小劑量潑尼松龍可減緩早期RA進(jìn)展

歐洲有兩項(xiàng)研究顯示,在緩解疾病抗風(fēng)濕性藥(DMARD)中添加小劑量潑尼松龍,可減輕早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)病人的關(guān)節(jié)損傷,增加緩解率。(Arthritis Rheum2005,52:3324)

以前關(guān)于小劑量潑尼松龍對(duì)RA療效的研究結(jié)果并不一致;另外,早期臨床療效是否能保持至6個(gè)月以上也需要進(jìn)一步確定。

瑞典Lund大學(xué)Svensson等做了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,觀察對(duì)象為病程1年內(nèi)的活動(dòng)性RA病人,116例病人用一種DMARD(主要是柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤)和潑尼松龍7.5mg/d,126例病人只用DMARD(對(duì)照組)。

結(jié)果顯示,在2年末,潑尼松龍組病人的總Sharp X線評(píng)分改變中位數(shù)為1.8,對(duì)照組為3.5(P=0.019)。潑尼松龍組病人的關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分顯著小(分別為0.5和1.5,P=0.019),緩解率(DAS28

研究者認(rèn)為,該研究結(jié)果支持用小劑量潑尼松龍輔助DMARD治療早期活動(dòng)性RA。

德國(guó)Zeidler等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究將166例病人隨機(jī)分為兩組,分別為用潑尼松龍5mg/d或安慰劑。病人還接受甲氨蝶呤或金注射劑。

在2年末,平均Ratingen X線評(píng)分潑尼松龍組病人為1.2,安慰劑組病人為4.3(P=0.006)。根據(jù)Thompson指數(shù),視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分和其他臨床指標(biāo),潑尼松龍的臨床療效比安慰劑好,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。潑尼松龍組13例病人和安慰劑組8例病人獲臨床緩解。雖然潑尼松龍組病人體重平均增加5kg,安慰劑組病人只增加0.3kg,但二組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。

研究者認(rèn)為,每天口服5mg潑尼松龍輔助DMARD治療,可減緩早期RA病人的放射學(xué)進(jìn)展速度,不良反應(yīng)較小。

評(píng)論 美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Harris醫(yī)師指出,早期用腎上腺素皮質(zhì)激素雖可減慢疾病的進(jìn)展速度,但病人獲益不大;如連續(xù)用皮質(zhì)激素超過(guò)6個(gè)月,即使是用小劑量副作用也會(huì)增加,除非關(guān)節(jié)內(nèi)注射。

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA） 是兒童時(shí)期常見(jiàn)的結(jié)締組織病，以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為其主要特征，或伴有各組織、器官不同程度損害的慢性、全身性疾病。

JIA總定義：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是指16 歲以下兒童的持續(xù)6 周以上的不明原因關(guān)節(jié)腫脹，除外其他疾病后成為JIA。

全身型JIA ≥1個(gè)或以上的關(guān)節(jié)炎，同時(shí)或之前發(fā)熱至少2周，其中持續(xù)每天馳張發(fā)熱至少3天，伴隨以下一項(xiàng)或更多癥狀：

1）短暫的、非固定的紅斑疹； 2）全身淋巴結(jié)腫大； 3）肝脾腫大； 4）漿膜炎。

臨床表現(xiàn)

1.發(fā)熱：弛張型高熱

2.皮疹：典型癥狀，具有診斷意義，其特征為于發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)，熱退疹退。皮疹呈淡紅色斑丘疹，

可融合成片?？梢?jiàn)于身體任何部位， 但以胸部和四肢近端多見(jiàn)。

3.關(guān)節(jié)癥狀：關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎是主要癥狀之一。常在發(fā)熱時(shí)加劇，熱退后減輕或緩解。

4.肝脾及淋巴結(jié)腫大

5.胸膜炎及心包炎（約1/3 患兒出現(xiàn)胸膜炎或心包炎）

6.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

少關(guān)節(jié)型： 是JIA 最常見(jiàn)亞型，女童多發(fā)，發(fā)病高峰在＜6 歲。少關(guān)節(jié)型在發(fā)病最初6 個(gè)月內(nèi)有1～4 個(gè)關(guān)節(jié)受累。有2個(gè)亞型：

