié)機制

日前，中國科技大學生命科學學院田志剛教授領導的研究小組在天然免疫研究領域取得重要成果。

田志剛教授介紹說，天然免疫是機體抗細菌、抗病毒和抗腫瘤等的第一道防線，天然免疫功能的損傷或喪失會導致多種嚴重疾病的發(fā)生。細菌脂多糖(LPS)是細菌致病的主要成分之一，可通過干擾肝臟重要的天然免疫細胞——枯否氏細胞而引起爆發(fā)性肝炎。他領導的研究小組通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，用人工合成的雙鏈RNA(polyI:C)預處理，可以顯著減緩由細菌脂多糖注射引起的實驗小鼠肝衰竭，并大大降低實驗小鼠的死亡率。進一步研究表明，polyI:C可作用于枯否氏細胞中的Toll樣受體3(TLR3)，降低同一細胞上Toll樣受體4(TLR4)的表達，進而使細菌脂多糖失去作用的靶點，因為枯否氏細胞上的TLR4是細菌脂多糖的結合位點。該研究成果已于日前發(fā)表在國際著名學術刊物《美國科學院院刊》(PANS)上。該雜志的審稿人指出，該研究工作“第一次描繪了TLR3和TLR4之間的交叉對話，會吸引肝臟病學家和免疫學家的共同興趣。”

目前國際上對TLRs調節(jié)的研究很多，但主要集中在TLRs的類似物或者TLRs下游的一些蛋白分子。該研究在國際上首次揭示TLRs受體之間的調節(jié)關系，對天然免疫系統(tǒng)的深入探討有一定指導意義，同時也使學術界對爆發(fā)性肝炎的發(fā)生機制有了進一步的了解，為爆發(fā)性肝炎的防治提供了新的思路。

