微乳給藥兼具多重優(yōu)勢

微乳作為新出現(xiàn)的給藥系統(tǒng)之一，近年來被用于多種藥物的制劑研究中。大量的研究證明，微乳給藥系統(tǒng)對于主藥（包括多種天然藥物）成分具有良好的增溶作用，并能促進(jìn)其吸收，提高生物利用度以及減少過敏反應(yīng)等，顯示了它作為給藥載體的多種良好優(yōu)勢。

對主藥明顯增溶

研究人員觀察了O/W型微乳對槲皮素的增溶作用。他們以三角相圖法制備了聚山梨酯80-乙醇-花生油-水的微乳體系，考察了微乳對槲皮素的增溶作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素在微乳中的溶解度為水中的50倍以上。

在大黃復(fù)方液體噴霧劑的制備中，研究人員應(yīng)用泊洛沙姆-108為乳化劑，乙醇為助乳化劑，處方中的姜黃、金銀花揮發(fā)油為油相，借助三元相圖的研究手段確定微乳配方，使復(fù)方中的揮發(fā)油形成微乳后穩(wěn)定分散于制劑中。由此研究可以看出，微乳增加了中藥復(fù)方制劑中難溶性揮發(fā)油類藥物的溶解度，提高了中藥復(fù)方液體制劑的穩(wěn)定性。

在對去甲斑蝥素（NCTD）微乳的制備和質(zhì)量評價方法的研究中，科研人員根據(jù)偽三元相圖優(yōu)選處方，分別考察微乳制劑的穩(wěn)定性、形態(tài)和對NCTD的溶解性。經(jīng)氣相色譜法測定，在油酸乙酯、水、微乳中NCTD的含量分別為8.03毫克/升、94.63毫克/升、183.8毫克/升，微乳能顯著提高溶解性。已有的研究證明，喜樹堿具有抗癌作用，難溶于水，制成微乳后溶解量至少是水溶液中的23倍，含藥量達(dá)300毫克/升時室溫下可保持30天，性質(zhì)穩(wěn)定。

微乳在中藥中應(yīng)用方面的研究較少，且多數(shù)是應(yīng)用中藥提取的單體有效成分。若能利用微乳技術(shù)可以同時增溶不同脂溶性藥物的特點(diǎn)，制成新型中藥復(fù)方微乳給藥系統(tǒng)，則有可能提高中藥液體劑型的療效和生物利用度，解決中藥脂溶性成分的溶解度問題，這對于中藥制劑的現(xiàn)代化具有重要意義。

提高生物利用度

國內(nèi)學(xué)者曾經(jīng)分別對自制和進(jìn)口環(huán)孢素A（CyA）口服微乳濃縮液，采用高效液相色譜法測定血藥濃度，對其藥動學(xué)和相對生物利用度進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：兩種制劑中CyA的藥動學(xué)過程均符合口服吸收二室模型。自制CyA微乳濃縮液的相對生物利用度為101.1%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩種制劑的藥動學(xué)參數(shù)均無顯著性差異（P＞0.05），也就是說，兩種制劑具有生物等效性。

研究人員制備了O/W型水飛薊素微乳濃縮液，采用鼠在體小腸段回流實(shí)驗(yàn)，紫外分光光度法測定藥物濃度，在整個小腸、回腸、空腸、十二指腸以及結(jié)腸中的吸收速率常數(shù)依次是每小時6.22×10-2，2.27×10-2，1.9×10-2，1.05×10-2，0.43×10-2，將水飛薊素增溶到聚氧乙烯油和卵磷脂-膽鹽混合膠束中，在空腸的吸收明顯低于水飛薊素微乳（P＜0.01），且混合膠束對空腸黏膜有較強(qiáng)的刺激性，顯示了微乳作為水飛薊素載體的優(yōu)越性。

以尼莫地平（NMP）為模型藥物，對其微乳、自微乳、片劑3種制劑的生物利用度進(jìn)行比較研究。采用新西蘭大白兔單次口飼NMP制劑（2毫克/千克），用HPLC法測定血漿中NMP的濃度。結(jié)果在相同給藥劑量條件下，自微乳和微乳的生物利用度分別是片劑的1.41倍和4.86倍，且微乳是自微乳的3.45倍，說明微乳處方具有較好的胃腸道促吸收作用（主要是表面活性劑的作用），同時證明了表面活性劑促吸收作用與濃度有關(guān)，自微乳處方中的高濃度表面活性劑反而降低了藥物的吸收。這些說明，生物利用度從大到小依次為微乳、自微乳、片劑，且存在顯著性差異（P＜0.01)。

