纈沙坦可顯著降低C反應(yīng)蛋白水平

前不久，第4屆諾華“全面干預(yù)心血管事件鏈”高層論壇在上海召開。論壇上報(bào)告的一項(xiàng)名為“纈沙坦強(qiáng)化降壓及降低高敏C反應(yīng)蛋白療效評(píng)估”（Val-MARC）的臨床研究成為亮點(diǎn)之一。

來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科的廖玉華教授介紹了該研究相關(guān)內(nèi)容，他在闡述冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制及其干預(yù)措施的時(shí)候表示，C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的升高不僅提高了心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也提高了進(jìn)展成為高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，而阻斷血管緊張素受體可能具有抗炎效應(yīng)。Val-MARC研究結(jié)果顯示，血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)類藥物纈沙坦(代文)在降壓的同時(shí)還可以降低高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平，且這種作用不依賴于血壓的降低。

Val-MARC研究于今年5月在美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上首次公布，相關(guān)論文發(fā)表在今年7月出版的《高血壓》（Hypertension）雜志上。

CRP參與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥過程

廖玉華教授指出，動(dòng)脈粥樣硬化是一種血管壁炎癥性疾病，但臨床上達(dá)成這一共識(shí)經(jīng)歷了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。早在19世紀(jì)中葉，德國(guó)病理學(xué)家Virchow博士就提出，“動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥反應(yīng)的結(jié)果”，但當(dāng)時(shí)并未引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。直到1976年，“動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈對(duì)損傷的反應(yīng)”這一假說才被接受。

自上世紀(jì)80年代首次發(fā)現(xiàn)CRP存在于人類大動(dòng)脈粥樣硬化病變內(nèi)以來，越來越多的新證據(jù)表明，CRP在血管損傷過程中起直接作用。它不僅具有調(diào)節(jié)單核細(xì)胞聚集作用，而且還可刺激組織因子生成，激活補(bǔ)體，從而啟動(dòng)凝血過程，直接影響冠心病病程。也就是說，CRP不僅是炎癥標(biāo)志物，還直接參與了炎癥過程。目前，CRP已被認(rèn)定為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，更為重要的是，如果中重度高血壓患者h(yuǎn)sCRP水平很高的話，其心臟病、卒中發(fā)作的危險(xiǎn)性也會(huì)隨之加倍。因此，2003年推出的ESH/ESC高血壓防治指南強(qiáng)調(diào)，高血壓患者需檢測(cè)hsCRP水平。

獨(dú)立于降壓外的降CRP作用

已有研究表明，通過采用阿司匹林、他汀類藥物可降低CRP水平，從而降低冠心病危險(xiǎn)。血管緊張素Ⅱ是一種潛在的促炎癥介質(zhì)，阻斷血管緊張素受體是否可以降低hsCRP水平？Val-MARC研究對(duì)此給予了肯定回答。

Val-MARC研究共納入全美384個(gè)初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的1668例中重度高血壓患者。該研究對(duì)比了單獨(dú)使用纈沙坦(160毫克/天，2周后加量至320毫克/天)，或纈沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方藥物(復(fù)代文，纈沙坦160毫克/氫氯噻嗪12.5毫克/天，2周后加量至320/12.5毫克/天)作為抗高血壓初始治療的療效。

研究結(jié)果表明，經(jīng)過6周治療，無論性別或種族，纈沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方藥物組患者收縮壓和舒張壓下降幅度較單獨(dú)使用纈沙坦組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；纈沙坦可顯著降低hsCRP水平，該效應(yīng)還可延續(xù)至其后的12周，而復(fù)方藥物組的基本沒有變化，兩組間差異有顯著性。在亞組分析中均可發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用纈沙坦可降低hsCRP水平，且未發(fā)現(xiàn)hsCRP水平下降與血壓下降相關(guān)。

不過，廖玉華教授也提醒說，纈沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方藥物盡管較單藥降壓更顯著，但沒有降低CRP。這一現(xiàn)象是否表明噻嗪類利尿劑抵消了纈沙坦的作用◇他分析說，目前已知噻嗪類利尿劑可增加胰島素抵抗，在某些情況下可導(dǎo)致不良的代謝變化如增加纖溶酶原激活物抑制因子1型(PAI-1)水平，而后者與hsCRP水平增加相關(guān)。但因?yàn)樵撗芯咳虢M患者為中重度高血壓，出于倫理學(xué)考慮，沒有設(shè)安慰劑對(duì)照組，也沒有設(shè)單獨(dú)利尿劑組。所以，盡管現(xiàn)在還沒有噻嗪類利尿劑影響血管炎癥標(biāo)志物的充分證據(jù)，但這種差異現(xiàn)象仍然值得進(jìn)一步研究。

