隨著抗生素和化療藥物的發(fā)展和在臨床上的廣泛應用,細菌和腫瘤細胞也產(chǎn)生了各種各樣的耐藥性,其中主動外排就是主要機制之一。外排泵的過度表達使藥物外排增加,細胞體內(nèi)藥物濃度下降,臨床療效降低或無效。外排泵抑制劑不僅可以抑制耐藥細菌和腫瘤細胞對藥物的外排,恢復其對藥物的敏感性,提高耐藥細菌和腫瘤的臨床治療效果,而且在改善某些藥物的藥動學特性(如提高口服藥物的吸收,降低肝、腎清除率)方面也有廣泛的用途。近年來,外排泵抑制劑的研究取得了較大的進展。
ATP水解能驅動型新品頻頻出現(xiàn)
根據(jù)藥物外排機制的不同,主動外排系統(tǒng)可分ATP水解能驅動型外排泵和跨膜質(zhì)子梯度能驅動型外排泵兩大類。
ATP水解能驅動型外排泵抑制劑的共同特點是,通過抑制ATP結合膜糖蛋白實現(xiàn)其逆轉活性。根據(jù)抑制劑與膜糖蛋白結合的特異性以及親和性大小,目前ATP水解能驅動型外排泵抑制劑已有三代產(chǎn)品出現(xiàn)。
*第一代抑制劑
該類外排泵抑制劑與膜糖蛋白結合的特異性與親和性不高,在臨床上有各自的適應證,且抑制劑量較高,副作用明顯,從而在臨床上的應用受限。代表藥物有利血平(reserpine)、維拉帕米(verapamil)、環(huán)孢素A(CsA)、他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifen)等。
維拉帕米是發(fā)現(xiàn)較早的多重耐藥逆轉劑,但其逆轉活性不強,由于心血管系統(tǒng)的不良反應限制了其在臨床上的應用。國外研究人員對四氧代二噻烷和二噻烷維拉帕米衍生物進行研究發(fā)現(xiàn):這兩類化合物在谷胱苷肽存在時,某些化合物如RO11-3651和RO11-2751表現(xiàn)出強的抑制外排作用;四氧代二噻烷維拉帕米衍生物(RO11-3651除外)沒有活性,且其他位的結構修飾也不能改善其外排作用,這表明四氧代二噻烷基可能不利于化合物與多重耐藥相關蛋白1(MRP1)發(fā)生相互作用。脂溶性的大小可能是影響這兩類化合物抑制MRP1活性最重要的因素。
托瑞米芬和他莫昔芬是三苯基乙烯類雌激素拮抗劑。他莫昔芬的逆轉活性比托瑞米芬強,但體內(nèi)耐受性較差。研究表明,短期、高劑量托瑞米芬與長春新堿合用,耐受性良好,可有效地逆轉腫瘤多藥耐藥(MDR)。
*第二代抑制劑
該類抑制劑代表藥物有:PSC833(Valspodar)、VX-710(biricodar,incel)、MS-209、GF120918和右旋維拉帕米(dexverapamil)等。
PSC833是環(huán)孢素D的衍生物,活性比CsA高,且沒有CsA的免疫抑制作用。PSC833和米托蒽醌(mitoxantrone)、依托泊甙(etoposide)、阿糖胞苷(Cytarabine)聯(lián)合治療急性骨髓白血病,在多中心二期臨床試驗中獲得較好的評價。
VX-710為哌啶類衍生物,是廣譜外排泵抑制劑,對P-糖蛋白(P-gp)和MRP1同時具有抑制作用。VX-710和紫杉醇(paclitaxel)聯(lián)合治療耐藥卵巢癌二期評價的結果表明:它可以恢復耐藥腫瘤對紫杉醇的敏感性,且安全性和耐受性較好。
MS-209是一個新穎的喹啉衍生物,與化療藥物聯(lián)合用藥可以逆轉耐藥人小細胞肺癌(SCLC)的耐藥性,并且能夠抑制其多組織轉移。
GF120918是一個合成的吖啶類P-gp介導的多藥耐藥抑制劑。GF120918和阿霉素聯(lián)合應用治療固體瘤一期臨床研究和藥理學研究表明:不論在體外還是體內(nèi)試驗中,其均可抑制P-gp,且副作用較小。
該類抑制劑與第一代相比,有較高的膜糖蛋白親和性,且沒有第一代抑制劑所具有的藥理學活性,但卻能引起復雜的藥物相互作用,在臨床上的應用還待深入研究。