國內(nèi)研究人員還對W/O型胰島素微乳的口服吸收機(jī)制進(jìn)行了探討。他們把狗十二指腸給予15IU/千克的胰島素微乳（其中125Ⅰ-胰島素濃度相當(dāng)于150μCi/千克），同位素示蹤法測定其上腔靜脈及下腔靜脈血藥濃度。結(jié)果表明：反映淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的上腔靜脈血藥濃度峰值是反映門靜脈吸收的下腔靜脈血藥濃度峰值的2.55倍，說明胰島素微乳口服吸收的主要途徑為淋巴途徑。

研究人員制備低分子肝素納米脂質(zhì)體與微乳制劑，進(jìn)行大鼠口服吸收后抗凝效果的比較。結(jié)果低分子肝素納米脂質(zhì)體平均粒徑為84.1納米，包封率為23.6%，微乳平均粒徑52.8納米；大鼠灌胃微乳及脂質(zhì)體后，血液凝固時間顯著延長。表明納米脂質(zhì)體及微乳對低分子肝素大鼠口服吸收均有良好的促進(jìn)作用，微乳效果好于納米脂質(zhì)體。

聯(lián)苯雙酯是我國學(xué)者在研究合成五味子丙素過程中發(fā)現(xiàn)的具有對多種化學(xué)性肝損傷動物模型有保護(hù)作用的中間體，后開發(fā)成一種治療肝炎的新藥。國外研究者將聯(lián)苯雙酯微乳前體與pH值為1.2的鹽酸溶液混合后，粒徑為284納米，在兩小時內(nèi)無明顯變化，表明經(jīng)胃腸給藥后可較好地乳化分散，同時穩(wěn)定性也較好。在體內(nèi)的試驗(yàn)表明，該微乳前體與聯(lián)苯雙酯的羧甲纖維紗鈣溶液相比，生物利用度提高了9.8倍。

對布洛芬微乳的透皮吸收行為研究結(jié)果表明，表面活性劑用量對布洛芬微乳的透皮能力有顯著影響?？偙砻婊钚詣┯昧繌?0%降至36%，微乳B比C的滲透量增加了7.5倍。其原因可能是在含表面活性劑量低的微乳中藥物的熱力學(xué)活性增加，導(dǎo)致滲透能力增強(qiáng)；同時還表明布洛芬微乳的透皮機(jī)制可能是微乳有很高的藥物濃度，能起到藥物儲庫的作用，可產(chǎn)生較高的濃度梯度，且微乳液滴粒徑為納米級，促使了布洛芬透皮吸收。

增強(qiáng)藥物靶向性

為了研究NMP微乳在小鼠體內(nèi)血、腦、肝等組織的分布并評價其靶向性，研究人員將NMP微乳及其乙醇溶液、膠束溶液小鼠尾靜脈給藥，用HPLC法測定血漿、腦及肝臟中NMP的濃度。結(jié)果NMP微乳組與乙醇溶液組、膠束溶液組相比，腦組織中藥物分布明顯提高（P＜0.05），血漿和肝臟中藥物分布無顯著性差異（P）0.1），腦組織相對攝取率分別為2.54和2.51。這表明NMP微乳改變了藥物在小鼠體內(nèi)的分布，具有一定的腦靶向性。

國內(nèi)研究人員考察了NCTD微乳的形態(tài)、粒徑分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠體內(nèi)的組織分布、藥動力體外藥效學(xué)。結(jié)果顯示，制得的NCTD微乳較NCTD溶液在小鼠體內(nèi)的分布有明顯不同，表現(xiàn)為：NCTD微乳具有較長的血漿半衰期；NCTD微乳于靜脈給藥后0.5小時在肝臟中達(dá)到最大值，約為NCTD溶液濃度的2.4倍；360小時NCTD微乳仍有4.8%，而NCTD注射劑僅剩0.9%；靶向效率（re=1.62）、總靶向系數(shù)（Te=0.43）和相對分布效率（RTe=0.19）等靶向評價指標(biāo)均表明NCTD微乳具有較強(qiáng)的肝靶向性；NCTD微乳可明顯減少NCTD在腎臟中的分布。微乳制劑的體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，微乳對肝臟腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的親和性和靶向釋藥性，可提高抗癌藥物的靶向效率。

