貝伐單抗可致腦白質(zhì)病綜合征(二線(xiàn)化療的進(jìn)展)

美國(guó)Genentech公司忠告醫(yī)師,如病人出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征(RPLS)應(yīng)停用貝伐單抗(bevacizumab,Avastin),后者是一種抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)的單克隆抗體。

3月2日出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了兩封來(lái)信和Genentech公司的答復(fù),來(lái)信報(bào)告了2例癌癥病人在用貝伐單抗后出現(xiàn)了RPLS。(N Engl J Med2006,354:980)

美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Glusker等報(bào)告了1例59歲轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌女性患者,接受貝伐單抗2周1次靜滴,共7次。治療期間病人的血壓始終保持在100/70mmHg左右。靜滴最后一次貝伐單抗8天后病人急診,表現(xiàn)嚴(yán)重嗜睡,體檢基本正常,血壓168/88mmHg。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)盲和伸肌趾反應(yīng)。腦MRI掃描顯示有非強(qiáng)化性廣泛腦白質(zhì)病,病人1個(gè)多月前的MRI是正常的。盡管有輕度出血性卒中,但病人迅速恢復(fù)。

Glusker說(shuō),至少有82例與化療及免疫抑制治療有關(guān)的RPLS文獻(xiàn)報(bào)告。貝伐單抗的不良反應(yīng)有:出血性卒中、動(dòng)脈血栓形成、高血壓和腎病綜合征。貝伐單抗的半衰期為20天,因此Glusker等認(rèn)為,該病人的RPLS與貝伐單抗有關(guān)。他們推測(cè)這可能與VEGF抑制劑對(duì)血腦屏障的作用有關(guān)。由于貝伐單抗使用的增加,醫(yī)師對(duì)此應(yīng)有所了解。

在另一封信中,美國(guó)威斯康星醫(yī)學(xué)院Ozcan等報(bào)告,1例52歲高血壓和轉(zhuǎn)移直腸腺癌女患者,已用3個(gè)周期化療(氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑)。用第1劑貝伐單抗(與第4個(gè)周期化療同時(shí)應(yīng)用)后16小時(shí)出現(xiàn)急性雙眼視力喪失、頭痛和意識(shí)模糊,血壓172/100mmHg。病人的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果完全符合RPLS。Ozcan說(shuō),含貝伐單抗的聯(lián)合化療可使16%的病人出現(xiàn)3級(jí)高血壓,其可能繼發(fā)于血管痙攣。Ozcan等推測(cè),貝伐單抗可導(dǎo)致血管痙攣,后者和高血壓導(dǎo)致該病人發(fā)生RPLS。經(jīng)停用貝伐單抗和嚴(yán)格控制血壓,病人視力很快恢復(fù)。