*第三代抑制劑
該類抑制劑與前兩代抑制劑相比,具有較高的抑制活性和選擇性,并且克服了第二代抑制劑與藥物相互作用的缺點,不影響藥物的動力學性質(zhì),臨床應用前景廣闊。目前,處于研究之中的藥物有LY335979、XR9576和OC144-093等。
LY335979為喹啉類衍生物,是一個高效、高選擇性的P-gp抑制劑。它對P-gp有很高的親和力,但不是P-gp的底物,在抑制P-gp的濃度下不抑制MRP,與阿霉素合用治療晚期惡性腫瘤的一期臨床試驗已經(jīng)完成。
XR9576是鄰氨基苯甲酸衍生物,可以特異性地抑制P-gp。不論口服還是靜脈給藥,其均可發(fā)揮持續(xù)的抑制作用,并且耐受性良好,已經(jīng)通過一期臨床安全性評價。
OC144-093是新的咪唑類化合物,其本身沒有細胞毒性,在低劑量下就可逆轉耐藥癌細胞對阿霉素、長春新堿等的耐藥性。國外研究發(fā)現(xiàn):2位取代基中的弱酸(COOH)或中性(OH)取代基為活性必需基團;N-1位的取代基團增大不利于提高MDR的抑制能力,還會影響C-5位苯環(huán)的空間構象;咪唑C-4位苯環(huán)對位取代基的大小也影響化合物對MDR的活性。
表面活性劑是一種特殊的P-gp抑制劑,它們能改變P-gp的二級和三級結構,從而使其喪失活性。表面活性劑(如聚乙二醇、吐溫80和cremophorEL)能作用于Caco-2細胞膜,改變其流動性,使細胞攝入藥物更加容易,但對該類化合物的研究仍然停留在體外實驗階段。
此外,有些學者從植物中發(fā)現(xiàn)多種有抑制外排泵活性的天然產(chǎn)物,如綠茶多酚、澤瀉醇、衛(wèi)矛科倍半萜等,從中有希望得到有益的結構提示。
跨膜質(zhì)子梯度能驅動型研究逐漸深入
近年來,對跨膜質(zhì)子梯度能驅動型外排泵抑制劑的研究也逐漸深入,取得了可喜的進展。如研究發(fā)現(xiàn),5'-MHC(5'-methoxyhydnocarpin)單獨用藥無抗菌活性,但與抗菌藥物聯(lián)合應用時能完全抑制MDR的外排作用。還有研究表明:3-OH取代可能對P-gp抑制發(fā)揮一定的作用,但不利于對NorA外排泵的抑制;7-OH取代不會影響化合物的抑制活性,但活性最高的化合物A環(huán)上沒有-OH取代;4-OMe或4-OH取代物,其脂溶性的改變對化合物的活性影響不大。令人驚奇的是,一些簡單的烷基化黃酮也表現(xiàn)出強的MDR泵的抑制活性。
MC-207,110和MC-02,595是二肽類廣譜外排泵抑制劑,研究表明:該類化合物抑制效力與肽無關,只要具有雙陽離子且脂溶性相似,就可以抑制MDR的外排作用;化合物的脂溶性與毒性相關;鳥氨酸是影響毒性的重要基團。在上述研究的基礎上,國外研究人員等用生物等排體精氨酸替換鳥氨酸,合成了MC-04,124,其活性與MC-02,595相似,而毒性只有原來的1/4。
13-CPTC是四環(huán)素經(jīng)結構修飾得到的一個具有抑制外排作用的化合物,其半數(shù)有效濃度(IC50)值在0.4~1.0微摩爾/升。它與Tet(B)蛋白有很高的親和性,可以與四環(huán)素競爭結合外排位點。
Ro07-3149可以非競爭性地抑制耐藥細菌外排四環(huán)素,在25毫克/升時可以增加細胞內(nèi)四環(huán)素的濃度,且在8毫克/升時可將四環(huán)素的最小抑菌濃度(MIC)降低一半。曾有人對Ro07-3149結構進行改造,但沒有發(fā)現(xiàn)更好的化合物。
INF392是Markham等從小分子庫中篩選出的具有抑制NorA活性的化合物之一,在其濃度顯著低于利血平的情況下(0.6毫克/升)就可將環(huán)丙沙星的IC50降低至原來的1/2~1/3。