擴(kuò)展型：病程 6個(gè)月后關(guān)節(jié)受累數(shù)＞5個(gè)；

持續(xù)型：整個(gè)疾病過(guò)程中受累關(guān)節(jié) ≤4 個(gè)。

多關(guān)節(jié)型JIA（RF 陰性）： 類風(fēng)濕因子陰性型占JIA 的5％～10％。多見(jiàn)于女性患兒。發(fā)病最初的6個(gè)月，5個(gè)以上關(guān)節(jié)受累，RF陰性。

多關(guān)節(jié)型JIA（RF 陽(yáng)性）： 發(fā)病最初的6 個(gè)月， 受累關(guān)節(jié)≥5 個(gè)， RF 陽(yáng)性。并且在最初6個(gè)月中最少間隔3 個(gè)月2次以上的RF陽(yáng)性；

銀屑病性關(guān)節(jié)炎

與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎 ：與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的JIA（ERA）已取代了先前針對(duì)兒童所定義的幼年強(qiáng)直性脊柱炎或血清學(xué)陰性的附著點(diǎn)關(guān)節(jié)炎綜合征，男性多發(fā)， 以8 ～15 歲兒童多見(jiàn)。

診斷要點(diǎn)：關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)炎癥，或關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥伴以下至少2 項(xiàng)：

?① 骶髂關(guān)節(jié)壓痛或炎癥性腰骶部疼痛或既往有上述疾??；

?②HLA-B27 陽(yáng)性，

?③ 6 歲以后發(fā)病的男性關(guān)節(jié)炎患兒；

?④ 急性（癥狀性） 前葡萄膜炎；

?⑤一級(jí)親屬中有強(qiáng)直性脊柱炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎病史。

尚需除外下列情況：

①銀屑病或患兒或一級(jí)親屬有銀屑病病史；

②至少2 次類風(fēng)濕因子IgM 陽(yáng)性， 兩次間隔至少3 個(gè)月；?

③有全身型JIA 表現(xiàn)

未分類的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎： 由于ILAR 分類標(biāo)準(zhǔn)中包括剔除標(biāo)準(zhǔn)， 若嚴(yán)格按照該標(biāo)準(zhǔn)分類，

可致一些關(guān)節(jié)炎患兒無(wú)法歸類。未分類的JIA是指不符合任何一型關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)或剔除標(biāo)準(zhǔn)，

或符合上述兩項(xiàng)以上類別的關(guān)節(jié)炎。

#中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組2011年JIA（多/少關(guān)節(jié)型診療建議）#

a.發(fā)表于中華兒科雜志2012年第一期；

b.目前沒(méi)有一項(xiàng)檢查對(duì)JIA有確診價(jià)值，以下檢查僅為判斷疾病活動(dòng)度及鑒別診斷的指標(biāo)。

1.RF: 系自身免疫球蛋白抗體，與成人型RA發(fā)病密切相關(guān)，成人型IgM型RA的RF陽(yáng)性率達(dá)80%，但JIA陽(yáng)性率不足15%，僅見(jiàn)于RF陽(yáng)性的多關(guān)節(jié)型JIA。RF陽(yáng)性可能提示預(yù)后不良。

2.抗核抗體（ANA）: JIA患兒ANA陽(yáng)性僅與發(fā)病年齡小、不對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、虹膜睫狀體炎有關(guān)，其檢測(cè)不能確定或排除JIA診斷。

3.抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACCP）:? JIA陽(yáng)性率2-15%，難以作為JIA 的篩選手段。但RF陽(yáng)性的多關(guān)節(jié)JIA其陽(yáng)性率達(dá)57%。ACCP可能與JIA預(yù)后不良有關(guān)。

4.其他:抗核周因子抗體（APF）及抗角蛋白抗體（AKA）在JIA診斷中的價(jià)值有爭(zhēng)議，不常用。

ESR增快，WBC升高，CRP增加，提示炎癥活動(dòng)性，無(wú)診斷特異性。如WBC、粒細(xì)胞、血小板及血沉突然下降，提示JIA并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征的可能。

1.X線檢查：JIA早期（病程1年內(nèi)）X線多顯示軟組織腫脹、骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)滑膜炎，關(guān)節(jié)面骨膜炎，更晚才能見(jiàn)到關(guān)節(jié)面破壞，關(guān)節(jié)腔狹窄、畸形、骨質(zhì)破壞等爭(zhēng)相。

2.MRI：更早全面評(píng)估骨關(guān)節(jié)病變：滑膜、關(guān)節(jié)積液、軟骨、骨、韌帶、肌腱、腱膜、骨髓水腫等病變，被視為早期JIA診斷的敏感手段。