二線(xiàn)化療的進(jìn)展

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息化療
1、單藥化療
近年來(lái)，對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療藥物除了前面談到的5-Fu、LV、奧沙利鉑(L-OHP)、卡培他濱(Xeloda)等。臨床上研究較多的、其他較新的治療晚期結(jié)直腸癌的細(xì)胞毒藥物還有開(kāi)普拓(CPT-11)、西妥昔單抗、貝伐單抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等?？ㄅ嗨麨I是5-Fu的前藥，口服后經(jīng)腸粘膜迅速吸收，在肝臟被羧基酯酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的中間體5-DFCR，以后經(jīng)肝臟和腫瘤組織的胞苷脫氨酶的作用轉(zhuǎn)化為5-DFUR，最后在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為5-Fu而發(fā)揮其作用。比較應(yīng)用卡培他濱或Mayo方案治療1207例晚期大腸癌，有效率(RR)為18.9%~24.8%:15%~15.5%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著差異。
1.1喜樹(shù)堿類(lèi)抗癌藥
依利替康(CPT-11)系喜樹(shù)堿半合成衍生物，為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于細(xì)胞周期的S期，在肝臟代謝成活性型SN-38，可選擇性抑制拓樸異構(gòu)酶I(Topo-I)，使Topo-I失活，致DNA不可逆單鏈斷裂，無(wú)法復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞死亡。因其獨(dú)特的作用點(diǎn)，與常用的抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥性，及對(duì)胃腸道腺癌顯示較高療效而備受重視。CPT-11抗癌效果與腫瘤組織中拓樸異構(gòu)酶I含量呈正相關(guān)。結(jié)直腸癌細(xì)胞含有拓樸異構(gòu)酶I的水平為臨近正常粘膜的5倍，對(duì)拓樸異構(gòu)酶I的抑制有選擇性。因此，CPT-11組成的聯(lián)合化療方案對(duì)于某些其他化療藥物耐藥的腫瘤細(xì)胞也有一定的療效。Cunningham等報(bào)告抗5-Fu晚期結(jié)直腸癌臨床III期隨機(jī)研究，治療組189例CPT-11 350 mg/m2 (≥70歲者300mg)ivgtt，q3w;單純支持組90例。中位生存期分別為9.2個(gè)月、6.5個(gè)月(P<0.0001)。III~IV度毒副反應(yīng)有：WBC減少16.1%、PLT減少4.8%、腹瀉、嘔吐、貧血、脫發(fā)等。Rougier等報(bào)告133例CPT-11 350mg/m2ivgtt，q3w重復(fù)；與5-Fu+Lvl29例對(duì)照，中位生存率分別為10.8個(gè)月、8.5個(gè)月(P<0.05)；以CPT-11組為優(yōu)。毒副反應(yīng)：WHO IV度腹瀉，粒細(xì)胞減少不嚴(yán)重。從以上報(bào)道可以看出CPT-11與5-Fu、順鉑等無(wú)交叉耐藥性。另有報(bào)道 CPT-11聯(lián)合方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌的療效。CPT-11+小劑量Lv+5-Fu組231例：CPT-l1 125 mg/m2，iv， Lv20 mg/m2，iv，5-Fu 500 mg/m2 iv， qwx4，休息2周重復(fù)；有效率39%(CR10例)，中位生存率14.8個(gè)月。優(yōu)于小劑量LV+5-Fu組(226例有效率21%，CR4例，中位生存期12.6個(gè)月，P<0.05)和CPT-11單藥組(226例有效率18%，中位生存期12個(gè)月)。毒副反應(yīng)：WHO IV度腹瀉，粒細(xì)胞減少等。2000年3月美國(guó)FDA確認(rèn)CPT-11+LV+5-Fu為進(jìn)展期結(jié)直腸癌的一線(xiàn)化療方案。
1.2單克隆抗體(單抗)
單抗分免疫結(jié)合型與非結(jié)合型，腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞表面相對(duì)特異表達(dá)的分子均有可能作為治療的靶點(diǎn)。單抗可利用自身的特異性干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如誘導(dǎo)抗體依賴(lài)型細(xì)胞毒性(ADCC)及補(bǔ)體依賴(lài)型細(xì)胞毒性(CDC)反應(yīng)，干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和激活免疫系統(tǒng)。盡管單獨(dú)應(yīng)用單抗作用有限，但研究表明化療與單抗聯(lián)合后存在協(xié)同作用，因而己成為目前腫瘤治療及研究的熱點(diǎn)。主要代表藥物如:西妥昔單抗(cetuximab)，貝伐單抗(bevacizumab)。
西妥昔單抗 (Cetuximab)，商品名稱(chēng)艾比特思(Erbitux)，是重組人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體。于2004年2月12日獲得美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)聯(lián)合CPT-11作為晚期結(jié)直腸癌治療的二線(xiàn)方案。西妥昔單抗是目前研究最多的一個(gè)治療結(jié)直腸癌靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的藥物。實(shí)驗(yàn)表明晚期結(jié)直腸癌患者EGFR表達(dá)占60%~75%，且與不良預(yù)后有關(guān)。因此，EGFR代表一種抗腫瘤治療理想的靶點(diǎn)。西妥昔單抗作用于表皮生長(zhǎng)因子受體胞外區(qū)，與癌細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGFR和其他配體。兩者特異性結(jié)合后，通過(guò)對(duì)與EGFR結(jié)合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，降低浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。實(shí)驗(yàn)表明有文獻(xiàn)報(bào)道，該藥可以抑制表達(dá)EGFR腫瘤細(xì)胞，聯(lián)合化療時(shí)可增強(qiáng)化療療效，并可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥，對(duì)治療晚期結(jié)直腸癌更有優(yōu)勢(shì)。貝伐單抗 (Bevacizumab)，商品名Avastin，是一種重組人源化、人鼠嵌合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的單克隆抗體。通過(guò)阻斷VEGF的生物效應(yīng)，抑制腫瘤血管新生，而達(dá)到延緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的。有研究證明貝伐單抗與化療聯(lián)合，可明顯增加化療療效，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存及總生存，不良反應(yīng)可耐受。于2004年2月26日獲得美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)上市，用于一線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌，這是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑。