TLRs的激動劑和抑制劑有哪些

一、阿片類物質 1． 生物堿類：代表藥物為嗎啡.阿片是罌粟科（papaveraccae）植物罌粟未成熟果的漿汁,其中至少含有25種生物堿,嗎啡含量最高為20%左右,海洛因（heroin）和納洛酮（naloxone）是通過嗎啡結構改造獲得的. 2．人工合成：哌替啶（度冷丁）、美沙酮 3．人工半合成：蒂巴因（Thebaine）在阿片中的含量為0.15% ~ 0.8%, 為嗎啡生產的一個副產品,以蒂巴因為原料可以合成很多重要的嗎啡衍生物,其中較重要的有埃托啡（Etorphine）、二氫埃托啡（dihydroetorphine）、特培洛啡（diprenorphine）.埃托啡、Buprenorphine 4．內源性多肽：1973年瑞典和美國的3個實驗室均在動物腦內找到嗎啡受體.嗎啡只是一種外源性物質,為什么動物體內會存在嗎啡受體呢?從而推測人和動物體內可能存在內源性鎮(zhèn)痛物質,掀起了尋找內源性嗎啡樣物質的高潮,相繼發(fā)現(xiàn)了腦啡肽（1975）、b-內啡肽（1976）和強啡肽（1979）.這三類內源性阿片樣肽有一個共同的結構,即其N端的4個氨基酸殘基均為Tyr-Gly-Gly-Phe.1997年Zadina等發(fā)現(xiàn)內嗎啡肽（endomorphin）,為四肽,一級結構為I. Tyr-pro-Trp-Phe-NH2 II. Tyr-pro-Phe-Phe-NH2, 它們共同的特征是第一位的Tyr殘基不能更換, 否則即喪失其與阿片受體的結合力,或至少是大幅度降低.腦啡肽對d受體有較強的選擇性,強啡肽對k受體選擇性強,內嗎啡肽對m受體選擇性高,它們分別為相應的嗎啡受體的內源性配體(表1). 表1 主要阿片受體與相應高選擇性激動劑和拮抗劑：受體類型激動劑拮抗劑 μ 內嗎啡肽 β-Funaltrexamine 羥甲芬太尼 κ 強啡肽 Norbinaltorphimine δ 腦啡肽 Natrindole 廣譜μ、κ、δ受體激動劑有埃托啡（etorphine）,拮抗劑有特培洛啡（diprenorphine）. 二、阿片受體人們發(fā)現(xiàn)阿片類藥物具有立體結構專一性、藥物作用的高效及嚴格的結構選擇性和存在特異性拮抗劑,這些都是作用于受體所需的條件,因而設想體內可能存在阿片受體.1973年Pert & Snyder、Simon、Terenius 3 個實驗室分別報告用放射性受體分析法,成功地證實了腦內存在阿片受體,經過20年不斷的研究,終于在1992年克隆了δ型阿片受體,1993年相繼克隆了κ和μ受體. 目前被提出的阿片受體有μ、κ、δ、σ、ε5種,較公認的有μ、κ、δ3種.μ（398個氨基酸）受體、κ（380個氨基酸）受體、δ（372個氨基酸）受體均為G蛋白相關受體家族中的成員. G蛋白偶聯(lián)型受體家族的基本構成為：受體、G蛋白、效應器.目前已知與G蛋白偶聯(lián)的受體共有150余種,阿片受體為其中的一種,它具有7個跨膜區(qū)段,跨膜區(qū)是相當保守的,在同一類受體中幾乎是相同的.三種阿片受體μ、κ、δ跨膜區(qū)、胞膜內段,65% ~ 70%為同源性,而胞膜外段和*近N、C末端的氨基酸均不同.μ受體的第一、三胞外環(huán)、κ的第二胞外環(huán)和第四跨膜段頂部、δ的第三胞外環(huán)可以與相應的激動劑結合. 與G蛋白偶聯(lián)的效應器主要分為三類：AC-cAMP、PLC-IP3/DAG、離子通道（Ca2+與K+）,這些效應器控制著眾多的細胞指標,如膜電位、細胞內Ca+水平,以及眾多的蛋白激酶活性. 阿片受體分布廣泛,在神經系統(tǒng)(外周、中樞)及外周組織、細胞中均有阿片受體分布,體內各型受體分布不均勻,并且存在種屬差異. CNS：紋狀體、杏仁核、伏隔核、丘腦、中腦導水管周圍灰質（腳間核、黑質、上下丘、）、孤束核.（白質和小腦密度低） μ受體在腦內的分布與痛覺及感覺運動整合作用的通路相平行.（小腦、心、肺未檢出） κ受體在腦內的分布與水平衡調節(jié)、攝食活動、痛覺及神經內分泌功能有關. δ受體在腦內的分布與運動整合作用、嗅覺及識別功能有關.腦內表達水平低. 外周神經：羅氏膠質區(qū)、回腸肌間神經叢. 組織細胞：豚鼠回腸以μ受體為主,兔輸精管以κ為主,小鼠輸精管以δ為主. 測定阿片受體的納洛酮的pA2值,可以確定阿片受體的類型. 配體與阿片受體結合后的生理功能主要有(1).鎮(zhèn)痛：β-內啡肽的鎮(zhèn)痛作用最強.(2).調節(jié)心血管活動：與升壓有關的阿片受體主要是δ型,μ、κ型阿片受體主要通過中樞降低心血管的交感張力,降低血壓.(3)調節(jié)呼吸：阿片類藥物有抑制呼吸作用,主要是由于降低了腦干一些神經元對二氧化碳的敏感性.腦啡肽對中樞及外周化學感受器都有同樣強大的作用.內阿片肽在正常情況下對呼吸的作用不明顯,但在應激狀態(tài)下內阿片肽大量釋放,可嚴重抑制呼吸.(4)對垂體激素分泌的調節(jié)：(5)對消化活動的中樞調節(jié)：(6)對免疫功能的調節(jié)：(7)對運動功能的調節(jié)：通過抑制多巴胺神經元的活動來影響運動.(8)對體溫的調節(jié)：(9)對睡眠和覺醒的調節(jié)：三、阿片受體顯像近年來,用放射性核素顯像方法顯示活體內腦阿片受體的研究進展較快.所采用的主要有可以顯示受體（如11C－diprenorphine）、顯示載體（如11C－RTI-55）、顯示酶（如MAO－B酶抑制劑11C－deprenyl）和顯示代謝途徑（如18F－DOPA）的顯像劑,根據不同的放射性核素及其標記化合物所用的儀器主要有PET 和SPECT. 