此外,氰氯苯腙(CCCP)為質(zhì)子動力解偶聯(lián)劑和新型制酸劑,包括雷貝拉唑(rabeprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)等,均能抑制質(zhì)子梯度外排泵的外排作用。
主動外排系統(tǒng)參與的藥物耐藥性給臨床治療帶來不便,而外排泵抑制劑有望成為恢復藥物敏感性、提高臨床療效的一類新藥,其在提高口服藥物的生物利用度方面的應用目前已經(jīng)成為藥物研究的熱點,相信在不久的將來會有更多優(yōu)秀的外排泵抑制劑問世。
1、改變呼吸
如果是右腹部肋骨下面感到肚子痛,可以將手臂舉過頭頂,深吸一口氣,然后再慢慢的呼出,連續(xù)幾次就能夠有所緩解。在舉起手臂的同時,也可以用另一只手的手指擠壓痛處,也能起到緩解疼痛的作用。如果運動時出現(xiàn)肚子痛,很可能是岔氣引起的,這個時候,一定要停止運動,改用腹部呼吸。腹部呼吸可以強化腹腔壁,緩解腹腔疼痛。如果在運動時常常出現(xiàn)岔氣這種情況,建議飯后一兩個小時后再進行運動。
2、學會放松
引起肚子痛的原因有很多,有時候出現(xiàn)的肚子痛也很可能是精神壓力引起的,這個時候一定要做到全身心的放松,練習瑜伽就可以起到很好的減壓效果,有利于腹膜的放松。此外,生物反饋療法對緩解肚子痛也是很有幫助的。
以上就是肚子痛怎么辦應急辦法的相關介紹。對于一般的肚子痛,大家都可以試試上面介紹的這兩種方法。如果是腸道疾病或者是內(nèi)臟破裂引起的肚子痛,大家一定要引起足夠的重視,及時去醫(yī)院治療才是解決問題的關鍵所在,千萬不要耽誤治療。
奧美拉唑適應證
①十二指腸潰瘍
十二指腸潰瘍 po,20mg/d,2~4周潰瘍可愈合。大量臨床與實驗證實,本品與H2受體拮抗劑相比愈合率高,臨床癥狀緩解快。對H2受體拮抗劑治療6周無效的十二指腸潰瘍改用本品20mg/d,4周愈合率仍達80%。
②胃潰瘍
胃潰瘍 po,20mg/d,4~8周即可愈合,對H2受體拮抗劑治療3個月以上無效的胃潰瘍,改用本品20mg/d,8周愈合率為71%。
③反流性食管炎
反流性食管炎 po,20~40mg/d,4~6周可治愈,并可顯著降低食管內(nèi)酸度。
④Zollinger-Ellison綜合征
Zollinger-Ellison綜合征 po,60mg/d為療效最好的治療劑量。
⑤幽門螺桿菌
幽門螺桿菌(helicobacter pylori,HP)近年來研究提出HP的感染與潰瘍病的發(fā)生及十二指腸潰瘍復發(fā)有著密切的關系,因此在治療潰瘍的同時根除HP尤為重要,國內(nèi)外大量的臨床實踐證實,PPIs殺滅HP的機制為PPIs在酸性環(huán)境中活性增強,并可穿透粘液層與HP表層的尿素酶結合,抑制尿素酶活性而達到抑制和根除HP的作用,本品與2~3種抗生素合用療效很好,目前臨床應用最多的有:克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。
藥物相互作用
國外研究報道,奧美拉唑與華法林相互作用,可誘發(fā)細胞色素P450活性增強,而使血清胃泌素水平增高。同時有研究證實本品不影響血漿阿司匹林和水楊酸濃度,20mg/d,在人體中不干擾阿司匹林對血小板的生物活性。
藥動學
本藥口服生物利用度為35%。1~3h血藥濃度達高峰。重復用藥,可因胃內(nèi)氫離子濃度降低,使生物利用度增60%。該藥在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物仍有活性,但不易透過壁細胞膜,因此增加了藥物選擇性和特異性。80%代謝產(chǎn)物由尿排出,其余隨糞排出。
不良反應