作為生物治療，盡管西妥昔單抗和貝伐單抗晚期結(jié)直腸癌步入了一個(gè)新的治療世紀(jì)，單用或與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合具有廣闊前景，但仍有許多亟待解決的問(wèn)題，例如那些晚期結(jié)直腸癌患者更適宜接受西妥昔單抗和貝伐單抗治療，最佳藥物劑量，最佳聯(lián)合方案，能否多靶點(diǎn)聯(lián)合治療等均需進(jìn)一步研究。
1.3其他藥物
雷替曲塞 (Raltitrexed)，又名拓優(yōu)得(Tomudex)。為新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制劑，可通過(guò)細(xì)胞膜外還原型葉酸鹽載體系統(tǒng)被攝入細(xì)胞內(nèi)，迅速代謝為多谷氨酸類(lèi)化合物抑制胸苷酸酶的活性，并能在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用。對(duì)結(jié)腸/直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于氟尿嘧啶。
培美曲塞(pemetrexed)為一種多靶點(diǎn)的抗葉酸代謝物，能夠抑制核苷酸合成過(guò)程中包括二氫葉酸還原酶和胸苷酸合成酶在內(nèi)的多種酶，報(bào)告有三項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行，500mg/m2單藥一線(xiàn)治療的有效率17%，TTP為3.3個(gè)月，而在包括一線(xiàn)和二線(xiàn)治療的試驗(yàn)中，600 mg/m2的單藥有效率為15%，中位 TTP4.4個(gè)月，總生存期16.2個(gè)月；另有一項(xiàng)研究聯(lián)合奧沙利鉑和培美曲塞一線(xiàn)治療得到的有效率僅23%，遠(yuǎn)低于FOLFOX/FOLFIRI，但是以上3項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)未同時(shí)予以葉酸和維生素Bl2的補(bǔ)充，導(dǎo)致III~IV度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高，而在胸膜間皮瘤的研究中顯示維生素的補(bǔ)充和預(yù)后良好具有明確的聯(lián)系，因此在結(jié)直腸癌的治療中培美曲塞的作用仍有待于進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。
埃坡霉素(epothilone)為一種新型的微管穩(wěn)定藥物，和傳統(tǒng)的紫杉類(lèi)藥物機(jī)制不同。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中進(jìn)行研究的埃坡霉素類(lèi)藥物包括埃坡霉素B和其類(lèi)似物ixabepilone，埃坡霉素B在作為二線(xiàn)或三線(xiàn)治療的研究中，采用兩種不同的劑量水平只得到2%和7%的有效率，而ixabepilone在IFL耐藥的患者中幾無(wú)有效的患者，但是疾病穩(wěn)定率為56%，中位TTP為11周。因此鑒于此類(lèi)藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中微弱的活性，應(yīng)當(dāng)對(duì)其繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究。
2、聯(lián)合化療
多年來(lái)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療一直停留在5-Fu加生化調(diào)節(jié)劑的模式上。二十世紀(jì)九十年代以后，出現(xiàn)了新的無(wú)交叉耐藥的藥物，療效才得以進(jìn)一步提高。這其中最重要的新的化療藥物包括伊立替康和奧沙利鉑，使治療晚期結(jié)直腸癌明確有效的藥物增加到了3個(gè)。在治療方法，則突破了唯一的5-Fu生物調(diào)節(jié)劑的組合，進(jìn)入聯(lián)合化療新階段，有效率顯著提高，生存得到改善。
2.1奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-Fu/LV的療效比較
1998年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了伊立替康作為治療晚期結(jié)直腸癌的藥物，隨后的二項(xiàng)關(guān)鍵研究確定了伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶/醛氫葉酸(leucovorin，LV)作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)地位，Saltz2000年首次報(bào)道了伊立替康聯(lián)合5-Fu/Lv一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的結(jié)果，采用IFL方案的有效率為39%，而5-Fu/LV方案只有21%，中位生存期分別為：14.8個(gè)月和12.4個(gè)月(P<0.05)。同期由Douillard報(bào)道的研究結(jié)果顯示，在伊立替康聯(lián)合5-Fu/ LV的FOLFIRI治療組，有效率為49%，而5-Fu/LV組只有31%，同樣在生存期上的差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義(l7.4與14.1個(gè)月，P=0.031)，采用FOLFIRI方案獲得最長(zhǎng)的生存期來(lái)自于 EORTC40986研究報(bào)告的生存時(shí)間，為20.1個(gè)月。de Gramont報(bào)道了5-Fu/Lv基礎(chǔ)上加用奧沙利鉑的研究結(jié)果，此方案即為我們熟知的FOLFOX4方案。在此研究中，相比相對(duì)于5-Fu/LV，F(xiàn)OLFOX4組有更高的有效率、更長(zhǎng)的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，但是在總生存期的差距上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此奧沙利鉑聯(lián)合5Fu/LV在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有作為美國(guó)FDA首選推薦的一線(xiàn)治療方案。這種局面直到2004年報(bào)道的組間研究N9741而得到改變，在此項(xiàng)臨床研究中共比較了FOLFOX4、IFL和IROX三種不同的方案一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療效果。相對(duì)于IFL方案，F(xiàn)OLFOX4治療組的患者具有更長(zhǎng)的至疾病進(jìn)展時(shí)間 (timetodiseasepro,ression,TTP)、更長(zhǎng)的總生存期(overallsurvival,OS)以及更佳的有效率(responserate,RR)，分別為：8.7個(gè)月和6.9個(gè)月(P=0.01)、19.5個(gè)月和15個(gè)月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002)，而IROX方案治療組患者處于中間狀態(tài)。雖然試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為奧沙利鉑聯(lián)合滴注5-Fu/LV方案可作為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是N9741實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)倍受爭(zhēng)議，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性也受到質(zhì)疑。這主要是因?yàn)椴捎昧睡熜л^高的靜脈持續(xù)滴注5-Fu的方法，而對(duì)照的IFL方案中卻采用了療效較差的靜脈推注5-Fu的方法，使兩組間出現(xiàn)了不均衡性。此外，由于在最初FDA并沒(méi)有批準(zhǔn)奧沙利鉑進(jìn)入市場(chǎng)，因此在接受FOLFOX治療的患者中，60%的患者后來(lái)接受了伊立替康的治療，而在IFL組中只有24%的患者后來(lái)接受了奧沙利鉑的治療，這也加大了兩組間的不均衡性。但在此研究中，F(xiàn)OLFOX4方案顯示出良好的有效性而毒性較其余兩種方案輕且易于管理，因此美因FDA仍批準(zhǔn) FOLFOX方案作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療方案并且作為首選的治療方案。