總體來講,PET的顯著優(yōu)點在于其用11C、15O標記,不改變示蹤劑本身的特性,靈敏度高,而且快速多幀采集能夠顯示動力學改變；而用123I標記配基的SPECT檢查價格低廉,易得,其較長的半衰期能夠在注射后較長的時間內采集圖像,觀察平衡期的靶/本比. 長期以來制約阿片和其他受體顯像發(fā)展的主要因素是示蹤劑的合成,主要有以下幾個因素： 1．合成所用原料：對受體的高選擇性和親和力,特異結合與非特異結合比至少大于2：1,具有能夠連接上放射性核素的化學結構. 2．標記藥物：在人腦內良好的信噪比,合成時有足夠多的生成量. 3．其他限制因素包括：PET顯像劑的快速合成、血腦通透率,通過血腦屏障時的損失. 4．顯像劑必須為中等脂溶性,因為只有如此,才能既提高血腦通透率（需較高脂溶性）又降低腦內脂質非特異結合（需較低脂溶性）. 5．理想的顯像劑應為拮抗劑,這是因為一般來講,在體內,拮抗劑比激動劑從受體上解離下來的速度要慢,因此在研究過程中,特異結合的部分保持時間較長,而非特異結合的部分逐漸減少,從而使特異結合與非特異結合比提高；另外對于阿片受體顯像劑,激動劑往往在濃度較低時即產生副作用,如11C－carfentanil, 目前主要用于PET和SPECT配基見表2. 表2 現(xiàn)階段阿片受體顯像劑阿片受體類型 PET顯像劑 SPECT顯像劑 μ [11C]Carfentanil δ [11C]Methyl-naltrindole (123I naltrindole) μ和κ [18F]Cyclofoxy (123I Cyclofoxy) μ、κ和δ [11C]Diprenorphine (123I diprenorphine) ([11C]Buprenorphine) 帶括號者為現(xiàn)階段仍為動物試驗階段,尚未用于人體. [11C]Carfentanil是第一種用于人體阿片受體顯像的顯像劑,是芬太尼類藥物,選擇性μ受體激動劑,在以拮抗劑理想的PET/SPECT阿片受體顯像劑的一般規(guī)律中,此顯像劑是一例外.它的激動作用強烈,大約為嗎啡的1萬倍,因此為了避免副作用,所用的總劑量（包括標記和冷試驗）必須小于0.1μg/kg,副作用主要有：呼吸抑制和發(fā)音困難.靜脈給藥后,迅速被腦組織攝取,注射后30 ~ 40min腦內特異性與非特異性結合之比達到平衡. [11C]Diprenorphine給藥后,表現(xiàn)為帶有輕度激動劑性質的拮抗劑,它的結構與naloxone相似,與μ、κ、δ的親和力基本相同,因此它顯示的是腦內μ、κ、δ阿片受體的分布.靜脈給藥后,被腦迅速攝取,但是與[11C]Carfentanil不同的是,腦內特異性與非特異性結合之比無平臺期,原因不明. 其他阿片受體顯像劑,有的被證實不適合顯像,有的只用于人或動物的早期研究.例如,曾用于恒河猴研究的[11C]pethidine,由于其較低的特異與非特異結合之比,后被棄之不用,Morphine、Diamorphine、Codeine也存在同樣問題.另外有一些藥物被證實可用,如[18F]Cyclofoxy,它的結構與naltrexone相似,是μ、κ阿片受體的拮抗劑,已經應用于人體,包括受體分布和癲癇的研究.同時,δ受體選擇性拮抗劑[11C]naltrindole也已經用于志愿者和顳葉癲癇患者研究.碘標Naltrindole已經成功并用于動物顯像研究.Buprenorphine為具有部分激動μ受體功能的κ受體拮抗劑,用11C標記后已經在狒狒上進行了顯像研究,但用18F標記時失敗.目前在小鼠上還進行著碘標Diprenorphine的試驗,已完成了初步研究. 目前阿片受體顯像在人體研究中的應用： 1．正常志愿者：（1〕 阿片受體亞型μ、κ、δ的顯像（用[11C]Carfentanil、[11C]Diprenorphine、 [18F]Cyclofoxy）. （2） 競爭性配體劑量－受體結合關系分析. 2．成癮研究：（1）可卡因成癮者杏仁核、前扣帶回和額、顳葉皮質特異結合增多與曲線評分關系. （2）酒精成癮者與正常人飲酒后特異結合增多. （3）在可卡因成癮患者研究過程中發(fā)現(xiàn),在其他成癮患者（如：酒精、尼古丁、興奮劑）中,阿片系統(tǒng)的檢查也是很必要的. 3．癲癇研究：（1）凝視發(fā)作型癲癇的研究（2）癲癇部分發(fā)作的研究. 4．疼痛研究：（1）中樞疼痛與外周疼痛的研究；（2）慢性風濕性關節(jié)炎疼痛研究（3）鎮(zhèn)痛藥與阿片受體的關系 5．其他：三種強直性運動障礙疾病的鑒別：Parkinson’s disease, Striatonigral degeneration, Steele-Richardson-Olszewski 綜合癥. 放射性核素顯像是重要輔助手段,它可以檢查成癮患者阿片系統(tǒng)的功能,提供反映受體敏感性的藥物動力學和藥效學數據,以指導治療用藥和療效觀察.對阿片耐受程度的功能檢查包括主觀評估（如肉眼可分辨值、曲線值）,也應該包括客觀評估（如芬太尼和hydromorphone競爭試驗,這些短效激動劑可以引起瞳孔大小、呼吸、心血管改變）.在分析檢查結果時還應注意的是,受體結合量中包含濫用藥物和治療過程中的代用藥物. 放射性核素顯像是在人類正常情況下研究神經藥物的唯一途徑,阿片受體非特異顯像和μ受體特異性顯像已經有十幾年的歷史.無論對于大多數成癮性研究,還是對阿片依賴患者的最佳治療方案選擇來說,阿片系統(tǒng)研究都是十分重要的,通過顯像,可以促進藥效測量的發(fā)展,為了解耐受、成癮和增強療效的機制提供重要的數據. 其實我也不懂看了半天不知用哪一段回答你好所以你自己好好看看吧 職稱論文寫作和發(fā)表,誠信迅捷,負責到底,有意者加用戶名!