長春新堿是從抗癌中藥長春花葉中提出的二聚吲哚類生物堿，臨床治療急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤有確切療效，但由于具有較大的神經(jīng)系統(tǒng)毒性和局部刺激性，限制了其在臨床上的應(yīng)用。國內(nèi)研究人員用PEG磷脂和膽固醇作為表面活性劑，含維生素E的油酸溶液作為油相，制備了長春新堿微乳注射液。結(jié)果其血漿的藥時曲線下面積（AUC）明顯高于游離長春新堿的血漿的AUC，心、脾、肝的AUC明顯低于游離長春新堿。t1/2α，t1/2β明顯長于游離長春新堿。腫瘤部位的AUC和腫瘤重量的抑制率均顯著微乳有更強(qiáng)的抗腫瘤作用和更低的毒性。此結(jié)果表明微乳是良好的腫瘤靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的載體。

減少過敏反應(yīng)

某些藥物的微乳化可使其原有的過敏反應(yīng)減少，但對其機(jī)制卻有待深入研究。

紫杉醇注射劑在臨床應(yīng)用中常出現(xiàn)過敏反應(yīng)，其中的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油是引起過敏反應(yīng)的主要原因。研究人員用卵磷脂、泊洛沙姆188和CremophorEL制備了紫杉醇微乳注射液。動物實(shí)驗(yàn)表明，豬對該微乳的過敏反應(yīng)明顯減輕。另外，研究人員通過紫杉醇微乳對其急性過敏反應(yīng)和大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行考察。其急性過敏試驗(yàn)顯示：紫杉醇注射認(rèn)在第1次給藥后即出現(xiàn)豚鼠死亡，而自微乳組肌內(nèi)注射時無過敏反應(yīng)癥狀出現(xiàn)，大劑量腹腔注射后少數(shù)出現(xiàn)大小便失禁和活動量減少，其過敏反應(yīng)的程度和死亡率明顯低于紫杉醇注射劑。

揮發(fā)油自微乳中穩(wěn)定嗎

不穩(wěn)定。
揮發(fā)油的通性一般為：
1、大多數(shù)揮發(fā)油無色或淡黃色，均具特殊氣味，一般在室溫下可揮發(fā)。
2、大多數(shù)揮發(fā)油比水輕，僅少數(shù)揮發(fā)油比水重。
3、揮發(fā)油難溶于水，能完全溶解于無水乙醇、乙醚、氯仿、脂肪油中。
4、各種揮發(fā)油均具一定的旋光性與折光率。
5、揮發(fā)油多數(shù)無確定的沸點(diǎn)與凝固點(diǎn)。
6、在低溫時，揮發(fā)油中常可有固體物質(zhì)析出。

執(zhí)業(yè)藥師考試考點(diǎn)匯總與解析——中藥藥劑學(xué)（十）

☆ 考點(diǎn)91：膜劑的含義與特點(diǎn) 膜劑系將藥物溶解或分散于成膜材料中，制成的薄膜狀分劑量固體劑型。

膜劑生產(chǎn)工藝簡單，易于生產(chǎn)自動化和無菌操作；沒有粉塵飛揚(yáng)；可制成不同釋藥速度的制劑；藥物含量準(zhǔn)確、穩(wěn)定性好；體積小，重量輕；便于攜帶、運(yùn)輸和貯存。但膜劑不適用于劑量較大的制劑。膜的厚度一般不超過1mm.

☆ ☆☆☆考點(diǎn)92：膜劑常用的成膜材料與附加劑

常用的成膜材料有天然（淀粉、纖維素、明膠、白及膠等）及合成（纖維素衍生物、聚乙烯醇等）兩大類，最常用的是聚乙烯醇（PVA）。 PVA05.88和PVAl7.88的醇解度均在88%，平均聚合度分別為500～600和1700～1800，相對分子質(zhì)量分別為 22000～26400和74500～79200.