既然在5-Fu/LV的基礎(chǔ)上加用伊立替康或奧沙利鉑皆可作為一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但是應(yīng)用何種聯(lián)合化療方案在先是否將對(duì)治療的有效性和毒性會(huì)產(chǎn)生明顯的影響呢？來(lái)自于歐洲的GERCOR研究對(duì)此問(wèn)題作出了回答，220位初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者分別被分配到FOLFIRI治療組(109例)和FOLROX6治療組(111例)。在每一試驗(yàn)組別，如果患者在接受治療過(guò)程中進(jìn)展，則交換到相反的組別，即FOIFIRI進(jìn)展后接受FOLFOX6治療，反之亦然。結(jié)果顯示，無(wú)論以何種方案作為一線(xiàn)治療的方案，最后的生存期無(wú)明顯差異，F(xiàn)OLFIRI組21.5個(gè)月，而FOLFOX6組20.6個(gè)月，一線(xiàn)治療的有效率分別為:FOLFIRI組56%，而FOLFOX6組為54%，惟一有差距的是在二線(xiàn)方案的有效率方面，F(xiàn)OLFOX作為二線(xiàn)方案有效率15%，而FOLFIRI作為二線(xiàn)方案時(shí)僅為4%，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在藥物毒性方面，則顯示出不同之處，先用FOLFOX6組III~IV度黏膜炎、惡心/嘔吐和II度脫發(fā)較多見(jiàn)，而在先用FOLFOX6組III~IV度中性粒細(xì)胞減少和感覺(jué)神經(jīng)異常多見(jiàn)。因此試驗(yàn)的結(jié)論認(rèn)為，無(wú)論采用哪一種為先的順序，最后總生存期是相似的，雖然毒性不同，但都是可以接受的。在具體的臨床實(shí)踐中，以上兩種化療藥物聯(lián)合方案的用藥順序并無(wú)定論。初始治療的選擇取決于特定病人的具體情況?？紤]到可能的神經(jīng)毒性反應(yīng)，對(duì)于己患有基礎(chǔ)神經(jīng)病變的病人，應(yīng)選擇以伊立替康為主的聯(lián)合方案。而對(duì)于有基礎(chǔ)腸道功能障礙的病人，特別是術(shù)后腸功能紊亂的病人，則應(yīng)以?shī)W沙利鉑為主的聯(lián)合方案更為安全。GERCOR研究給出的另外一個(gè)啟示是，使用過(guò)3種有效藥物(5-Fu、伊立替康和奧沙利鉑)的患者能夠獲得更長(zhǎng)的生存期，能夠達(dá)到20個(gè)月以上。因此是否在治療過(guò)程中接受了3種藥物的患者能夠獲得更長(zhǎng)的生存受益呢？一項(xiàng)研究對(duì)7個(gè)大的三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了加權(quán)分析，發(fā)現(xiàn)總生存期和在疾病過(guò)程中接受3種藥物的患者比例呈明顯的正相關(guān)性，即在研究過(guò)程中，接受3種藥物治療的患者比例越高，那么其總生存時(shí)間越長(zhǎng)。
奧沙利鉑和伊立替康在晚期結(jié)直腸癌的作用己經(jīng)基本肯定。De Gramont、Giachetta、Grothey等的研究均已證實(shí)，奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-Fu/LV方案與5-Fu/Lv的療效相比較，能夠增加有效率，延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期，提高PFS，改善生活質(zhì)量。但是，幾項(xiàng)研究均顯示，在改善病人的總生存率上無(wú)顯著性差異。
2006年ASCO會(huì)議報(bào)告了N9741研究的新結(jié)果。在該研究中，研究者研究探討奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-Fu/LV以及奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌的療效。分3種方案進(jìn)行，即IFL方案(伊立替康+5-Fu/LV)、FOLF0X4方案(奧沙利鉑+5-Fu/Lv)和IROX方案(伊立替康+奧沙利鉑)。結(jié)果顯示：FOLFOX組患者的腫瘤進(jìn)展時(shí)間為8.7個(gè)月、緩解率為45%，中位生存時(shí)間為19.5個(gè)月，優(yōu)于IROX組(分別為6.5個(gè)月、35%和 17.4個(gè)月)。德國(guó)學(xué)者又比較了IROX方案(奧沙利鉑+伊立替康)和FOLFIRI方案(5-FU/LV+伊立替康)一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床效果。結(jié)果顯示，兩組的緩解率、PFS、病情穩(wěn)定率、OS、死亡率及毒性反應(yīng)等方面無(wú)顯著差異。目前的幾項(xiàng)臨床研究顯示：IROX方案或者再與5-FU/LV聯(lián)合的效果均未超過(guò)FOLFIRI和FOLFOX方案，在個(gè)別報(bào)告中，毒性反應(yīng)增加。
2.2卡培他濱聯(lián)合方案
在晚期結(jié)直腸癌治療的聯(lián)合方案中，卡培他濱是否可以取代5-FU/LV一直是這幾年的研究重點(diǎn)。在2005年ASCO大會(huì)上 Arkenau報(bào)告了III期研究比較奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV的FOLFOX方案和奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的CAPOX方案一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究結(jié)果兩組毒性相似，但CAPOX組手足綜合征發(fā)生率比較高。從療效上來(lái)說(shuō)FOLFOX組的有效率比CAPOX組高2個(gè)百分點(diǎn)(49%:47%)，而中位PFS和中位OS在聯(lián)合5-Fu/Lv組均比聯(lián)合卡培他濱多1個(gè)月(分別為8:7和172:163)。西班牙TTD組也報(bào)道了采用同樣的方案來(lái)比較聯(lián)合5-FU/LV或聯(lián)合卡培他濱的差異:一線(xiàn)治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，III期研究的初步結(jié)果該研究計(jì)劃入組了348例患者，隨機(jī)進(jìn)入奧沙利鉑聯(lián)合5-FU持續(xù)靜脈滴注組(L-OHP85mg/m2，2h，q2w;加每周5- Fu2250 mg/m2civ48h)或Capeox組（卡培他濱1000 mg/m2x2，d1~d15，L-OHP130 mg/m2，2h，d1，q3w)。中期分析可評(píng)價(jià)療效兩組分別為98例和97例患者，奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu的RR分別為53.6%，而聯(lián)合卡培他濱只有46.9%。本組實(shí)驗(yàn)亦表明：奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu與聯(lián)合卡培他濱治療晚期大腸癌療效相似，兩組毒副作用均較輕，以后組方案毒副反應(yīng)較小。且口服卡培他濱簡(jiǎn)單方便，相對(duì)安全并且無(wú)需滴注泵，可以在臨床上廣泛應(yīng)用。
