益生菌:將來(lái)的輔助用藥

益生菌(probiotics)是指“以適當(dāng)劑量服用時(shí)對(duì)宿主(人或動(dòng)物)健康有益的活體微生物制劑”,這一概念是由聯(lián)合國(guó)糧食與農(nóng)業(yè)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)共同定義的。現(xiàn)全球已有數(shù)百種含益生菌的食物和食品添加劑在市場(chǎng)流通,它們分別被標(biāo)榜上了各種對(duì)人體有益的功能,如改善便秘、緩解疲勞和調(diào)節(jié)血脂等。許多傳統(tǒng)的食物,如發(fā)酵茶、酸奶等也被普遍認(rèn)為具有改善消化不良,甚至偏頭痛的功效。

對(duì)益生菌功效的爭(zhēng)論已呈山雨欲來(lái)之勢(shì),但這些有益微生物究竟是怎樣發(fā)揮作用的?益生菌制品真的對(duì)人和動(dòng)物的健康有益嗎?在益生菌的神話中,哪些是真實(shí)的,哪些是虛構(gòu)的?2006年6月14日,美國(guó)微生物學(xué)會(huì)基于2005年11月召開(kāi)的一次學(xué)術(shù)研討會(huì)的討論結(jié)果,發(fā)布了一份報(bào)告,對(duì)未來(lái)益生菌在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的作用等問(wèn)題進(jìn)行了闡述。

我們被微生物包圍著

人自出生之時(shí)起,甚至在被娩出的過(guò)程中,許多細(xì)菌、病毒和其他微生物就開(kāi)始在人體內(nèi)繁殖,并常年與人共生。在這個(gè)充滿微生物的世界中,人們?cè)缫堰m應(yīng)了環(huán)境中及體內(nèi)這些微生物的存在,將人與微生物分離開(kāi)來(lái)既不可能,也不可取。微生物群落遍布我們的皮膚、腸道和其他腔隙,根除這些與我們共生的微生物必將打破機(jī)體的平衡,并可能導(dǎo)致慢性腹瀉、維生素缺乏、對(duì)食物產(chǎn)生不恰當(dāng)?shù)拿庖吣褪芑虬l(fā)生機(jī)會(huì)性感染。

在人腸道中,諸多共生菌株形成了一個(gè)龐大而復(fù)雜的體系,盡管該體系因個(gè)體的不同存在著很大差異,但他們通常都由數(shù)百種不同菌株組成,多數(shù)菌株是專(zhuān)性厭氧菌(>99%)。厭氧菌在缺氧的環(huán)境中可大規(guī)模增殖,但專(zhuān)性厭氧菌在嬰兒腸道內(nèi)的氧被兼性厭氧菌消耗殆盡之前是不能任意增殖的,因此,專(zhuān)性厭氧菌的活性在某種程度上受到了兼性厭氧菌的制約。

免疫系統(tǒng)的發(fā)育離不開(kāi)微生物

任何動(dòng)物都是通過(guò)固有和獲得性免疫這兩套免疫系統(tǒng)來(lái)抵御病原菌入侵的。固有免疫系統(tǒng)的作用是非特異性的,而獲得性免疫則是對(duì)特定病原體產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮特異性免疫作用的。

很多臨床和基礎(chǔ)研究均清楚地證實(shí),共生微生物群落在人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著中流砥柱的作用。用共生微生物菌株對(duì)無(wú)菌動(dòng)物進(jìn)行刺激后,試驗(yàn)動(dòng)物黏膜、胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道的免疫系統(tǒng)活性才能被激活,并開(kāi)始發(fā)揮防御功能。

另外,微生物群落的存在可使巨噬細(xì)胞更加活躍,并能促進(jìn)炎癥前狀態(tài)的出現(xiàn),這有利于腫瘤壞死因子(TNF)和趨化因子MCP-1等炎癥前細(xì)胞因子的產(chǎn)生。長(zhǎng)期服用益生菌可使固有免疫系統(tǒng)在宿主需要防御時(shí)被快速激活,而當(dāng)威脅不再時(shí),其也可迅速失活。

益生菌調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的方式

固有免疫系統(tǒng)的功能就是非特異地識(shí)別并清除微生物,或在不能清除的時(shí)候?qū)⑺鼈儼饋?lái)。腸道上皮細(xì)胞可在微生物的刺激下分泌大量免疫球蛋白和細(xì)胞因子,這便是腸道固有免疫系統(tǒng)行使防御功能的重要形式。益生菌的治療目標(biāo)就是激發(fā)腸道免疫系統(tǒng)的這種功能,使機(jī)體達(dá)到免疫穩(wěn)態(tài),并在隨時(shí)對(duì)共生微生物和與其有相似抗原決定簇的病原微生物產(chǎn)生反應(yīng)的同時(shí),不引發(fā)過(guò)激的炎性反應(yīng)。