3.超聲檢查：安全、準(zhǔn)確的顯示關(guān)節(jié)滲出液、滑膜增厚、軟骨浸潤(rùn)和變薄等情況，活動(dòng)期JIA上述情況明顯，與緩解期對(duì)照有明顯差別。

4.骨密度檢測(cè)：早期檢測(cè)骨密度并適時(shí)干預(yù)有利于JIA 的恢復(fù)。

美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)兒科（ACR）2011年JIA診療建議提出預(yù)后不良因素簡(jiǎn)述如下：

1）髖關(guān)節(jié)或頸椎關(guān)節(jié)炎；

2）其他關(guān)節(jié)炎伴長(zhǎng)期炎癥指標(biāo)升高；

3）影像學(xué)骨、關(guān)節(jié)侵蝕或關(guān)節(jié)間隙狹窄；

4) RF(+),ACCP(+);

5)持續(xù)6個(gè)月以上明顯的全身癥狀（發(fā)熱、炎癥指標(biāo)、有全身激素應(yīng)用指征）

1.非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：不能延緩或阻止關(guān)節(jié)破壞，但能減輕疼痛、腫脹癥狀。避免兩種NSAIDs同時(shí)應(yīng)用， 以免增加其毒副作用。一般用藥數(shù)天內(nèi)起效，多數(shù)在3個(gè)月內(nèi)改善癥狀。

a.萘普生：非選擇性COX（環(huán)氧化酶）抑制劑，10mg/kg.d，分2次

b.美洛昔康：選擇性COX-2抑制劑，0.125-0.25mg/kg.d,qd;

c.布洛芬:30-40mg/kg.d;

d.雙氯芬酸:2-3mg/kg.d;

e.阿司匹林:50-80mg/kg.d,分3次口服，不首先推薦應(yīng)用

2.改變病情抗風(fēng)濕藥物DMARDs：強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用,聯(lián)合該類藥物可穩(wěn)定病情和減少關(guān)節(jié)破壞和致殘率。

1）甲氨蝶呤（MTX）：中劑量：每周10-15mg/m2，長(zhǎng)期有效和安全的，較小劑量5mg/m2效果好。

2）柳氮磺胺嘧啶（SSZ）：MTX有禁忌癥和不耐受時(shí)選用；50mg/kg.d對(duì)多關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)炎均有效。

3）來(lái)氟米特：與MTX、SSZ副作用無(wú)區(qū)別。年長(zhǎng)兒建議應(yīng)用：0.3mg/kg.d。

4）羥氯喹：用于疾病早期及輕微JIA，常與其他改變病情藥物聯(lián)用。常用劑量：4-6mg/kg.d，最大劑量200mg/d。

5）其他DMARDs:金制劑、青霉胺等缺乏在兒科領(lǐng)域的研究及血證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，較少應(yīng)用。

3.免疫抑制劑：嚴(yán)重、難治的JIA或?qū)MARDs有禁忌的，可聯(lián)合或單用硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等。

1）CsA：可用于少數(shù)重癥全身性JIA，尤其是合并MAS者。常用劑量;4-6mg/kg.d.

2）CTX：有報(bào)道對(duì)難治性RA有較好效果，本建議不推薦使用CTX治療多關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)型JIA。

4.糖皮質(zhì)激素：初始治療時(shí)糖皮質(zhì)激素與改善病情藥物短期聯(lián)合應(yīng)用，利于疾病的快速緩解。若發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎未能為足量NSAIDs 物所控制時(shí)，可加服潑尼松每日0.5～1mg/kg。非全身型JIA治療時(shí)謹(jǐn)慎使用；少關(guān)節(jié)型JIA一般不全身使用激素，僅必要時(shí)進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射或合并葡萄膜炎時(shí)局部應(yīng)用；多關(guān)節(jié)型JIA在使用非甾體類藥物及改善病情藥物后如炎癥仍活動(dòng)，可短期小劑量應(yīng)用：潑尼松0.5-1mg/kg.d，癥狀緩解后盡快減停。

5.鈣劑治療: 早期適量補(bǔ)充鈣劑可能改善JIA預(yù)后。

6.生物制劑：生物制劑成為治療RA的新里程碑，在緩解炎癥與阻止骨侵蝕方面均有突出作用。

1）依那西普：國(guó)外已批準(zhǔn)其用于2歲以上JIA 患兒。為重組人可溶性TNF受體融合蛋白，能可逆的與TNF-α結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)抑制TNF-α作用。推薦劑量：0.4mg/kg，每周2次皮下注射，非全身型JIA好于全身型JIA。