3、靶向藥物聯(lián)合化療
在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療中，靶向治療藥物的發(fā)展越來(lái)越引起人們的重視，抗-VEGF單抗-貝伐單抗己被證明在一線(xiàn)治療中與化療聯(lián)合能夠帶來(lái)實(shí)質(zhì)性生存受益。一項(xiàng)在初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的III期試驗(yàn)，考察了在IFL方案基礎(chǔ)上加用貝伐單抗的療效和安全性。該研究共納入813例晚期結(jié)直腸癌病人，隨機(jī)分配進(jìn)入二個(gè)治療組，分別為：IFL+安慰劑(411l例)和IFL+貝伐單抗(402例)；試驗(yàn)組有效率為44.8%，對(duì)照組為34.8%，疾病無(wú)進(jìn)展生存分別為：10.6個(gè)月和6.2個(gè)月，生存期為：20.3個(gè)月和15.6個(gè)月，貝伐單抗的應(yīng)用使得總生存期延長(zhǎng)了4.7個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存增加了4.4個(gè)月，值得注意的是，各項(xiàng)差距都具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究的意義在于首次闡明了在傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物治療的基礎(chǔ)上，加用分子靶向藥物可以延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間，說(shuō)明了針對(duì)血管生成治療可使晚期結(jié)直腸癌病人從中獲得生存受益，因此根據(jù)此關(guān)鍵性試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合IFL作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療。Femando等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究則旨在評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑以及卡培他濱一線(xiàn)治療的作用，這項(xiàng)II期臨床研究的初步結(jié)果表明貝伐單抗與奧沙利鉑及卡培他濱聯(lián)合治療的有效率為57%，位TTP為11.9個(gè)月，毒性以手足綜合征的發(fā)生較為明顯，并導(dǎo)致卡培他濱減量應(yīng)用，從TTP來(lái)看，貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑及卡培他濱治療似較以前的報(bào)道有所延長(zhǎng)，但是因?yàn)檠芯康幕颊邤?shù)量還較少，須等到最終結(jié)果證實(shí)。
EGFR是靶向藥物的重要靶點(diǎn)之一。西妥昔單抗即是一種針對(duì)EGFR胞外配體結(jié)合域的人源化嵌合型單抗，目前的研究尚未最終肯定西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑在晚期結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療中的地位，但是幾項(xiàng)研究已經(jīng)顯示出良好的治療療效以及耐受性，兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究對(duì)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑分別進(jìn)行了考察。一項(xiàng)研究對(duì)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-Fu/LV的三種用法進(jìn)行了研究，周方案的5-FU/LV/伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗、FOLFIRI及IFL聯(lián)合西妥昔單抗，在周方案中，RR達(dá)到了67%，而FOLFIR和IFL方案分別為：43%和48%，疾病控制率都在88%以上。在西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑的研究中，F(xiàn)OLFOX4聯(lián)合西妥昔單抗有效率達(dá)到了驚人的81%。這兩項(xiàng)研究最常見(jiàn)的III~IV度不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降、腹瀉、嘔吐、乏力等，但是易于控制，這些結(jié)果顯示了西妥昔單抗聯(lián)合化療在一線(xiàn)治療中良好的治療效果以及耐受性，后續(xù)的研究正在確定西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康還是奧沙利鉑能夠真正帶來(lái)生存期的延長(zhǎng)，獲得最佳療效。
4、淋巴靶向化療
淋巴靶向化療是利用淋巴系統(tǒng)能吞噬大分子物質(zhì)和微粒的特性，將它們作為載體與化療藥物共價(jià)結(jié)合、物理包裹或吸附，共同構(gòu)成淋巴靶向給藥系統(tǒng)，進(jìn)入人體后經(jīng)淋巴途徑吸收，有效殺傷淋巴系統(tǒng)腫瘤，降低淋巴轉(zhuǎn)移，并減少體循環(huán)藥量、降低毒性。目前，淋巴靶向化療有關(guān)研究相對(duì)落后，對(duì)如何選用理想的藥物、劑型、給藥途徑等有待進(jìn)一步的探討。
5、“stop and go”策略
一直以來(lái)，結(jié)直腸癌的化療主張以連續(xù)化療直至患者不能耐受，使患者常常承受生命不息、化療不止的痛苦。OPTMOXI和OPTMOX2的臨床研究打破了這一壁壘。OPTMOXI臨床研究采用隨機(jī)對(duì)照方法，在累積神經(jīng)毒性出現(xiàn)前停止給予含奧沙利鉑的FOLFOX7方案，然后用LV5-FU2維持治療共12周期，在疾病進(jìn)展前、神經(jīng)感覺(jué)異?；净謴?fù)后再次開(kāi)始應(yīng)用第二階段FOLFOX7，與常規(guī)的連續(xù)應(yīng)用FOLFOX4方案直至患者病情進(jìn)展或不能耐受組進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果表明兩組客觀(guān)療效相似，而且第二階段應(yīng)用FOLFOX7者仍有69.4%的患者獲益，生存期有所改善。而III~IV度不良反應(yīng)有所減少，特別是在LV5-FU2階段，III度神經(jīng)毒性明顯減少，從而改善了奧沙利鉑連續(xù)應(yīng)用帶來(lái)的神經(jīng)感覺(jué)異常等不良反應(yīng)，并且達(dá)到了延長(zhǎng)生存期的目的。OPTMOX2則在維持期徹底停止化療，與維持治療組比較，二組均直至腫瘤進(jìn)展方重新開(kāi)始FOLFOX7的治療。結(jié)果顯示，二組的中位疾病控制時(shí)間分別為36周和41周，后者略有優(yōu)勢(shì)。這種打打停停(stop and go)策略改變了目前的單一治療模式，使化療更能按照腫瘤的生物學(xué)行為和患者的病理生理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行，改善了生活質(zhì)量，同時(shí)減少了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且為今后的靶向藥物治療提供了另一可能的維持治療模式(OPTMOX3)。