醫(yī)學免疫學與病原生物學思考題、平時都沒怎么聽課、據說這些考試會考、哪位大神來幫忙？？跪求！?。?！

試卷：選擇題20題（0.5分/題）簡答題（3分*5題）問答題（5分*3題）論述題（10分*1題）109.在學習了免疫系統(tǒng)的功能和各種病原生物的致病機制以后，你對免疫系統(tǒng)與疾病發(fā)生發(fā)展的相互關系有何認識？請展開論述。阻止疾病發(fā)生發(fā)展：①免疫防御——機體排斥“異物”、抵御病原體、維持物種與個體獨立的能力。表現(xiàn)：抗病原微生物侵襲。②免疫穩(wěn)定——機體識別與清除自身衰老、殘損及過度反應細胞的能力。表現(xiàn)：對自身組織成分耐受、清除衰老細胞。③免疫監(jiān)視——機體殺傷與清除異常突變細胞的能力。表現(xiàn)：防止細胞癌變或持續(xù)性感染。導致疾病發(fā)生發(fā)展：免疫損傷——機體免疫應答活動造成的自身病理變化。表現(xiàn)：超敏反應、自身免疫性疾病。110.聯(lián)系免疫球蛋白的結構，闡述抗體以哪些方式發(fā)揮免疫效應？非受體介導：①中和作用：抗體Fab段與抗原表位空間互補，從而風阻抗原生物學活性部位，使抗原的毒害作用不能發(fā)生。②激活補體系統(tǒng)：IgG1~3和IgM與相應抗原特異結合后，F(xiàn)c段上的補體結合位點暴露，與C1q結合，激活補體經典途徑；IgG4、IgA和IgE的凝聚物可以激活補體替代途徑。Fc受體介導：①調理作用：抗體與細菌等顆粒型抗原結合后，F(xiàn)c段與巨噬、中性粒細胞表面FcR結合，從而促進吞噬細胞對抗原的吞噬能力。②ADCC作用：抗體與帶有相應抗原的靶細胞特異結合后，F(xiàn)c段與帶有FcR的NK等TCL結合，通過激活TCL來殺傷靶細胞。③介導Ⅰ型超敏反應作用：IgE的Fc段可與肥大、嗜堿粒細胞表面的FcεRⅠ結合，當這些IgE與變應原特異結合后，促使這些細胞活化而釋放各種生物活性物質，引起Ⅰ型超敏反應。④跨細胞輸送作用：sIgA和sIgM（主要是前者）可與黏膜上皮細胞表面pIgR結合，通過上皮細胞的轉運到達黏膜表面，承擔黏膜表面的免疫防護。⑤免疫調節(jié)作用：游離抗體可通過讓Fc段與T、B細胞表面各類FcR結合來反饋性調節(jié)T、B細胞的活化。111.聯(lián)系MHC分子的基因和結構，闡述其遺傳特點及主要生物學作用如何體現(xiàn)？ 遺傳特點：①單體型遺傳：同一染色體上緊密連鎖的基因群，作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。原因：HLA基因復合體是染色體上緊密連鎖的基因群。②高度多態(tài)性：隨機婚配群體中一個基因座上有多個等位基因。原因：1）HLA基因復合體多數基因座上都存在復等位基因；2）HLA基因復合體中每一等位基因均為共顯性。③連鎖不平衡：兩個或兩個以上基因座位的等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率與隨機出現(xiàn)的幾率不相一致。原因：HLA單體型適應環(huán)境而選擇。生物學作用：①參與抗原提呈：1）HLAⅡ類分子對外源性Ag的加工提呈：Ag被APC吞入形成吞噬體與溶酶體結合后被降解成抗原肽，同時在內質網生成的MHCⅡ類分子α、β鏈與Ⅰi鏈結合成九聚體，經高爾基體與吞噬/溶酶體融合，抗原肽在HLA-DM分子協(xié)助下置換CLIP而與HLAⅡ類分子的α1、β1區(qū)結合并運送至APC表面，識別時β2區(qū)與CD4結合。2）HLAⅠ類分子對內源性Ag的加工提呈：胞質內合成的Ag以線性進入蛋白酶體被分解成抗原肽而與TAP結合進入內質網，同時合成好的MHCⅠ類分子α鏈和β2m在伴隨蛋白參與下結合為二聚體，抗原肽與其α1、α2區(qū)結合，經高爾基體通過分泌泡運送至靶細胞表面，識別時β2區(qū)與CD8結合。②參與誘導T細胞分化成熟：1）陽性選擇：能識別自身MHC分子的T細胞才能進一步分化成熟，否則凋亡。2）陰性選擇：不能識別MHC-自身抗原肽復合物的T細胞才能進一步分化成熟，否則凋亡。③約束免疫細胞間相互作用：T細胞在識別APC提呈的抗原肽的同時還須識別與抗原肽結合的MHC分子。④參與調控NK細胞：非經典HLAⅠ類分子與NK細胞表達的KIR分子結合，阻止NK細胞對自身正常組織或胎兒的殺傷；當病毒感染或細胞突變導致MHCⅠ類分子減少時，抑制作用減弱，促使NK細胞清除這些異常細胞。112.參與固有免疫的細胞和分子有哪些類型，有何共同特點？ 細胞：固有淋巴——NK、NKT、γδT、B1APC——DC、單核/巨噬其他——粒細胞、肥大分子：Ig、HLAⅠ類分子、CD、CK等共同特點：①識別對象為分子模式，包括作為外源信號的PAMPs、作為內源信號的DAMPs；②識別受體為PRRs，包括TLRs、清道夫受體、甘露糖受體；③效應方式包括吞噬殺滅作用（吞噬細胞）、體液抗感染作用（補體系統(tǒng)）、抑制病原體作用（IFN分泌細胞）、2型免疫反應（NHs）、炎癥過程。113.你認為T細胞的異質性主要體現(xiàn)在哪些方面？其異質性的存在具有哪些生物學意義？異質性體現(xiàn)在膜分子表達類型不同（CD4+T、CD8+T）、生物學作用不同（Th、Tc、Tr）、激活狀態(tài)不同（Tn、Te、Tm）。生物學意義：Th1：輔助或促進Tc、NK、巨噬的活化和增殖，形成以細胞毒作用為主導的細胞免疫效應，同時抑制Th2活化及效應。Th2：輔助B細胞增殖并產生抗體，形成以抗體生物學作用為主導的體液免疫效應，同時抑制Th1活化及效應。Th17：刺激多種細胞產生前炎癥因子，主導炎癥的形成過程，同時受Th1、Th2抑制。Tc：經抗原受體介導產生細胞毒作用。