2）英夫利西單抗：人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體，可結(jié)合可溶性及膜型TNF-α。對(duì)常規(guī)藥物效差、持續(xù)1年以上的活動(dòng)性多關(guān)節(jié)炎JIA患者效果好。常用劑量：3-6mg/kg.次，最大10mg/kg.次，分別于0、2、6周，以后間隔8周使用，總療程6-12月。

3）阿達(dá)木單抗：為全人源化的TNF-α單克隆抗體。FDA批準(zhǔn)4歲以上兒童應(yīng)用。 劑量：每次24mg/m2隔周1次，皮下注射

4）阿巴昔普：CTL-4與人IgFc段的融合蛋白，抑制T淋巴細(xì)胞異?；罨?duì)使用DMARDs及TNF無(wú)效或不耐受的JIA患者有療效。劑量：10mg/kg.月靜脈注射。

*應(yīng)用生物制劑的分組治療原則

關(guān)節(jié)受累≤4個(gè)有明顯的關(guān)節(jié)炎，對(duì)MTX耐藥，建議TNF拮抗劑；

關(guān)節(jié)受累≥5個(gè)使用MTX3個(gè)月或6個(gè)月仍低度以上活動(dòng)，加TNF拮抗劑，仍效果不佳建議用阿巴昔普；

活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎建議更早應(yīng)用TNF拮抗劑；

全身型JIA伴活動(dòng)性全身癥狀，皮質(zhì)激素?zé)o效后，建議選用阿納白滯素；

全身型JIA伴活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎使用MTX3個(gè)月無(wú)效后，建議用TNF拮抗劑或阿納白滯素。

免疫性不育阿司匹林來(lái)輔治

阿司匹林有時(shí)用于治療男性不育癥。有一個(gè)35歲的男病人，從外地來(lái)看病。他沒(méi)有采取避孕措施，6年沒(méi)有生孩子。經(jīng)醫(yī)院檢查無(wú)前列腺炎等生殖道感染。精液的電腦分析是正常的，除了A級(jí)精子少了一點(diǎn)點(diǎn)(23%)。他老婆婦科檢查沒(méi)什么異常。她在當(dāng)?shù)爻粤私荒甑闹兴帲瑳](méi)有讓她懷孕。經(jīng)檢查，MAR(精子混合凝集反應(yīng))陽(yáng)性，即存在抗精子抗體，診斷為免疫性不孕。


世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)的報(bào)告顯示，免疫性不育約占男性不育的2%。7%。這是由于患者體內(nèi)出現(xiàn)了抗精子抗體(AsAb)。但AsAb對(duì)精子有凝集、制動(dòng)等不良影響，可使大量乳膠顆粒附著在精子表面，使精子無(wú)法游動(dòng)，失去與卵子相遇的能力，從而導(dǎo)致不育。


臨床上，抗精子抗體陽(yáng)性的不孕癥病例可使用類固醇激素和免疫抑制劑，其中潑尼松是常用藥物。起初有學(xué)者提出大劑量脈沖療法，如口服潑尼松每日60mg，連續(xù)7天。但是會(huì)有更嚴(yán)重的并發(fā)癥，比如消化道出血，現(xiàn)在大多棄用。作者口服小劑量潑尼松(5毫克/天)和腸溶阿司匹林(25毫克/天)3個(gè)月。3個(gè)月后，他的抗精子抗體轉(zhuǎn)陰，半年后妻子懷孕。


阿司匹林是一種古老的藥物，已經(jīng)存在了100多年。它是一種非甾體抗炎藥。用于解熱、鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕。但研究發(fā)現(xiàn)，該藥還可以通過(guò)抑制血小板的環(huán)氧化酶，減少前列腺素的產(chǎn)生來(lái)抑制凝血，因此被用于預(yù)防血栓形成和治療不穩(wěn)定型心絞痛。在免疫性不孕的治療中，正是由于它的抗凝集作用，乳膠顆粒不再附著在精子表面，使精子能夠“放下包袱輕裝上陣”，盡快游向卵子使其受精。


腸溶阿司匹林因?yàn)橛昧啃?，雖然用了3個(gè)月，但不良反應(yīng)很少。但活動(dòng)性消化性潰瘍患者和對(duì)該藥過(guò)敏者仍屬禁忌。如果有出血傾向就不要服用。


此外，生殖道感染引起的AsAb陽(yáng)性患者應(yīng)使用適當(dāng)?shù)目股刂委煛?br>

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