化療藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理

化療藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理

腫瘤的化學(xué)藥物治療簡(jiǎn)稱(chēng)化療，是一種利用藥物殺死體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的方法。人體內(nèi)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)是在一定調(diào)控下進(jìn)行的，而癌細(xì)胞卻是失控性地分裂和增殖?；熓峭ㄟ^(guò)阻斷或減慢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)而發(fā)揮作用的。下面是我為大家?guī)?lái)的化療藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理的知識(shí)，歡迎閱讀。

一、局部反應(yīng)

化療局部不良反應(yīng)占化療藥物所致各種不良反應(yīng)的2%~5%。

1、局部藥物外滲反應(yīng)

藥物外滲可導(dǎo)致輕微紅斑、局部不適、疼痛，甚至組織壞死。引起組織損傷的化療藥物包括蒽環(huán)類(lèi)(表柔比星、吡柔比星)、長(zhǎng)春堿類(lèi)、氮芥等。

處理：蒽環(huán)類(lèi)抗生素和絲裂霉素外滲時(shí)，可局部給予抗氧化劑二甲亞砜，同時(shí)合用1%的氫化可的松軟膏。硫代硫酸鈉可作為氮芥類(lèi)藥物外滲后的特異性解毒劑。若無(wú)特異性解毒劑，可用2%普魯卡因或用50~100mg氫化可的松等藥物做環(huán)型封閉，同時(shí)外涂氟氫松軟膏并給予冰敷。

2、靜脈炎

輸入刺激性化療藥物可導(dǎo)致血管壁的損傷，導(dǎo)致血栓形成，常由卡莫司汀、長(zhǎng)春瑞濱、氮芥等引發(fā)。

二、全身反應(yīng)

1、骨髓抑制

骨髓抑制是多數(shù)細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)及劑量限制性毒性，化療藥物可誘導(dǎo)骨髓中分裂旺盛的造血細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞數(shù)量的減少。臨床上常用的藥物如，蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)(紫杉醇、多西紫杉醇)、長(zhǎng)春堿類(lèi)(長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞賓)、亞硝脲類(lèi)(卡氮芥)、依托鉑苷、吉西他濱、卡鉑等都可引起較嚴(yán)重的骨髓抑制。

白細(xì)胞減少：通常Ⅰ~Ⅱ度白細(xì)胞減少(分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附表)不需特殊處理，多可自然恢復(fù)且不影響下個(gè)療程;Ⅲ~Ⅳ度白細(xì)胞減少可使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。①治療性用藥：當(dāng)WCB<2*10~9/L時(shí)開(kāi)始使用G-CSF 5~7?g/kg/天，直到WCB>10*10~9/L。②預(yù)防性用藥：如果患者上個(gè)療程出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，為使下個(gè)療程能正常進(jìn)行，可預(yù)防性使用G-CSF3~5?g/kg/天，多于化療結(jié)束后48h開(kāi)始使用，用到患者安全度過(guò)白細(xì)胞最低點(diǎn)而開(kāi)始回升后截止。

血小板減少：血小板的下降比白細(xì)胞晚，但是回升非常慢，且目前沒(méi)有非常的好的藥物治療血小板下降。III度和IV度的血小板減少可以應(yīng)用白介素-11、促血小板生成素進(jìn)行治療。

2、消化系統(tǒng)毒性

(1)惡心嘔吐

惡心嘔吐是抗腫瘤藥物最常見(jiàn)不良反應(yīng)。按照嘔吐與化療的時(shí)間關(guān)系，可分為急性嘔吐(化療后24小時(shí)內(nèi))、遲發(fā)性嘔吐(化療后24小時(shí)后)和預(yù)期性嘔吐(應(yīng)用化療藥物前)三種。按照催吐能力將化療藥物(或方案)分為：高致吐、中致吐、低致吐和極低致吐風(fēng)險(xiǎn)四級(jí)(詳見(jiàn)表1)。