機制：①分泌穿孔素、顆粒酶介導靶細胞凋亡；②分泌腫瘤壞死因子、淋巴毒素與靶細胞表面受體結合，介導靶細胞凋亡；③高表達FasL介導Fas（+）靶細胞凋亡。Tr：以轉錄銀子Foxp3為特征，抑制性調節(jié)其他Te的活化增殖。114.固有免疫應答和適應性免疫應答的特點與構成是什么？他們兩者的關系是怎樣的，有何互補性？探討這兩種免疫應答機制對形成人類進化的意義？固有免疫應答特點：①識別對象為分子模式，包括作為外源信號的PAMPs、作為內源信號的DAMPs；②識別受體為PRRs，包括TLRs、清道夫受體、甘露糖受體；③效應方式包括吞噬殺滅作用（吞噬細胞）、體液抗感染作用（補體系統(tǒng)）、抑制病原體作用（IFN分泌細胞）、2型免疫反應（NHs）、炎癥過程。固有免疫應答構成：細胞：固有淋巴——NK、NKT、γδT、B1APC——DC、單核/巨噬其他——粒細胞、肥大分子：Ig、HLAⅠ類分子、CD、CK等適應性免疫應答特點：①識別對象為抗原；②識別受體為BCR（選擇性識別天然抗原表面存在的對應表位）和TCR（選擇性識別由APC提呈的各類抗原肽）；③效應方式分為T細胞介導的細胞免疫和B細胞介導的體液免疫。適應性免疫應答構成：細胞：αβT細胞、B2細胞分子：Ig、MHC分子、CD、CK等兩者關系：①固有免疫的成分為T細胞激活提呈抗原：DC和巨噬屬專職APC；②固有免疫的成分為T細胞亞群的分化提供指令性信息：DC及其分泌的IL-12；③適應性免疫的效應也會由固有免疫的參與而更有效和完善：抗體清除抗原作用須依賴補體系統(tǒng)以及吞噬、NK細胞的激活?；パa性：固有應答識別對象廣泛、響應迅速、天然形成，彌補適應性應答的對象特異、響應緩慢、需后天習得；適應性應答針對性強、效應遞增、形成免疫記憶，彌補固有應答的針對性差、效應恒定、無免疫記憶。對人類進化的意義：固有免疫是生物體在長期種系進化過程中形成的一系列天然防御機制，能抵擋大多數致病因素；適應性免疫是高等生物在原有的固有免疫基礎上進化演變所形成，能就生存環(huán)境和人體的需要對某些致病因素進行針對性防御。兩者相互促進，共同保護人體免受致病因素侵害。115.什么是APC？具體包括哪些細胞，它們是如何對抗原進行加工提呈的？它們在固有免疫應答和適應性免疫應答中起到什么作用？ 抗原提呈細胞（APC）是指能捕捉、加工、處理抗原，并將抗原信息提呈給抗原特異性淋巴細胞的一類免疫細胞。專職APC包括DC、單核/巨噬、B細胞；非專職APC包括內皮、成纖維、上皮、間皮、嗜酸粒細胞等。對抗原的加工提呈：①溶酶體途徑：Ag被APC吞入形成吞噬體與溶酶體結合后被降解成抗原肽，同時在內質網生成的MHCⅡ類分子α、β鏈與Ⅰi鏈結合成九聚體，經高爾基體與吞噬/溶酶體融合，抗原肽在HLA-DM分子協(xié)助下置換CLIP而與HLAⅡ類分子的α1、β1區(qū)結合并運送至APC表面，供CD4+T細胞識別。②胞質溶膠途徑：胞質內合成的Ag以線性進入LMP并被分解成抗原肽而與TAP結合進入內質網，同時合成好的MHCⅠ類分子α鏈和β2m在伴隨蛋白參與下結合為pMHCⅠ，抗原肽與其α1、α2區(qū)結合，經高爾基體通過分泌泡運送至靶細胞表面，識別時β2區(qū)與CD8結合，供CD8+T細胞識別。在免疫應答中的作用：DC：抗原提呈、誘導和維持耐受、維持記憶、參與T細胞和B細胞的分化發(fā)育和激活。單核/巨噬：吞噬抗原、抗原提呈、合成分泌多種免疫分子。116.什么是補體？包括哪些成分，它們是如何作用的，有哪些功能？它們與固有免疫應答和適應性免疫應答是什么關系？補體是一組存在于人和脊椎動物血清、組織液和細胞膜表面的介導固有免疫防御的酶反應系統(tǒng)。成分：①參與MBL途徑前端反應：MBL、MASP1、MASP2、C2、C3、C4；②參與經典途徑前端反應：C1q、C1r、C1s、C2、C3、C4；③參與替代途徑前端反應：B因子、D因子；④參與共同末端：C5、C6、C7、C8、C9。MBL途徑：MBL識別結合病原體甘露糖苷，激活MASP，其中MASP2裂解C4和C2，形成C4b2a（C3轉化酶），C3轉化酶裂解C3，形成C4b2a3b（C5轉化酶），C5轉化酶裂解C5，C5b結合C6、C7，插入細胞膜后再結合C8與12~15個C9，形成C5b6789n（MAC），其中C9貫穿細胞膜，形成小孔。大量小孔形成會導致包內滲透壓降低，使細胞腫脹溶解。經典途徑：C1q同時與抗原抗體復合物的2個以上Fc段結合，激活C1r，進一步活化C1s（C1酯酶），C1酯酶裂解C4和C2，形成C4b2a（C3轉化酶），C3轉化酶裂解C3，形成C4b2a3b（C5轉化酶），C5轉化酶裂解C5，啟動末端通路。替代途徑：C3b與B因子結合形成C3bB，D因子裂解結合態(tài)B因子，形成C3bBb（C3轉化酶），C3轉化酶結合P因子才穩(wěn)定，穩(wěn)定的C3轉化酶裂解C3，形成C3bBb3b（C5轉化酶），C5轉化酶裂解C5，啟動末端通路。補體的功能：①溶細胞膜作用：MAC導致細胞膜溶解，可殺滅各類病原生物，也可引起免疫損傷；②活性片段介導的生物學作用：1）調理素作用：產生的調理素促進吞噬細胞對顆粒物質的吞噬；2）炎性介質作用：裂解產物引起機體炎癥反應，C5a還有趨化作用，促使吞噬細胞向抗原周圍聚集；3）免疫復合物清除作用：補體與Ig的結合在空間上干擾抑制新IC的形成，或使已形成的IC易被裂解；4）促進B細胞活化作用：裂解產物結合抗原和CD21，增強B細胞對抗原刺激的敏感性。MBL途徑和替代途徑激活于感染早期，參與固有免疫；經典途徑激活于感染后期，參與體液免疫。117.什么是生物安全？國際衛(wèi)生組織對病原生物是如何分類和界定的？所謂生物安全一般指由現(xiàn)代生物技術開發(fā)和應用所能造成的對生態(tài)環(huán)境和人體健康產生的潛在威脅，及對其所采取的一系列有效預防和控制措施。