①胃腸道反應 包括腹痛、腹脹、食欲減退、惡心、腹瀉,這主要與奧美拉唑較強的抑酸作用及個體對藥物代謝差異所造成。
②皮膚損害 主要引起皮疹、皮膚瘙癢等癥狀。據(jù)英國藥物委員會報告,223例奧美拉唑不良反應中6例為多形性紅斑,8例為其他皰疹。
③神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 多出現(xiàn)頭痛、頭暈、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在對1066例服用奧美拉唑患者的觀察中,Solvell發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率5.0%,其中頭痛4.0%,焦慮抑郁及耳鳴眩暈1.0%。
④其他少數(shù)患者不良反應可出現(xiàn)肝酶(ALT)一過性增高,白細胞計數(shù)暫時性降低。
⑤偶有外周神經(jīng)炎、陽痿、男性乳房女性化等。長期用藥抑制胃酸分泌,可導致胃內(nèi)細菌過度生長,亞硝酸類物質(zhì)升高,應注意癌變的可能性。
4蘭索拉唑適應癥
①十二指腸潰瘍
本品po,30mg/d,與20mg/d奧美拉唑相比2周愈合率高,但4周愈合率相同。對難治性潰瘍一般4~8周可愈合。
②胃潰瘍
po,30mg/d,療程為8周,對于H2受體拮抗劑治療3個月以上無效者,其4周愈合率42.0%,8周為74.0%。
③反流性食管炎
對349例患者服用奧美拉唑20mg/d與蘭索拉唑30mg/d的療效比較表明2藥對食管粘膜病變的療效相同,但在緩解癥狀方面蘭索拉唑優(yōu)于奧美拉唑。對于難治性反流性食管炎,30mg/d蘭索拉唑與40mg/d奧美拉唑愈合率相同。Tytgat等提出對輕度反流性食管炎患者15mg/d是首選劑量(15mg/d治療2周,53%患者癥狀完全緩解,4周后達60%)。
④Zollinger-Ellison綜合征
po,60~120mg/d即可使基礎胃酸分泌<10mmol/h。
⑤幽門螺桿菌
蘭索拉唑可與HP尿素酶中半胱胺酸上的巰基結合而抑制或根除HP,與抗生素合用對HP有較強的根除作用。
不良反應
常見的不良反應為腹瀉、惡心、頭痛及皮膚反應,少數(shù)可出現(xiàn)便秘、口渴。
5泮托拉唑適應癥
①十二指腸潰瘍
po,40mg/d,2和4周后愈合率分別為68%和96%。國外多中心研究對比發(fā)現(xiàn)本品40mg/d與奧美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率與癥狀緩解率均無明顯差異。
②胃潰瘍
對于急性潰瘍本品與奧美拉唑療效無差異,但對于H2受體拮抗劑治療無效的胃潰瘍患者,本品40~80mg/d,8周愈合率為96.7%,12周愈合率達99%。
③反流性食管炎
林萬隆等總結了國外泮托拉唑對反流性食管炎的療效,本品40mg/d療效優(yōu)于H2受體拮抗劑,與奧美拉唑20mg/d相似,
④幽門螺桿菌
本品與2種抗菌藥物聯(lián)合應用治療HP感染,其療效與其他PPIs與抗菌藥物合用的結果相似,HP感染根除率接近或達到90%以上。
藥物相互作用
與奧美拉唑和蘭索拉唑不同,本品在代謝過程中有一個轉硫基作用且對細胞色素P450依賴性酶的抑制作用較弱,所以對同時通過該酶代謝的其他合用藥物影響較小。
不良反應
大多較輕微,發(fā)生率約為2.5%,包括頭痛、頭暈、嗜睡、惡心、腹瀉和便秘、皮疹及肌肉痛。
6雷貝拉唑適應癥
①十二指腸潰瘍與胃潰瘍
本品20和40mg/d服用4周對于十二指腸潰瘍與胃潰瘍治愈率相似,且與奧美拉唑20mg/d服用4周療效相同,但其癥狀改善要強于后者。與其他PPIs相比較,本品在服藥后2h便有顯著的抑酸效果,即可改善臨床癥狀。日本及歐洲的研究結果表明:本品緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑。停藥2d后本品的作用消失,而奧美拉唑的抑酸作用至少要持續(xù)4d。