處理：1.高度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦在化療前采用三藥聯(lián)合方案，包括單劑量5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑。

2.中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦第1天采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松，第2和第3天繼續(xù)使用地塞米松。

3.低度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：建議使用單一止吐藥物例如地塞米松、5-HT3受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑(如甲氧氯普胺)預(yù)防嘔吐。

4. 輕微催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的'預(yù)防：對(duì)于無(wú)惡心和嘔吐史的患者，不必在化療前常規(guī)給予止吐藥物。盡管惡心和嘔吐的發(fā)生在該催吐水平藥物治療中并不常見(jiàn)，但如果患者發(fā)生嘔吐，后續(xù)化療前仍建議給予高一個(gè)級(jí)別的止吐治療方案。

(2)口腔黏膜炎

口腔黏膜炎與細(xì)胞毒藥物對(duì)細(xì)胞分裂旺盛的口腔粘膜細(xì)胞的直接損傷和繼發(fā)性感染有關(guān)。易引起口腔黏膜炎的藥物包括甲氨喋呤、氟尿嘧啶、多柔比星、培美曲塞等。

黏膜炎的治療以對(duì)癥治療為主，注意口腔清潔及預(yù)防感染?？蓱?yīng)用高壓生理鹽水沖洗潰瘍的局部，去除表面的分泌物和壞死組織，嚴(yán)重患者應(yīng)及時(shí)恰當(dāng)應(yīng)用抗菌藥物，預(yù)防局部感染灶?lèi)夯?/p>

(3)腹瀉

化療相關(guān)性腹瀉的主要原因是藥物對(duì)腸道黏膜的急性損傷導(dǎo)致的腸道吸收和分泌失衡。常見(jiàn)的可以誘發(fā)化療相關(guān)性腹瀉的藥物主要有多西他賽、伊立替康和氟尿嘧啶等。

伊立替康既能因膽堿能作用在化療后24小時(shí)內(nèi)誘發(fā)急性腹瀉，又能導(dǎo)致更加嚴(yán)重的遲發(fā)性腹瀉，后者可能有致命危險(xiǎn)。一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉應(yīng)立即停止化療，并開(kāi)始抗腹瀉治療，推薦的抗腹瀉治療措施為：服用洛哌丁胺2mg/2h，中途不改變劑量直到最后一次稀便結(jié)束后12h，但不得連續(xù)服用超過(guò)48h。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.05*10~9/L時(shí)，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用廣譜抗生素。重癥患者可以聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療或醋酸奧曲肽進(jìn)行治療。

(4)便秘

長(zhǎng)春堿類(lèi)可影響胃腸道運(yùn)動(dòng)功能而產(chǎn)生便秘和麻痹性腸梗阻，老年人和長(zhǎng)春堿用量高的患者更易發(fā)生。與此同時(shí)化療過(guò)程中同時(shí)使用的止吐藥及鎮(zhèn)痛藥也可加重便秘。便秘的預(yù)防措施包括高纖維飲食，飲用充足液體、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、使用大便軟化劑、調(diào)解胃腸蠕動(dòng)藥(乳果糖)或輕瀉劑(番瀉葉、蘆薈膠囊等)。

3、過(guò)敏反應(yīng)

臨床上引起過(guò)敏反應(yīng)的化療藥物主要有，紫杉醇、多西他賽、單克隆抗體、門(mén)冬酰胺酶等。速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致瘙癢、皮疹、血管水腫、肢體痛、低血壓，多于輸注后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，與劑量無(wú)關(guān)。

因紫杉醇易引起速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，故在應(yīng)用紫杉醇化療前應(yīng)常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物脫敏。即在化療前12h和6h分別口服地塞米松20mg，化療前30-60min肌注或口服苯海拉明50mg，靜注西咪替丁300mg。并在開(kāi)始滴注的1h內(nèi)，監(jiān)測(cè)血壓、心率和呼吸等生命體征，一旦發(fā)生過(guò)敏應(yīng)當(dāng)立即停藥并及時(shí)給予搶救。

4、肝臟毒性

許多化療藥物都需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝或排泄，幾乎所有類(lèi)型的化療藥物都可導(dǎo)致肝損傷。臨床上應(yīng)用的肝毒性較大的藥物有：烷化劑、門(mén)冬酰胺酶、阿糖胞苷、巰嘌呤和大劑量甲氨喋呤等?；熕幬镆部梢?qū)γ庖呦到y(tǒng)的抑制作用，激活潛伏的乙型和丙型肝炎病毒，導(dǎo)致肝損傷。

肝損傷多為一過(guò)性，通常發(fā)生于化療結(jié)束后的1~2周，主要表現(xiàn)為肝酶升高、膽紅素升高，有時(shí)伴有黃疸。治療后一周復(fù)查肝酶水平，正常既可以恢復(fù)化療。

5、泌尿系統(tǒng)毒性

包括腎實(shí)質(zhì)損傷及泌尿道刺激。腎臟是藥物及其代謝產(chǎn)物的主要排泄器官，易受到藥物損傷。常見(jiàn)的可致腎毒性的藥物包括順鉑、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、多柔比星、絲裂霉素等。