按照其危險度等級分為4級：危險度1級（無或低個體及群體風險）：不太可能引起人或動物致病的微生物，一般不構成個體和群體危險危險度2級（中等個體風險，低群體風險）：能夠對人或動物致病，但對實驗室工作人員、社區(qū)、牲畜或環(huán)境不易導致嚴重危害的微生物。實驗室暴露可能引起嚴重感染，但對感染有有效的預防和治療措施，并且疾病傳播的危險有限。危險度3級（高個體風險，低群體風險）：引起人或動物的嚴重疾病的微生物，但一般不會發(fā)生感染個體向其他個體的傳播，并且對感染有有效的預防和治療措施。危險度4級（高個體風險，高群體風險）：能引起人或動物的嚴重疾病，并且很容易發(fā)生個體之間的直接或間接傳播的微生物，對感染一般沒有有效的預防和治療措施。118.病毒的致病機制有哪些？其感染類型如何界定和分類的？體會人類免疫系統(tǒng)在其中的作用及其可能產生什么后果，并作出你的評價。一、病毒對宿主細胞的直接作用：1、殺細胞效應2、穩(wěn)定狀態(tài)感染3、包涵體的形成4、細胞凋亡5、基因整合與細胞轉化二、病毒感染的免疫病理作用：1、抗體介導的免疫病理作用2、細胞介導的免疫病理作用3、致炎性細胞因子的病理作用4、免疫抑制作用感染類型：1、隱性感染：病毒在宿主細胞內增殖但不出現(xiàn)臨床癥狀（無臨床癥狀，但仍可獲得對該病毒的特異性免疫而終止感染）2、顯性感染：①急性病毒感染：機體感染病毒后，潛伏期短，發(fā)病急，恢復快，機體往往不再有病毒。 ②持續(xù)性病毒感染：病毒在機體內持續(xù)時間較長。A、 慢性病毒感染 b、潛伏性病毒感染 c、慢病毒感染 評價兩者是矛盾的，存在對立和斗爭，就好像矛和盾的關系，只有短時間哪個厲害，不存在長久的某一方優(yōu)勢119.如何觀察細菌形態(tài)？具體有哪些方法，它們各自的適用范圍是什么？答：1、無染色標本檢測法：一般用于活菌的直接觀察，可觀察細菌的動力或運動狀態(tài)。2、染色標本檢測法：①單染色法：觀察細菌的形態(tài)、大小和排列方式，不能用來鑒別 ②復染色法：既可以觀察形態(tài)，又可以對細菌進行鑒別。1、革蘭染色法2、抗酸染色法：用于鑒別結核分枝桿菌，麻風分枝桿菌等抗酸菌3、特殊染色：針對芽胞的孔雀綠-番紅花紅染色法、針對鞭毛的鍍銀染色法，以及針對異染顆粒的奈瑟染色法。120.比較各類主要寄生蟲病的病原體種類，生活史和宿主類別，試歸納其危害性取決于哪些因素？答：一、瘧疾：由瘧原蟲引起的，宿主主要是人和按蚊，生活史分為在人體內發(fā)育和按蚊體內發(fā)育， 人體內發(fā)育：1、紅細胞外期：有子孢子的雌性按蚊吸人血，子孢子隨唾液進入肝細胞，產生大量紅細胞外期裂殖子，成熟紅細胞外期裂殖體脹破肝細胞后被釋出，開始紅細胞內期發(fā)育。2、紅細胞內期：進入紅細胞后，先形成環(huán)狀體，后發(fā)育為大滋養(yǎng)體，裂殖體。裂殖體成熟后紅細胞破裂，裂殖體釋出，其中一部分侵入其他正常紅細胞，重復該過程。 按蚊體內發(fā)育：雌性按蚊吸帶蟲者血液，紅內期原蟲隨血液進入蚊胃，但僅有雌雄配子體能在蚊胃內繼續(xù)發(fā)育，成為雌雄配子，其他被消化，雌雄配子結合成合子，然后逐漸轉變成動合子，動合子到蚊胃彈性纖維膜下形成卵囊，卵囊發(fā)育長大，其內核和胞質反復分裂增殖，形成子孢子。 危害性取決于：二、血吸蟲?。褐饕扇毡狙x致病，宿主主要是人及牛、羊、兔、貓、狗等動物生活史：卵細胞內毛蚴發(fā)育后，分泌溶組織物質并透過卵殼，引起組織炎癥和壞死，部分蟲卵排出體外。蟲卵入水后，孵出毛蚴，侵入中間宿主釘螺體內，發(fā)育增殖，形成尾蚴，成熟尾蚴逸出螺體，浮出水面。當宿主與含有尾蚴的水接觸是，尾蚴經皮侵入宿主體內轉變成童蟲，童蟲發(fā)育為成蟲。危害性取決于：1、尾蚴：引起皮炎，多為I型超敏反應。2、童蟲：肺部引起血管炎，毛細血管栓塞、破裂3、成蟲：分泌物和代謝物和表膜可形成免疫復合物，造成嚴重的損傷。4、蟲卵：血吸蟲病的病變主要由蟲卵所致，引起組織肉芽腫和纖維化。機制主要是Ⅳ型超敏反應121.試對原核生物.真核生物.病毒的結構.傳播方式.繁殖規(guī)律.致病機制.感染類型及與宿主的免疫關系進行橫向比較？你覺得人類可以具體采取哪些方法有效控制它們，分別適合于哪些場合，能否列表具體說明？病原生物是如何應對人類這些措施及各種不良環(huán)境的，你覺得人類在與病原生物的較量中有多少勝算，說說理由？ 答：控制方式：1、物理方法：1）熱力滅菌法 a、干熱滅菌法b、濕熱滅菌法 2）輻射滅菌法 3）其他：a、濾過除菌法b、干燥法c、低溫2、化學方法：1）化學消毒劑2）化學治療劑：抗生素3、機體自身免疫病原生物1、產生抗藥性2、芽胞的生成（細菌在有利的生長環(huán)境中，控制芽胞形成的基因通常不表達，一旦這一阻遏消除，如營養(yǎng)缺乏，就可導致芽胞形成）常用消毒劑和使用范圍：你是否對生活中的消毒劑有完整的了解呢？讓我來給你們普及一下吧：1、高錳酸鉀; 弱氧化劑，用于皮膚，尿道消毒，蔬菜，水果消毒 2、過氧化氫 口腔粘膜消毒 3、過氧乙酸塑料，玻璃，人造纖維消毒，皮膚消毒（洗手） 4、漂白粉:地面,廁所物消毒空氣,物品表面5、漂粉精;消毒地面,墻壁,家具消毒,飲水消毒
6、氯胺;室內空氣及表面消毒7、碘酒; 刺激皮膚，皮膚消毒名人介紹當今人類終于消滅了可怕的傳染病天花的時候，不禁懷念牛痘接種法的創(chuàng)始人、偉大的英國醫(yī)生琴納。琴納從牧場擠奶女工在患牛痘的母牛上感染牛痘后，而不會染上天花這一發(fā)現(xiàn)上得到啟發(fā)。經過20多年的探索、研究，發(fā)現(xiàn)接種牛痘漿是預防生天花的正確而有效的途徑，牛痘疫苗從此產生了。牛痘接種的成功，為免疫學開創(chuàng)了廣闊的領域，在國際上，琴納贏得了極大的贊譽。