②反流性食管炎
在服藥后24h就有非常顯著的抑酸效果,因其可產(chǎn)生劑量依賴性的抑酸強度和持續(xù)時間,使胃酸明顯降低,血漿中胃泌素水平升高,食管反酸和反流次數(shù)明顯減少。
③幽門螺桿菌
本品可直接攻擊HP,且非競爭性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。與抗生素合用可達到更大的根除率。
作用特點
本品是一種抗分泌作用的可逆性PPI,在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強2~10倍,與H+/K+-ATP酶的結合位點可通過內(nèi)源性谷胱甘肽分離。抑酸作用深遠(幾乎不影響膜的更新),持續(xù)的抑酸作用獨立于細胞色素P450。
藥物相互作用
本品代謝獨立于細胞色素P450,不具有特異性的細胞色素P450同工酶效應。
不良反應
只是輕微和中度的不適感、腹瀉、惡心、皮疹和頭暈眼花,偶有白細胞增多及ALT升高。
7萊米諾拉唑
作用機制
本品是日本化學制藥公司開發(fā)的新品種。是一種兼具抑制胃酸分泌和保護胃粘膜作用的PPI,動物實驗結果顯示其可提高胃凝膠層粘蛋白的生物合成,刺激胃粘膜前列腺素的生物合成,抑制胃粘膜血管通透性增加,促進胃液分泌。其促進胃潰瘍愈合作用包括抗分泌活性和粘膜保護作用,還可阻止非甾體抗炎藥物對潰瘍愈合的不利作用。
臨床評價
在I期臨床試驗中po,60,160或180mg餐后或睡前連服7d,均可見強效的胃酸分泌抑制作用,未發(fā)現(xiàn)血清胃泌素水平變化及不良反應發(fā)生。
8埃索美拉唑
本品是奧美拉唑的單一光學異構體,商品名為耐信??诜毡葕W美拉唑快,因此可更快的緩解癥狀。
基能實驗是一種廣泛使用的實驗方法,它可以幫助科學家研究腸道的生理和病理過程。在基能實驗中,通常會使用一些藥物來刺激腸道收縮,以模擬腸道的生理情況。其中一種常用的藥物是乙酰膽堿,它能夠刺激腸道平滑肌細胞收縮,從而使腸道收縮。
乙酰膽堿是一種神經(jīng)遞質(zhì),它可以通過神經(jīng)元和肌肉細胞之間的突觸傳遞信號,從而引起肌肉收縮。在腸道中,乙酰膽堿主要由副交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放,它可以通過刺激腸道平滑肌細胞上的乙酰膽堿受體,引起肌肉收縮。因此,乙酰膽堿被廣泛用于基能實驗中,以模擬腸道的生理情況。
除了乙酰膽堿外,還有一些其他的藥物也可以用于刺激腸道收縮,例如腎上腺素、組胺等。這些藥物的作用機制不同,但都能夠引起腸道平滑肌細胞收縮,從而使腸道收縮。在進行基能實驗時,科學家通常會根據(jù)實驗的需要選擇不同的藥物,并根據(jù)藥物的濃度和使用方式進行調(diào)整,以達到最佳的實驗效果。
本文地址:http://www.soujuw.cn/zhongyizatan/77727.html.
聲明: 我們致力于保護作者版權,注重分享,被刊用文章因無法核實真實出處,未能及時與作者取得聯(lián)系,或有版權異議的,請聯(lián)系管理員,我們會立即處理,本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡,轉載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益,請立即通知我們(管理員郵箱:602607956@qq.com),情況屬實,我們會第一時間予以刪除,并同時向您表示歉意,謝謝!
下一篇: 草藥中篩選α-葡萄糖苷酶抑制劑進展