益生菌可通過(guò)Toll樣受體(TLR)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能。TLR是一種跨膜蛋白,其是固有免疫系統(tǒng)行使防御功能過(guò)程中重要的信息傳遞者,其與特定物質(zhì)結(jié)合后可激活脊椎動(dòng)物的免疫系統(tǒng)。益生菌可干擾與其發(fā)生相互作用的其他細(xì)菌及宿主腸道表皮細(xì)胞上的TLR,進(jìn)而調(diào)節(jié)一些抗體的水平,這也是共生微生物給宿主帶來(lái)的益處之一。

固有免疫系統(tǒng)中的某些細(xì)胞可對(duì)獲得性免疫系統(tǒng)發(fā)出指令,因此,益生菌可通過(guò)固有免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)獲得免疫系統(tǒng)對(duì)環(huán)境中其他抗原所產(chǎn)生的反應(yīng)。固有免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞均可與體內(nèi)的微生物發(fā)生相互作用,將抗原加工并呈遞給輔助T細(xì)胞,并由后者決定要對(duì)抗原產(chǎn)生何種免疫反應(yīng)。因此,在理論上,益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞的活性,間接調(diào)節(jié)獲得免疫系統(tǒng)的功能。

通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)機(jī)體防御功能

益生菌除可通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)達(dá)到預(yù)防疾病的作用外,還可通過(guò)多種途徑與體表和體內(nèi)的細(xì)菌發(fā)生相互作用,這種作用可能對(duì)宿主有益,也可能有害。

益生菌可直接與致病微生物相互作用,使它們難以致病,這種方式最典型的例子便是治療腹瀉。益生菌可加固腸道中的天然生物屏障,使致腹瀉的病原體無(wú)孔可入。

另一種益生菌所致微生物間相互作用的形式是“競(jìng)爭(zhēng)排斥”。微生物群落均有制約其他細(xì)菌克隆化的能力,這些克隆化的菌株可形成一層生物學(xué)屏障,防止致病菌在共生菌群生長(zhǎng)的部位形成克隆。這種競(jìng)爭(zhēng)抑制很可能是因相似的菌株所需代謝底物和賴(lài)以生存的物理環(huán)境及生長(zhǎng)其所必需的細(xì)菌素都相同造而成的。

多數(shù)病原微生物屬于需氧菌或兼性厭氧菌,當(dāng)腸道內(nèi)微生態(tài)體系失調(diào)時(shí),局部氧分子濃度升高時(shí),有利于病原微生物的生長(zhǎng)和繁殖。此時(shí)給患者服用耗氧的益生菌可降低局部氧分子濃度,抑制病原菌的生長(zhǎng),恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡,從而達(dá)到防治疾病的目的。

此外,益生菌的代謝產(chǎn)物乙酸、丙酸、乳酸、細(xì)菌素和其他活性物質(zhì)共同構(gòu)成了一層具有防御功能的化學(xué)屏障,阻止外來(lái)菌株的繁殖。

為何要補(bǔ)充益生菌

益生菌療法對(duì)患病者和健康人均適用,理論上,改變?nèi)梭w的共生菌群即可改變機(jī)體的防御能力,因此益生菌可治療某些特定的疾病,但為何要讓健康人也服用益生菌呢?現(xiàn)在雖沒(méi)有益生菌對(duì)健康人有益的確鑿證據(jù),但現(xiàn)已明確,人體的免疫功能需要有微生物的刺激才能充分發(fā)揮作用,因此,健康人也應(yīng)及早接觸多種細(xì)菌,以刺激免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟,但目前尚不清楚接觸何種特定的菌株對(duì)人體有益。

益生菌能治療哪些疾病

理論上,益生菌可預(yù)防并治療多種感染性疾病和自身免疫病,那么,益生菌能成為將來(lái)的藥物嗎?如今,先進(jìn)的研究手段使研究者們可深入探究人體的構(gòu)造、免疫系統(tǒng)的機(jī)能和疾病的發(fā)生過(guò)程。隨著益生菌治療的普及,越來(lái)越多的研究者把目光投向了這種療法。迄今為止,益生菌在人體的使用仍?xún)H限于對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)防或支持性治療,而非根治療法,下面就列舉一些已經(jīng)人群研究驗(yàn)證的益生菌治療有效的部分疾病。