增塑劑能使制得的膜柔軟并具有一定的抗拉強(qiáng)度。常用的有甘油、乙二醇、山梨醇等。其他輔料有：①著色劑，常用食用色素；⑦遮光劑，常用二氧化鈦； ③矯味劑，有蔗糖、甜菊苷等；④填充劑，有碳酸鈣、淀粉等；⑤表面活性劑，常用聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、豆磷脂。

☆ ☆☆考點(diǎn)93：茶劑

1.含義與特點(diǎn)：茶劑系指含茶葉或不含茶葉的藥材粗粉或藥材提取物用沸水泡服或煎服的制劑?？煞譃椴鑹K、袋裝茶、煎煮茶。其中袋裝茶系將藥茶裝入 耐熱的濾紙袋中制得，用時以沸水沖泡，可避免藥茶漂浮，習(xí)稱“袋泡茶”。一般可分為全生藥型和半生藥型兩種袋裝茶。體積小，利于貯藏，便于攜帶。使用方 便。

2.茶劑的制備

（1）茶塊：將處方中的藥物粉碎成粗粉，以面粉糊作黏合劑；也可將部分藥材提取制成稠膏作黏合劑，與其余藥物粗粉混勻，制成適宜的軟材或顆粒，以模具壓茶機(jī)壓制成一定形狀，低溫干燥，即得。

（2）袋泡茶：全生藥型的制備是將處方中藥材（或含茶葉）粉碎成粗粉，經(jīng)干燥、滅菌后，分裝入茶袋中即得。半生藥型系將部分藥材粉碎成粗粉，部分藥材（或含茶葉）煎汁，濃縮成浸膏后吸收到藥材粗粉中，經(jīng)干燥、滅菌后，分裝入茶袋中即得。

☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)94：其他傳統(tǒng)劑型

1.錠劑：藥物細(xì)粉加適宜黏合劑制成規(guī)定形狀的固體劑型。有長方形、紡錘形、圓柱形、圓錐形等。不僅可以研細(xì)內(nèi)服，還可研細(xì)調(diào)敷外用。

2.糕劑：藥物細(xì)粉與米粉、蔗糖等加冷水揉成松散狀，置模具中蒸熟制成的塊狀劑型。臨床主要用于治療小兒脾胃虛弱、面黃肌瘦、慢性消化不良等癥。

3.丹劑：汞與某些礦物藥，在高溫條件下煉制而成的不同結(jié)晶形狀的無機(jī)化合物，供外用的劑型。丹劑毒性較大，不可內(nèi)服，可制成散劑、釘劑、藥線、 藥條和外用膏劑。使用中要注意劑量和部位，以免引起中毒。丹劑按制法分為升丹和降丹。紅升丹、白降丹、輕粉的主要成分分別為氧化汞、氯化汞、氯化亞汞?；?候是煉丹的關(guān)鍵。

4.釘劑：藥物細(xì)粉加糯米粉混勻后加水加熱制成軟材，搓成細(xì)長而兩端尖銳（或錐形）的外用固體劑型。用于治療痔、瘺管及潰瘍性瘡瘍等。

5.線劑：將絲線或棉線，置藥液中先浸后煮，經(jīng)干燥制成的一種外用劑型。利用所含藥物的輕微腐蝕作用和藥線的機(jī)械扎緊作用，切斷痔核瘺管，使引流暢通，以利瘡口愈合。

6.條劑：將藥物研細(xì)過篩，混勻，用桑皮紙黏藥膏后搓捻成細(xì)條，或用桑皮紙搓捻成條，黏一薄層面糊，再粘附藥粉而成的外用劑型，又稱紙捻。

7.灸劑：將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成卷煙狀或其他形狀，供熏灼穴位或其他患部的外用劑型。

8.熨劑：鐵沙經(jīng)煅燒后吸附藥材的提取物，用時拌醋生熱，制得的外用劑型。具有活血通絡(luò)，發(fā)散風(fēng)寒的作用。

9.棒劑：將藥物制成小棒狀的外用固體劑型?？芍苯佑糜谄つw或黏膜上，起腐蝕、收斂等作用，常用于眼科。

☆ ☆☆☆考點(diǎn)95：緩釋制劑

1.含義：緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物達(dá)到延長藥物作用的制劑。

2.特點(diǎn)