第2章：免疫系統(tǒng)的基本概念和組成2021-04-11

宿主防御系統(tǒng)的基本特征包括作為第一道防線的先天組成部分和需要更長時間動員但具有特異性和記憶力的適應性組成部分。如上圖所示，兩個部分并非相互獨立，而以各種關鍵的方式在功能上相互關聯(lián)，如通過一些可溶性的效應分子的作用，這些效應分子被稱為細胞因子

先天免疫系統(tǒng)在大多數生物體中以某種形式存在，它的運行遵循幾個重要原則。首先，它的速度很快。與需要幾天時間才能動員的適應性免疫不同，先天免疫系統(tǒng)的各個方面都能非常迅速地動員起來。例如，吞噬細胞-尤其是駐留在組織中的巨噬細胞-將通過模式識別分子檢測入侵微生物上的結構來識別感染。 Toll樣受體(TLRs) 是天然免疫系統(tǒng)細胞使用的一種模式識別分子。TLR可識別在一系列微生物上發(fā)現(xiàn)的各種物質，但不會識別宿主細胞上的物質。模式識別分子的另一個例子是補體系統(tǒng)的 甘露聚糖結合凝集素(MBL) ，它識別細菌、真菌和病毒表面含有甘露糖的糖分子，并幫助激活補體級聯(lián)反應（見第20章)。MBL以溶液形式存在于血漿中。這種模式識別分子的使用是先天系統(tǒng)的一個關鍵特征。

先天系統(tǒng)除了利用補體系統(tǒng)的血清蛋白等分子外，還利用吞噬細胞，主要是中性粒細胞和巨噬細胞，它們可以直接與某些微生物相互作用以保護宿主。此外，還有一些在先天反應中起重要作用的細胞，如自然殺傷(NK)細胞(見第22章)，它可以通過誘導程序性細胞死亡(凋亡)來檢測和殺死某些病毒感染的細胞。另一組重要的可溶性分子也是天然防御系統(tǒng)的一部分，那就是干擾素(見第20章)。病毒感染會觸發(fā)受感染細胞產生干擾素，干擾素可以抑制許多病毒的復制，并且不是病原體特異性的。

許多先天系統(tǒng)成分--例如補體、干擾素、細胞因子或細胞，如巨噬細胞--可以影響特定的適應性免疫系統(tǒng)中的細胞。這是另一個重要的發(fā)現(xiàn)-先天系統(tǒng)和適應性系統(tǒng)是相互聯(lián)系和有重合的。適應性系統(tǒng)通常是由先天系統(tǒng)觸發(fā)，只有當先天系統(tǒng)未能戰(zhàn)勝入侵的微生物，或者入侵的微生物找到了避免與先天系統(tǒng)相互作用的方法時，適應系統(tǒng)才會發(fā)揮作用。本書對先天系統(tǒng)和適應性系統(tǒng)進行了比較，病原體用來避免被免疫系統(tǒng)檢測的機制是后面討論的主題。

適應性免疫系統(tǒng)首次是在脊椎動物進化樹中觀察到的。適應性免疫系統(tǒng)能夠特異性地區(qū)分自我和非我。這是通過創(chuàng)建包含特異性識別分子的預期防御系統(tǒng)來實現(xiàn)的，該識別分子能與外來的非我抗原相互作用。脊椎動物基因組包含幾個可以編碼數以百萬計抗原識別分子的基因，這些包括抗原受體在內的基因家族能夠識別任何特定的抗原(Fig2.1)。

未成熟的適應性免疫系統(tǒng)細胞“剪切并粘貼”(重組)受體基因片段，從而產生這種具有巨大多樣性的受體(見第6章)。此外，一些分子機制使某些受體(或抗體)在免疫反應過程中能夠在體細胞水平上進行修飾，以產生更合適的受體，也就是說使結合更具特異性。

脊椎動物產生針對非自我實體的預期防御系統(tǒng)的能力是通過在生殖系中復制這些基因來增強的，這些基因編碼的蛋白質具有結合位點并可作為受體發(fā)揮功能(Fig2.2)。

這個理解非我分子識別和響應能力發(fā)展的模型被稱為克隆選擇理論(見Fig1.3)。第6章、第7章、第14章和第15章將進一步闡述了這一理論的各個方面。

適應性免疫反應的主要特征是特異性、多樣性和記憶性。它的反應是特殊的，因為它區(qū)分不同的分子實體；它的多樣性是因為它幾乎有能力對任何可能遇到的抗原做出反應；它具有記憶性是因為它可以回憶起以前與抗原接觸的情況，并在第二次表現(xiàn)出更強的反應。最后一個特征是接種疫苗的基礎，如Box2.1所示。
免疫系統(tǒng)利用細胞(Fig2.4)和可溶性分子作為效應器來保護宿主。它由許多不同類型的細胞組成，但都是白細胞，它們專門執(zhí)行不同的功能。例如，吞噬細胞，中性粒細胞和巨噬細胞等被用來非特異性地破壞入侵的微生物。

成熟細胞可以出現(xiàn)在血液或組織中，如血液中的淋巴細胞和組織中的樹突狀細胞。淋巴細胞(B細胞和T細胞)提供特異性免疫。B細胞的產物-抗體是可溶性分子，有時被稱為體液免疫系統(tǒng)。細胞外的病原體主要被抗體清除，而細胞內的病原體則需要T細胞和巨噬細胞來清除。與體液免疫或抗體介導的免疫相比，T細胞的功能有時被稱為細胞免疫?？乖岢始毎ˋntigen-presenting cells，APC)，如樹突狀細胞和巨噬細胞(見Fig2.5)，在啟動B和T細胞的激活中至關重要。

在第10章中將介紹抗原的處理和提呈。簡而言之，APC(如巨噬細胞)吸收抗原，并使其在細胞的各個隔室中發(fā)生蛋白水解降解。這些事件被稱為抗原處理，它們是必需的，因為盡管B細胞抗原受體可以直接與抗原結合，但T細胞的抗原受體只能識別APC表面提呈的處理過的抗原。抗原肽結合在MHC分子的多肽結合槽中(見第8章)。
一些生物體試圖逃避免疫系統(tǒng)，但是免疫系統(tǒng)已經發(fā)展出了一些反擊的方法(Box2.2)