順鉑應(yīng)用的注意事項(xiàng)：①化療前的24h應(yīng)充分水化，水化須達(dá)到2小時(shí)內(nèi)靜脈輸入2升的液體。②可以在化療前30min預(yù)防性使用氨磷汀或還原性谷胱甘肽鈉。③輸注應(yīng)緩慢，時(shí)間控制在至6~8小時(shí)可減低腎毒性。④靜滴后24h內(nèi)，仍須保持充分水化，目標(biāo)是在6~12h內(nèi)輸入2升的液體。

環(huán)磷酰胺(引起泌尿道刺激的主要藥物)應(yīng)用的注意事項(xiàng)：①化療前充分水化，保障足量的液體和尿量，同時(shí)堿化尿液，并給予別嘌醇，為防止水中毒，可以給以呋塞米;②治療過(guò)程可使用美司鈉防止環(huán)磷酰胺的水解物丙烯醛引起的膀胱毒性。

6、肺毒性

多種化療藥物可導(dǎo)致肺、氣道、胸膜和肺循環(huán)系統(tǒng)的損傷，這類(lèi)藥物主要有：博來(lái)霉素、卡莫司汀、絲裂霉素C、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、吉西他濱等，近年來(lái)靶向藥物的肺毒性也引起越來(lái)越多的關(guān)注。最常見(jiàn)的藥物性肺損傷為間質(zhì)性肺疾病及肺纖維化。

抗腫瘤藥物相關(guān)肺毒性診斷一旦明確，應(yīng)立即停用該抗腫瘤藥，并及時(shí)給予大劑量激素沖擊治療，合并肺部感染者應(yīng)及時(shí)使用抗菌藥物，同時(shí)予氧療、支氣管擴(kuò)張等輔助治療。

7、心臟毒性

可引起心臟毒性的細(xì)胞毒藥物主要包括：蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、環(huán)磷酰胺等;靶向治療藥物主要有：曲妥珠單抗、貝伐單抗、索拉非尼和舒尼替尼等。心臟毒性的發(fā)生與藥物的累積劑量有關(guān)，在蒽環(huán)類(lèi)藥物中最為明顯，預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)心臟毒性最重要的是要限制累積劑量(詳見(jiàn)表2)。蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥可致氧自由基形成，作用于心臟表現(xiàn)為劑量累積性的心肌炎，引起遲發(fā)性心力衰竭?？墒褂镁S生素和輔酶Q預(yù)防，亦可用其專(zhuān)屬的解毒劑右雷佐生、右丙亞胺。

8、神經(jīng)毒性

化療藥物可以造成中樞和外周神經(jīng)毒性，臨床上較為常見(jiàn)的是外周神經(jīng)毒性。臨床表現(xiàn)為四肢末端的感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、燒灼感、疼痛和麻木。具有外周神經(jīng)毒性的藥物主要包括鉑類(lèi)化合物(尤其是奧沙利鉑)，長(zhǎng)春堿類(lèi)，紫杉醇，多西他賽等。

目前主要減輕和控制外周神經(jīng)毒性的方法是控制累積劑量和降低劑量強(qiáng)度?；熕幬飳?dǎo)致的神經(jīng)毒性多可于停藥后逐漸恢復(fù)，可配合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物及理療等手段協(xié)助恢復(fù)。其中奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性與寒冷有關(guān)，患者化療后應(yīng)嚴(yán)格避涼一周時(shí)間。

9、皮膚毒性

化療藥物引起的全身皮膚毒性多種多樣，主要包括手足綜合征、色素沉著、甲溝炎等。手足綜合征(表現(xiàn)如下圖)，是臨床上最常見(jiàn)的一種皮膚毒性。常引起手足綜合征的藥物包括：卡培他濱、替吉奧、多西他賽、舒尼替尼、索拉非尼等。

防治手足綜合征措施包括宣教患者應(yīng)穿戴寬松的鞋襪、手套以避免手足的頻繁摩擦和過(guò)度受壓，保持手足皮膚濕潤(rùn)有助于預(yù)防和促進(jìn)病灶愈合，常用的護(hù)手產(chǎn)品包括凡士林軟膏和尿素軟膏等，在局部皮膚出現(xiàn)水泡后要防止水泡破裂并預(yù)防感染;必要時(shí)藥物減量或停用化療藥后癥狀可緩解。

10、發(fā)熱

部分化療藥物可引起藥物熱，如吉西他濱、阿糖胞苷、博來(lái)霉素等，可給予退熱藥物對(duì)癥治療，需要與感染性發(fā)熱、腫瘤熱等區(qū)別，且發(fā)熱期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象。

11、脫發(fā)

脫發(fā)是化療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可發(fā)生于化療后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi)，可引起明顯脫發(fā)的藥物包括蒽環(huán)類(lèi)、環(huán)磷酰胺、多西他賽、伊立替康等。脫發(fā)多為暫時(shí)性，一般停藥后1-2個(gè)月后可再生。目前，尚無(wú)有效的預(yù)防及治療脫發(fā)措施。對(duì)于患者更加重要的是心理疏導(dǎo)，讓患者明白化療停止后會(huì)重新長(zhǎng)出頭發(fā)，因而無(wú)需過(guò)分擔(dān)心。

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