腹瀉 證明益生菌治療有效最確鑿的例子莫過(guò)于用其治療輪狀病毒感染性腹瀉。多種益生菌均可使輪狀病毒感染患兒急性水樣瀉的持續(xù)時(shí)間縮短。另有很多試驗(yàn)均證實(shí),益生菌對(duì)其他病原體導(dǎo)致的腹瀉亦有效。

隱窩炎 隱窩炎是一種回腸隱窩的復(fù)發(fā)性炎癥,該隱窩通常是在因潰瘍性結(jié)腸炎接受結(jié)腸切除術(shù)后形成的,而因腫瘤或外傷切除結(jié)腸的患者很少發(fā)生。用益生菌預(yù)防和治療潰瘍性結(jié)腸炎均有效,因此治療隱窩炎同樣有效。

腸易激綜合征 有些特定配方的益生菌制劑可治療腸易激綜合征,且在治療過(guò)程中常會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞因子水平的變化,這表明某些益生菌有抗炎活性。

膀胱癌 用干酪乳酸桿菌治療可降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率。

泌尿生殖道感染 某些乳酸桿菌菌株可對(duì)抗尿道炎和細(xì)菌性陰道炎等泌尿生殖道感染。

艱難索狀芽孢桿菌感染 用布拉酵母菌治療可縮短艱難索狀芽孢桿菌感染的持續(xù)時(shí)間。

特異性濕疹 口服鼠李糖乳桿菌和羅伊乳桿菌均對(duì)特異性濕疹患者有益。

此外,許多益生菌的配方也被用于動(dòng)物飼養(yǎng)。比如歐盟已禁止給家畜使用抗生素,這使歐洲農(nóng)場(chǎng)益生菌的使用率高于世界其他地區(qū)。

將來(lái)除上述領(lǐng)域外,益生菌的應(yīng)用領(lǐng)域可能還包括:針對(duì)特殊感染和菌群失調(diào)實(shí)施生物治療,排除有害生物群落(如幽門(mén)螺桿菌);調(diào)整免疫缺陷患者的免疫狀態(tài);改變宿主的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和物質(zhì)代謝功能等。

很多益生菌制劑均為活菌制劑,給患者服用這樣的制劑是有一定潛在危險(xiǎn)的,比如可能會(huì)導(dǎo)致感染。那么用分離出來(lái)的微生物活性成分或其代謝終產(chǎn)物替代活菌制劑是否可行呢?對(duì)這個(gè)問(wèn)題尚無(wú)定論。除微生物本身外,能夠選擇性刺激有益微生物生長(zhǎng)的不可消化成分,即益生元(prebiotics)可通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)益生菌的生長(zhǎng)而加強(qiáng)益生菌的作用。將益生菌與益生元相混合的制劑稱(chēng)為合生元(synbiotics),這種劑型理論上可使益生菌的效能得到最大發(fā)揮。

對(duì)益生菌的研究有待加強(qiáng)

理論上,包括細(xì)菌、病毒、古細(xì)菌、真菌和原生動(dòng)物等多種參與構(gòu)成人體共生生物群落的微生物均可作為益生菌,選擇并檢驗(yàn)用于治療的益生菌是一項(xiàng)漫長(zhǎng)而艱巨的工作。研究者首先要考慮選擇待測(cè)的菌株,然后還必須選擇體內(nèi)和體外的檢測(cè)方案。備選的菌株必須能對(duì)酸和膽汁有較好的耐受性,以確保它們能到達(dá)最終定居的位置。

益生菌的配方應(yīng)具備2個(gè)基本條件:①安全,這是最重要的,所用菌株均不能為致病菌株,尤其不能對(duì)免疫功能低下者致病;②益生菌中不得含有編碼抗生素抵抗基因的質(zhì)粒,因?yàn)檫@種基因可能會(huì)隨質(zhì)粒被轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)的其他病原體中,使病原體出現(xiàn)耐藥。

在人們對(duì)益生菌的了解過(guò)程中,仍有一些重要的問(wèn)題有待解決,比如:哪種成分促成了益生菌在臨床應(yīng)用時(shí)表現(xiàn)出的療效?在益生菌治療過(guò)程中,宿主的免疫系統(tǒng)究竟受到了何種影響?服用活體細(xì)菌是益生菌在體內(nèi)發(fā)揮作用的必要條件嗎?這些問(wèn)題都需要科研工作者從分子水平加以探求。

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