中國醫(yī)科院醫(yī)藥生技所建立三種新藥篩選平臺并確定相關產(chǎn)物結(jié)構(gòu)

中國醫(yī)科院醫(yī)藥生技所建立三種新藥篩選平臺并確定相關產(chǎn)物結(jié)構(gòu)

近年來，基于新作用靶點建立新的藥物高通量篩選方法、模型的研究明顯增多，中國醫(yī)學科學院/中國協(xié)和醫(yī)科大學（現(xiàn)更名為北京協(xié)和醫(yī)學院）醫(yī)藥生物技術研究所在這方面取得卓有成效的進展：以表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶（TK）為靶點，設計建立了其抑制劑的高通量篩選模型；研究建立了以人骨形態(tài)形成蛋白因子Ⅱ（BMP-2）為作用靶點的抗骨質(zhì)疏松藥物篩選模型；建立了由土壤真菌篩選抗凝血因子Xa的快速高通量篩選方法等，并利用這些新的篩選方法、模型篩選到了若干陽性菌株，分離、鑒別了一批次級代謝產(chǎn)物的活性和結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了有活性的抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松以及心血管病作用等的化合物。

EGFR在多種上皮性腫瘤中存在過度表達，如非小細胞性肺癌、乳腺癌、頭頸癌等。EGFR的表達與細胞惡變，腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成相關。

首先，研究人員進行了具胞內(nèi)信號傳導功能的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的克隆表達及其抑制劑高通量篩選模型的構(gòu)建研究。他們根據(jù)已知的EGFRcDNA序列設計編碼了EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的引物，并在引物的5’末端分別引入KpnI和HindIII限制性酶切位點,以人臍靜脈內(nèi)皮細胞總RNA為模板，通過RT-PCR獲得編碼EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶的基因片段cDNA。將其插入大腸桿菌表達載體pET-30a，獲得重組質(zhì)粒pET-TK，將其轉(zhuǎn)化至大腸桿菌BL21，測序結(jié)果與已知E-GFR基因編碼序列比較完全一致。進一步研究結(jié)果表明,所表達的重組EGFR-TK主要以包涵體的形式存在。研究人員對包涵體重組蛋白進行復性，并采用組氨酸親和層析柱純化，同時對蛋白進行酶學性質(zhì)的研究，終于構(gòu)建成功酪氨酸激酶抑制劑的高通量篩選模型。

研究人員將進一步對化合物和微生物菌株進行篩選，以獲得具有EGFR-TK抑制活性的化合物，為新的抗腫瘤藥物研究奠定基礎。

其次，該所微生物新藥篩選重點實驗室的研究人員，建立了以人骨形態(tài)形成蛋白因子Ⅱ（BMP-2）為作用靶點的抗骨質(zhì)疏松藥物篩選模型，并深入進行了諾卡菌屬菌株04-5195的鑒別及所產(chǎn)生的BMP-2上調(diào)活性物質(zhì)的研究。

骨質(zhì)疏松的發(fā)生是由于破骨細胞和成骨細胞動態(tài)平衡被打破，骨溶解超過骨形成所致。以往的研究與治療方案大多是針對破骨細胞以控制骨質(zhì)的損失，但大量的臨床病例證明，促進骨的形成是治療骨質(zhì)疏松癥的根本措施所在，也就是通過改善骨質(zhì)的形成代謝，增強成骨細胞作用，最終達到恢復患者正常骨水平的目的。

成骨細胞的產(chǎn)生、增殖、分化受多種因素的調(diào)節(jié)，其中BMP-2在成骨細胞的分化過程中起非常重要的作用。研究人員建立了以人bmp-2啟動子為作用靶點的促BMP－2上調(diào)的抗骨質(zhì)疏松藥物篩選新模型，以熒光素酶的表達量作為樣品促bmp-2基因表達的檢測指標。并應用該模型篩選了5000多個微生物發(fā)酵粗品和500個合成化合物，從中獲得若干陽性發(fā)酵樣品和化合物。

其中，菌株04-5195是從我國濟南四方塔采集的土樣中分離得到的一株放線菌。研究人員對其進行多相分類研究并與已知相關菌株比較，發(fā)現(xiàn)該菌株具有典型的諾卡菌屬菌種的形態(tài)學特征；對其表型和基因型進行綜合分析，表明該菌株為諾卡菌屬的一個新種，將它定名為濟南諾卡氏菌新種(Nocardia jinanensis sp.nov.)。進一步對該菌株進行擴大發(fā)酵，發(fā)酵濾液用型號為7.5×60厘米的X-5大孔樹脂柱粗提取，50％和80％丙酮洗脫，分部收集并測定生物活性?；钚圆糠趾喜饪s后，經(jīng)型號為3.5×30厘米硅膠柱分離，收集活性成分并經(jīng)ODS柱多次純化，直至得單一活性組分。研究發(fā)現(xiàn)，此單一活性組分為非Statin類化合物，最大紫外吸收波長在318納米，具有高上調(diào)bmp-2啟動子的活性。目前，研究人員正在對其結(jié)構(gòu)進行解析。