（1）生物半衰期短或需要頻繁給藥的藥物制成緩釋制劑可減少給藥次數(shù)。

（2）克服了普通劑型給藥所呈現(xiàn)血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，使血藥濃度保持在比較平穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，提高了藥物的安全性。

（3）不宜制成緩釋制劑的藥物有：①生物半衰期（t1/2）很短（小于lh）或很長（大于24h）的藥物；②單服劑量很大（大于1g）的藥物；③藥效劇烈、溶解度小、吸收無規(guī)律或吸收差或吸收易受影響的藥物；④在腸中需在特定部位主動吸收的藥物。

3.緩釋制劑的類型：①骨架分散型緩釋制劑。常見的有水溶性骨架、脂溶性骨架、不溶性骨架等。②膜控型緩釋制劑。常見的有薄膜包衣緩釋制劑、緩釋 微囊劑。③緩釋乳劑。④注射用緩釋制劑。⑤緩釋膜劑。系指將藥物包裹在多聚物薄膜隔室內(nèi)或溶解分散在多聚物膜片中而制成的緩釋膜狀制劑。

4.緩釋制劑的制法

（1）減小藥物溶出速率：常見的方式有制成溶解度小的鹽或酯、與高分子化合物生成難溶性鹽、控制粒子大小、將藥物包藏于溶蝕性骨架中、將藥物包藏在親水膠體物質(zhì)中。

（2）減小擴(kuò)散速度：常見的方式有包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片劑、增加黏度以減小擴(kuò)散速度、制成植入劑、制成藥樹脂、制成乳劑。

☆ ☆☆考點(diǎn)96：控釋制劑

1.含義：控釋制劑系指藥物能在預(yù)定時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。

2.特點(diǎn)

（1）釋藥速度接近零級速度過程，通常可恒速釋藥8～10h，減少了服藥次數(shù)。同時釋藥速度平穩(wěn)，能克服普通劑型多劑量給藥后所產(chǎn)生的峰谷現(xiàn)象。

（2）對胃腸道刺激性大的藥物，制成控釋制劑可減少副作用。

（3）治療指數(shù)小、消除半衰期短的藥物制成控釋制劑可避免頻繁用藥而中毒的危險。

3.類型

（1）滲透泵式控釋制劑：常以滲透泵片口服給藥，片心為水溶性藥物與水溶性聚合物或其他輔料組成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纖維素、乙基醋酸 纖維素等包衣成半透膜殼，殼頂一端用適當(dāng)方法（如激光）鉆一細(xì)孔，口服后，消化液中的水通過半透膜進(jìn)入片心，使藥物溶解成為飽和溶液，“泵”的作用使藥物 由小孔持續(xù)滲出，直到片心內(nèi)藥物溶解釋放完全為止。片心的吸水速度決定于膜的滲透性能和片心的滲透壓。滲透泵型片劑的釋藥速度在胃中與在腸中的釋藥速度相 等。膜的厚度、孔徑、孔率，片心的處方以及釋藥小孔的直徑，是制備滲透泵型片劑的成敗關(guān)鍵。

（2）膜控釋制劑：膜控釋制劑系指水溶性藥物及輔料包封于具有透性的、生物惰性的高分子膜中而制成的給藥體系。常見的有：①封閉型滲透性膜；②微孔膜包衣；③多層膜控釋片；④眼用控釋制劑；⑤皮膚用控釋制劑；⑥子宮用控釋制劑。

（3）胃駐留控釋制劑：常見的有：①胃內(nèi)漂浮片。系指服用后親水膠體吸水膨脹而漂浮于胃內(nèi)容物上面，逐漸釋放藥物的一類控釋制劑，有單層片和雙層片。②胃內(nèi)漂浮一控釋組合給藥系統(tǒng)。

☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)97：靶向制劑

靶向制劑系指藥物與載體結(jié)合或被載體包裹能將藥物直接定位于靶區(qū)，或給藥后藥物集結(jié)于靶區(qū)，使靶區(qū)藥物濃度高于正常組織的給藥體系。常見的類型 有：①被動靶向制劑。載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，通過機(jī)體正常生理過程運(yùn)送至富含巨噬細(xì)胞的肝、脾等器官。常見的有膠體微粒靶向制劑，如脂質(zhì)體、 毫微囊等。②主動靶向制劑。系用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物濃集于靶區(qū)而發(fā)揮療效。③物理化學(xué)靶向制劑。

1.被動靶向制劑

（1）脂質(zhì)體：系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中所制成的超微型球狀載體制劑。單相脂質(zhì)體可分為單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體（有多層的類脂 質(zhì)雙分子層被含藥物的水膜隔開）、大多孔脂質(zhì)體（比單室脂質(zhì)體可多包蔽約10倍的藥物。多相脂質(zhì)體系指除含單室與多室脂質(zhì)體以外，還含有增溶膠團(tuán)、O/W 型乳劑、W/O/W型復(fù)合乳劑等）。

脂質(zhì)體是用類脂質(zhì)（如卵磷脂、膽固醇）構(gòu)成的雙分子層為膜材包合而成的微粒。作用特點(diǎn)有靶向性和淋巴定向性、長效作用、與細(xì)胞膜的親和性、降低藥物的毒性及提高藥物的穩(wěn)定性。制法有薄膜分散法、注入法、超聲波分散法、冷凍干燥法。

（2）毫微囊：又稱納米囊。系利用天然高分子物質(zhì)如明膠、白蛋白及纖維素類等制成的一種固態(tài)膠體微粒，粒徑大小一般在10～1000nm，可分散在水中形成近似膠體的溶液。

（3）靶向給藥乳劑：系指用乳劑為載體，傳遞藥物定位于靶部位的微粒分散系統(tǒng)。

2.主動靶向制劑：包括經(jīng)過修飾的藥物載體及前體藥物靶向制劑兩大類。修飾的藥物載體主要有修飾的脂質(zhì)體、修飾的微乳、修飾的微球、修飾的納米球等。

（1）修飾的藥物載體：主要包括修飾的脂質(zhì)體、修飾的微球及其他。其中，修飾的脂質(zhì)體有長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體（在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，具有對靶細(xì)胞分子水平上的識別能力，可提高脂質(zhì)體的靶向性）及糖基修飾的脂質(zhì)體。

（2）前體藥物靶向制劑：通過前體藥物產(chǎn)生靶向性，必須具備的基本條件是：①使前體藥物轉(zhuǎn)化成母體藥物的反應(yīng)物或酶均僅在靶部位才存在，且有足夠的量并表現(xiàn)出活性：②前體藥物能夠與藥物作用的受體充分接近；③產(chǎn)生的活性藥物應(yīng)能在靶部位滯留。

3.物理化學(xué)靶向制劑

（1）磁性制劑：采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁性靶向制劑。主要包括磁性微球和磁性納米囊。

（2）其他：主要有栓塞靶向制劑、熱敏靶向制劑、pH敏感靶向制劑等。

☆ ☆考點(diǎn)98：包合技術(shù)

包合技術(shù)系指將藥物分子包嵌于另一分子的分子空腔內(nèi)形成包合物的技術(shù)。包合物由主、客分子組成，主分子具有較大的空腔結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在空腔內(nèi)形成分子膠囊。目前常用的包合材料是環(huán)糊精及其衍生物。

1.β－環(huán)糊精包合物的作用：增加藥物穩(wěn)定性；增加藥物溶解度；液體藥物粉末化；減少刺激性，降低毒副作用，掩蓋不適合氣味；調(diào)節(jié)釋藥速度。

2.包合技術(shù)常用的方法：有飽和水溶液法、研磨法、冷凍干澡法、噴霧干燥法。

3.包合物的驗(yàn)證：有X射線衍射法、熱分析法、薄層色譜法。

☆ ☆☆☆考點(diǎn)99：微型包囊技術(shù)

利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜（或稱為囊材），將固體或液體藥物（又稱為囊心物）包裹成微小膠囊的過程，簡稱微囊化。藥物微囊化后可提高 穩(wěn)定性，掩蓋不良嗅味，降低在胃腸道中的副作用，減少復(fù)方配伍禁忌，緩釋或控釋藥物，改進(jìn)某些藥物物理特性（如流動性、可壓性），以及可將液體藥物制成固 體制劑。常根據(jù)需要將微囊進(jìn)一步制成散劑、膠囊劑、片劑、軟膏劑、注射劑及緩釋制劑、控釋制劑等。微型包囊的方法可分為物理化學(xué)法、化學(xué)法、物理機(jī)械法3 類：