近年相繼發(fā)表的多項(xiàng)相關(guān)臨床研究證實(shí)，ARB對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著的保護(hù)作用,其中纈沙坦已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療心梗后和心衰患者。進(jìn)一步的研究如Val-MARC提示ARB還具有抗炎的作用。目前認(rèn)為，ARB通過兩種途徑發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化炎癥的作用：一是通過阻斷血管緊張素系統(tǒng)，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗高血壓、抗細(xì)胞增殖和細(xì)胞炎癥作用；二是通過增強(qiáng)胰島素敏感性，干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化形成。

本屆論壇議題涉及心血管、糖尿病、腎病多個(gè)學(xué)科，國(guó)內(nèi)心血管、腎臟疾病以及糖尿病領(lǐng)域的專家，如諸駿仁、劉力生、潘長(zhǎng)玉、張訓(xùn)、胡大一、戚文航教授等與來自美國(guó)的兩位專家一道，對(duì)心血管、糖尿病和腎臟疾病的治療提出了許多新見解。論壇主辦方還選擇抗高血壓藥物ARB是否存在降壓之外的作用以及臨床上是否存在代謝綜合征兩方面話題展開了兩場(chǎng)高水平的辯論，與會(huì)的100余名國(guó)內(nèi)各地的醫(yī)生積極參與會(huì)場(chǎng)討論與辯論，氣氛熱烈而充實(shí)。

纈沙坦片的藥理毒理

1.藥理：纈沙坦為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑，能選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合(其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2約20，000倍)，從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。本品不作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、腎素和其它受體，不抑制與血壓調(diào)節(jié)和鈉平衡有關(guān)的離子通道；本品不影響體內(nèi)緩激肽水平，因而導(dǎo)致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。2.毒理：(1)重復(fù)給藥毒性：大鼠每日灌服纈沙坦，劑量分別為60，200，600mg/kg，連續(xù)三個(gè)月，大劑量組動(dòng)物水?dāng)z入量和血尿量稍增加，雄性大鼠輕度腎小球增生和嗜堿細(xì)胞增加，雌性大鼠腎小球輸入小動(dòng)脈肥大。恢復(fù)期結(jié)束后未見異常。大鼠灌服纈沙坦最高劑量達(dá)200mg/kg/日(部分動(dòng)物6個(gè)月)，連續(xù)12個(gè)月，猴口服纈沙坦最高劑量120mg/kg/日，連續(xù)12個(gè)月，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。(2)遺傳毒性：本品微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))， 中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體試驗(yàn)和大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性。(3)生殖毒性：懷孕大鼠或小鼠口服本品劑量達(dá)600mg/kg/日、懷孕兔子口服劑量達(dá)10mg/kg/日，無致畸作用。但母鼠在器官形成期或妊娠后期和泌乳期給予本品劑量達(dá)600mg/kg/日時(shí)，可見大鼠胎兒的重量下降，胎兒生存率降低，胎兒發(fā)籪延遲。兔子的胎兒毒性(吸收胎、窩仔數(shù)減少、流產(chǎn)和體重減少)與母體在劑量為5mg/kg/日和10 mg/kg/日時(shí)產(chǎn)生的毒性有關(guān)。小鼠在2、200和600 mg/kg/日，大鼠和兔子分別在人最大推薦劑量的0.1、6、9倍(以60 kg 體重病人，劑量為320 mg/kg/日計(jì)算)時(shí)，未觀察到不良反應(yīng)。(4)致癌性：小鼠和大鼠連續(xù)2年給予本品160和200 mg/kg/日，分別為人最大推薦劑量(以60 kg 體重病人，劑量為320 mg/kg/日計(jì)算)的2.6和6倍，無致癌作用。

纈沙坦氫氯噻嗪片降壓效果怎么樣

那么，纈沙坦氫氯噻嗪片怎么樣?降血壓效果好不好? 杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)的厄貝沙坦氫氯噻嗪片是一種有效治療高血壓的藥物。厄貝沙坦氫氯噻嗪片的主要成分是能引起交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的氫氯噻嗪。所以，厄貝沙坦氫氯噻嗪片能對(duì)抗降壓作用，并降低血鉀水平。 而且，厄貝沙坦能夠抵消由利尿劑誘發(fā)的代償機(jī)制，從而加強(qiáng)利尿劑的降壓效果，同時(shí)還能選擇性阻斷AT1亞型受體發(fā)揮降壓作用。另外，厄貝沙坦能夠減弱氫氯噻嗪誘發(fā)的血清尿酸升高和血鉀降低。所以，厄貝沙坦氫氯噻嗪(r)能有效降低輕、中或重度高血壓病人的血壓，降低程度與ACEI、β阻滯劑和鈣拮抗劑等單獨(dú)或聯(lián)合使用氫氯噻嗪相當(dāng)。 總的來說，厄貝沙坦氫氯噻嗪片降血壓的效果很好。

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