美發(fā)現(xiàn)有重要功能蛋白質(zhì)非常易變

美國西北大學的這項研究成果雖然還處在比較初步的階段，但其告訴我們，一些人類還難以攻克的重大疾病的發(fā)生有著類似或相通的生理基礎(chǔ)，而這些生理基礎(chǔ)在許多情況下可能正是攻克這些疾病的一把“萬能鑰匙”，起到“一成百用”的作用。

這類研究的意義非常重大，因為它為疾病治療研究帶來了一種新的思路。同時也應看到，這類研究的成功前提在于同一疾病領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和臨床研究能夠緊密銜接，而這正是我國目前許多類似研究的缺憾之處。

日前，美國西北大學的一項研究成果提供了一種可能觸及細胞死亡“核心”的線索，并有助于建立一種神經(jīng)退化疾病的共同機制。該研究的結(jié)果公布在今年2月9日的國際著名學術(shù)雜志《科學》（《Science》）雜志網(wǎng)絡版上。

蛋白質(zhì)是機體中功能的直接執(zhí)行者，其功能的正常和它們的正確折疊結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。對于神經(jīng)退化疾病患者來說，研究發(fā)現(xiàn)其大腦中常會存在錯誤折疊和受損的蛋白質(zhì)。這些錯誤折疊并聚集成塊的蛋白質(zhì)會破壞患者大腦的神經(jīng)元并造成疾病的發(fā)生。但是，對這種狀況如何導致細胞死亡的解釋卻是各式各樣、莫衷一是。這一點使學術(shù)界備受困擾，也促使學者們想知道是否神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默癥、帕金森癥、亨廷頓病、克雅二氏病和家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是相互聯(lián)系的疾病或者是互不相干的疾病。

這項研究是在線蟲體中進行的。線蟲在生物領(lǐng)域是一種很常見的模式生物，它身體中的生化環(huán)境與人類的內(nèi)環(huán)境很相似，并且人們已經(jīng)知曉了它的基因組完整序列。實驗中，研究者隨機挑選出和具有凝聚特性的聚谷氨酸蛋白在同一細胞器中的7種互不相干的蛋白質(zhì)。這7種蛋白質(zhì)（它們對人類肌肉、神經(jīng)或下皮細胞功能至關(guān)重要）都具有一種溫度敏感突變特性，即蛋白質(zhì)在正常溫度下穩(wěn)定性很好，但當溫度升高時就會發(fā)生突變。

當研究者在線蟲體內(nèi)引入聚谷氨酸蛋白時，細胞的內(nèi)環(huán)境完全發(fā)生了改變。對選出的7種蛋白質(zhì)來說，聚谷氨酸蛋白的存在導致它們在正常溫度時發(fā)生了在溫度升高時才發(fā)生的突變，并使聚谷氨酸蛋白強化了自身的凝聚特性。該研究證實聚谷氨酸蛋白對細胞的系統(tǒng)產(chǎn)生作用，以至于改變了細胞內(nèi)的環(huán)境，從而導致其他蛋白質(zhì)相互碰撞并喪失其本身的功能。隨著時間的推移，這種改變就能導致線蟲機體的死亡。這項研究的結(jié)果表明那些與疾病有關(guān)的有凝聚特性的蛋白質(zhì)如聚谷氨酸蛋白可以通過干擾其他蛋白質(zhì)的折疊而使受影響蛋白質(zhì)不穩(wěn)定。

這項研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)就是表明蛋白質(zhì)對自身形態(tài)控制不夠穩(wěn)定，而是非常脆弱、靈敏——細胞環(huán)境的輕微改變都會造成巨大的影響：聚谷氨酸蛋白質(zhì)的一個簡單的介入就會干擾細胞中各種不同類型的蛋白質(zhì)的折疊和功能。進而，這些改變又干擾了大量的細胞正常生理過程——這也解釋了為什么有那么多不同的機制與細胞毒性和細胞死亡有關(guān)。

研究人員推測這些受影響產(chǎn)生錯誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可能間接地造成其他正常蛋白質(zhì)喪失功能。如果事情果真如此，那么這些發(fā)現(xiàn)將對所有的神經(jīng)退化疾病具有重要意義。對于每種疾病來說，一個或很少數(shù)量的突變蛋白卻可能成為該疾病的病因，并且已有許多研究證明這些突變蛋白的錯誤折疊狀態(tài)在結(jié)構(gòu)上都是相關(guān)的。

這項研究成果為了解所有這些神經(jīng)退化疾病提供了一種非常強大的工具，它可能揭示出了隱藏在各種不同蛋白質(zhì)折疊疾病之下的一個共同的機制。那么所有造成這類疾病的蛋白質(zhì)如突變的超氧化物歧化酶（SOD）都導致了這種相同的后果嗎？為了解答這個問題，這個研究組目前已經(jīng)計劃利用與其他神經(jīng)退化疾病有關(guān)的突變蛋白質(zhì)進行相同的實驗。

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