1.物理化學(xué)法

（1）單凝聚法：將藥物分散于囊材的水溶液中，以電解質(zhì)或強(qiáng)親水性非電解質(zhì)為凝聚劑，使囊材凝聚包封于藥物表面而形成微囊。常用囊材為明膠、 CAP、MC、PVA等。用強(qiáng)親水性非電解質(zhì)，如乙醇、丙酮等，或強(qiáng)親水性電解質(zhì)，如Na2S04、（NH4）2、SO4作凝聚劑。

（2）復(fù)凝聚法：利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊材，將囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定條件下相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊的方法。

2.化學(xué)法：在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)產(chǎn)生囊膜而形成微囊。本法的特點(diǎn)是不加凝聚劑，常先制成W／0型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。常用的方法有界面縮聚法、輻射化學(xué)法等。

3.物理機(jī)械法：將固體或液體藥物在氣相中微囊化的方法。常用的方法有噴霧干燥法、懸浮包衣法及鍋包衣法等。

☆☆☆考點(diǎn)100：固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)系指使難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散在另外一種水溶性材料中，呈固體分散體，或分散于難溶性或腸溶性材料中呈固體分 散狀態(tài)的方法。這種方法使藥物高度分散于固體基質(zhì)中，增加了藥物的比表面積，加快了藥物的溶出速率，提高了藥物的生物利用度。

1.載體材料：應(yīng)無刺激、無毒；不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不影響主藥的療效及穩(wěn)定性；能達(dá)到分散狀態(tài)，且價廉易得。常用的載體材料有水溶性、難 溶性和腸溶性載體材料三大類。常用的水溶性載體材料有高分子聚合物（如聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮等）、表面活性劑、有機(jī)酸及糖類（如山梨醇、蔗糖）等。

2.固體分散物的類型：包括低共熔混合物、固態(tài)溶液（溶出速度特別快）、共沉淀物。

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乳劑如何鑒別？

稀釋法：取乳劑少許，加水稀釋，如能用水稀釋的為O／W型，否則為W／O型。

染色法：將乳劑樣品涂在載玻片上，用油溶性染料蘇丹-III以及水溶性染料亞甲藍(lán)各染色一次，在顯微鏡下觀察，蘇丹-III均勻分散的乳劑則為W／O型，亞甲蘭均勻分散的為O／W型。

乳劑（Emulsion）是指互不相溶的兩相液體，其中一相以小液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻分散的液體制劑。形成液滴的相稱為分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相，另一相液體則稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。

組成：

乳劑由水相（用W表示）、油相（用O表示）和乳化劑組成。根據(jù)乳化劑的種類，性質(zhì)及相體積比（φ），可形成水包油（O/W）或油包水（W/O）型乳劑，此外，也可制備復(fù)乳（Multiple

Emulsions），如W/O/W或O/W/O型，以及納米乳等類型。

乳劑中的液滴具有很大的分散度，總表面積大，表面自由能很高，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。

分類：

根據(jù)乳滴的大小，將乳劑分類為普通乳、亞微乳和納米乳。

1.普通乳：普通乳的乳滴大小一般在1~100 μm，呈乳白色不透明的液體。

2.亞微乳（Subemulsions）：乳滴大小一般在0.1~1.0 μm，亞微乳常作為胃腸道給藥的載體。靜脈注射乳劑應(yīng)為亞微乳，粒徑一般在0.25~0.4 μm范圍內(nèi)。

3.納米乳（Nanoemulsions）：乳滴粒子<100 nm，一般在10~100 nm范圍內(nèi)，以往曾把納米乳稱作微乳（Microemulsions）。

乳劑的形成理論：

乳劑是由水相、油相和乳化劑經(jīng)乳化組成，制備符合要求的穩(wěn)定的乳劑，首先必須提供足夠的能量使分散相分散成微小的乳滴，其次是提供乳劑穩(wěn)定的必要條件。

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