抗登革熱藥物基礎(chǔ)研究獲突破

在第十五屆世界藥理學(xué)大會(huì)上，設(shè)在新加坡的諾華熱帶疾病研究所，以大會(huì)壁報(bào)的形式，介紹了以登革熱病毒NS3蛋白酶為定向靶標(biāo)的新藥開發(fā)進(jìn)展。這些進(jìn)展表明，多項(xiàng)突破性成果為早日完成治療登革熱的高效藥物的研究提供了堅(jiān)實(shí)的科研基礎(chǔ)，相關(guān)論文已經(jīng)發(fā)表在著名學(xué)術(shù)雜志《自然·結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上。

該研究主要參與者之一的尹正博士在壁報(bào)交流時(shí)介紹說，登革熱廣泛流行于熱帶和亞熱帶的100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，但目前世界上尚無有效的疫苗可以預(yù)防登革熱，也沒有特效抗病毒藥物有效治療登革熱。而針對(duì)登革熱的藥物研究與開發(fā)是建立在登革熱病毒的基因組和病毒復(fù)制過程的研究基礎(chǔ)上的。

尹正指出，登革熱病毒的復(fù)制是通過核糖核酸的蛋白表達(dá)，生成多聚長(zhǎng)鏈蛋白，進(jìn)一步酶解成為具有不同功能的蛋白。登革熱病毒NS3蛋白酶在這一病毒復(fù)制的生物化學(xué)過程中起到關(guān)鍵作用，實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)該蛋白酶失效后，登革熱病毒就無法進(jìn)行復(fù)制。因此，NS3蛋白酶為針對(duì)性地開發(fā)高效抗病毒的登革熱化學(xué)藥物研究提供了機(jī)會(huì)：以NS3蛋白酶為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)和開發(fā)小分子化學(xué)高效酶抑制劑。

諾華熱帶疾病研究所組成了一個(gè)由生物、化學(xué)、結(jié)構(gòu)學(xué)等多學(xué)科研究人員組成的跨學(xué)科的科研團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行以登革熱病毒NS3蛋白酶為定向靶標(biāo)的新藥開發(fā)工作。在不到兩年的時(shí)間內(nèi)，這一課題的研究取得了多項(xiàng)突破性的進(jìn)展。

首先，他們成功地利用重組蛋白表達(dá)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了具有活性的離體登革熱病毒蛋白酶的生物合成和純化，建立了以熒光檢測(cè)為基礎(chǔ)的高通量篩選模型，對(duì)小分子化合物進(jìn)行酶抑制能力的評(píng)估。在此基礎(chǔ)上，他們還通過組合化學(xué)的方法合成了一系列四肽和八肽化合物庫，對(duì)酶的底物肽的序列的選擇性進(jìn)行了評(píng)估，找到了最優(yōu)化底物肽序列。

隨著最優(yōu)化底物肽序列的確定，他們啟動(dòng)了小分子酶抑制劑的設(shè)計(jì)，合成和評(píng)估的工作。他們通過對(duì)底物肽官能團(tuán)的修飾，開拓性地開發(fā)出一系列高活性的抑制劑，其中硼酸類化合物的酶抑制活性已經(jīng)高達(dá)納摩爾濃度級(jí)。

隨后，進(jìn)一步對(duì)醛類化合物的結(jié)構(gòu)和活性之間的構(gòu)效關(guān)系研究，使研究人員對(duì)酶和抑制劑之間的識(shí)別能力有了初步認(rèn)識(shí)。與此同時(shí)，他們成功地完成了世界上第一個(gè)活性登革熱病毒蛋白酶的單晶衍射結(jié)構(gòu)圖的測(cè)定工作，從蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)的角度解釋了酶和抑制劑之間的結(jié)合關(guān)系，提供了以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物開發(fā)的生物合理設(shè)計(jì)。

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