免疫可被進一步劃分為兩種。主動免疫發(fā)生在個體對抗原起到直接作用時--例如，在遇到病毒之后(見Box4.1)。這與被動免疫形成對比，在被動免疫中，通過將免疫細胞或血清從免疫個體轉移到未免疫個體來達到免疫目的(例如，在被狗咬傷后注射抗狂犬病抗體；見Box4.2)。狂犬病病毒的抗體是在其他個體身上產生的，作用是提供保護，這比受傷個體自己制造必要的抗體更快。

主動免疫應答由幾個步驟或階段組成(Fig2.6)。首先是識別抗原的識別階段-抗原與帶有與抗原相匹配的受體細胞相遇。然后這個細胞就會被激活并增殖(見第11章)。接著產生越來越多的相同克隆細胞，這是激活階段。這些細胞會經歷各種變化，即分化，以產生應答。例如，B細胞經歷了不同的發(fā)育階段后(見第14章)形成了一個全新的細胞，稱為漿細胞，它可以合成并分泌大量用于清除抗原的抗體分子，這是第三個階段，稱為效應階段。一旦抗原被清除，就會采取各種步驟來降低應答。這些步驟旨在調節(jié)應答，防止應答在抗原或微生物被中和或消除后繼續(xù)進行。

入侵病原體可從動物學上分為病毒、細菌、真菌、原生動物或蠕蟲。例如，腸道或呼吸系統(tǒng)的管腔表面可被蠕蟲的入侵，皮膚表面可能會受到節(jié)肢動物的攻擊。細胞間的間隙可能會被細菌或真菌侵入。此外，病毒、一些細菌和寄生蟲生活在細胞內。一般說來，免疫系統(tǒng)的組成部分可以根據入侵病原體的不同棲息地產生三種不同類型的免疫反應。Table2.1總結了這三種類型的反應。重要的是，這三種免疫反應都可能導致非常常見疾病。隨著學習的深入，你會讀到更多關于這三種類型應答的相關內容。

乙型肝炎病毒(HBV)感染可導致短期疾病，如典型的黃疸，或慢性疾病如肝硬化、肝癌，或死亡。在美國，每年約有125萬人患有慢性乙型肝炎，約5000人死于此病。同樣，HBV通過接觸感染者的體液傳播。有一種疫苗是由酵母細胞中的質粒表達而成的重組蛋白(乙肝表面抗原[HBsAg])。在疫苗中，重組的HBsAg蛋白自組裝成病毒樣顆粒(VLPs)。在宿主免疫系統(tǒng)中，VLP類似于HBV，但它們不含病毒基因，也不能繁殖。
典型的疫苗接種計劃是三次肌肉注射，通常在出生時、1個月和2個月時注射。對于高危人群，如醫(yī)科學生，在接種疫苗后抽取血液樣本，以確保疫苗接受者的血液中存在足夠的HBsAg抗體。必須有10mIU/mL的HBsAg抗體才能起到保護作用。Fig2.7展示了三劑量疫苗在體內引起的抗體含量變化的曲線圖。如果一個人體內沒有10mIU/mL或更多的HBsAg抗體，就需要重復接種疫苗。
Fig2.7還說明了初次暴露和二次暴露或隨后暴露于抗原時抗體反應的差異。最初，初級反應相對較慢，水平較低。在隨后的免疫中，反應更快，幅度更大。

微生物以多種方式進化以逃避免疫系統(tǒng)，而免疫系統(tǒng)也同樣發(fā)展出多種方式來反擊。先天免疫系統(tǒng)包括兩類細胞，它們可以對抗特殊類型的逃避機制。
寄生蟲已經適應了寄主內部的粘膜表面，尤其是腸道。這些表面是許多免疫系統(tǒng)機制無法觸及的，而且這種大型的多細胞蠕蟲很難攻擊。肥大細胞和嗜酸性粒細胞是先天免疫系統(tǒng)細胞，它們存在于粘膜表面或被招募到粘膜表面，能夠識別蠕蟲。在此過程中，它們刺激了受影響器官的粘液分泌和平滑肌收縮，于是蠕蟲失去了抓地力，而被宿主驅逐。
此外，一些病毒進化出了逃避T細胞識別適應性免疫系統(tǒng)的機制。例如，皰疹病毒可以抑制感染細胞中主要組織相容性復合體(MHC)分子的表達。因為T細胞使用MHC分子來檢測抗原，所以皰疹病毒感染可能無法識別。自然殺傷(NK)細則進化到能夠檢測細胞上MHC的表達水平。如果細胞上MHC的表達減少，NK細胞就能夠殺死該細胞。因此，NK細此有助于克服皰疹病毒的免疫逃避機制。
肥大細胞、嗜酸性粒細胞和NK細胞都將在第22章詳細描述。

toll-like receptor是什么意思？

病毒侵染哺乳動物會激發(fā)天然免疫反應。Toll樣受體（TLRs）表現(xiàn)出介導對多種病原體的識別，這其中也包括病毒。病毒基因組擁有哺乳動物基因組所沒有的特性，比如高含量的CpG和雙鏈RNA。這些基因組核酸作為和病毒侵染偶聯(lián)的分子特征。這里我們展示TLR7對單鏈RNA病毒（口蹄疫病毒和流感病毒）的識別。漿細胞樣樹突狀細胞和B細胞通過TLR7對這些病毒的識別導致協(xié)同刺激分子的激活和細胞因子的產生。另外，識別需要通過經典內吞途徑（intact endocytic pathways）。具有TLR7和TLR7受體蛋白MyD88任一缺陷的老鼠對體內口蹄疫病毒侵染的應答水平下降。這些結果說明TLR7對微生物配體的識別和提供了對天然免疫細胞在病毒病原體識別途徑中的更為深入的認識。

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