此外，該所研究人員還與華北制藥集團新藥研發(fā)中心合作，建立了一個快速的高通量篩選方法，從大量土壤真菌代謝產(chǎn)物中篩選Xa因子抑制劑，并得到陽性菌株F03-766。

抗凝血藥是一類干擾凝血因子、阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的防治。凝血因子的級聯(lián)活化是導致血液凝固的觸發(fā)機制，其中因子X被激活為Xa是此過程的關鍵步驟。Xa因子只單純促進凝血，沒有凝血酶抑制劑的副作用，因而成為近年來抗凝血藥物研究的熱點之一。

研究人員建立了一種精確、快速的高通量的Xa因子抑制劑的體外篩選模型，從真菌次生代謝產(chǎn)物中篩選到一株陽性菌株F03-766。該菌株的發(fā)酵液經(jīng)有機溶劑提取、硅膠柱色譜、ODS柱色譜、SephadexLH-20柱色譜及HPLC制備分離，得到4個活性化合物F03-766A、B、C、D，均對因子Xa有較強活性，其IC50分別是0.58微克/毫升、0.70微克/毫升、0.72微克/毫升、0.75微克/毫升。據(jù)悉，進一步的抗凝血評價工作正在進行之中。

醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展前途大嘛？

藥業(yè)是按國際標準劃分的15類國際化產(chǎn)業(yè)之一，是世界貿(mào)易增長最快的朝陽產(chǎn)業(yè)之一。20世紀70年代，世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值年均增長13%，80年代為8.5%，90年代為7.5%，預計 2001年-2010年間仍可維持在7％左右。自改革開放以來，我國醫(yī)藥業(yè)產(chǎn)值年均增長率在16.6％左右，"八五"期間是發(fā)展最快的5年（年均增長率為22%），"九五"期間仍保持了較高的發(fā)展速度（年均增長率為17％）。我國醫(yī)藥制藥業(yè)總體規(guī)模在國民經(jīng)濟36個行業(yè)中排在18位～20位，屬于中等水平。2001 年，我國醫(yī)藥工業(yè)總值為2770億元，占我國GDP的2.9％； 2002年，我國醫(yī)藥工業(yè)總值為3300億元，占我國GDP的 3.2％左右。醫(yī)藥行業(yè)整體呈現(xiàn)出良好的發(fā)展趨勢。
根據(jù)2001年全國換發(fā)藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證的統(tǒng)計，目前我國原料藥和藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)是5146家，其中包括1700 多家"三資"企業(yè)（世界跨國醫(yī)藥公司前20名都已在我國合資辦廠）。國有及國有控股工業(yè)企業(yè)有1100家左右。按產(chǎn)值計算，股份制經(jīng)濟在全行業(yè)的比重已從"九五"初期的12％上升到目前的33.2%，"三資"經(jīng)濟從15%上升到18.8%，而國有經(jīng)濟比重則從55%下降到36.1%。醫(yī)藥行業(yè)所有制結(jié)構(gòu)得到進一步調(diào)整，基本形成了以公有制為主體、多種所有制經(jīng)濟共同發(fā)展的格局。在5000多家醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)中，有生物制藥企業(yè) 200余家、中藥生產(chǎn)企業(yè)1100多家和化學藥品生產(chǎn)企業(yè)4000 家左右。至2001年底，可以生產(chǎn)化學原料藥近1500種，總產(chǎn)量 43萬噸，位居世界第2；能生產(chǎn)化學藥品制劑34個劑型、4000 余個品種；還有我國的傳統(tǒng)中藥，也已逐步走上科學化、規(guī)范化的道路，能生產(chǎn)包括滴丸、氣霧劑、注射劑在內(nèi)的現(xiàn)代中藥劑型 40多種，總產(chǎn)量已達37萬噸，品種8000余種。另外，我國能生產(chǎn)疫苗、類毒素、抗血清、血液制品、體內(nèi)外診斷試劑等各類生物制品300余種，其中現(xiàn)代生物工程藥品20種；能生產(chǎn)預防制品約9億人/份。我國還可以生產(chǎn)包括X射線斷層掃描成像裝置、磁共振裝置等在內(nèi)的醫(yī)療器械11000多個品種、規(guī)格；可以生產(chǎn)8大類1200多個規(guī)格的制藥機械產(chǎn)品。
從我國醫(yī)藥企業(yè)的市場行為和品牌發(fā)展情況看，由于企業(yè)過度發(fā)展，數(shù)量眾多，基本藥物嚴重過剩，產(chǎn)品總量供過于求，而且著名藥品品牌多數(shù)為境外品牌，其市場占有率高于國產(chǎn)品牌。從目前國內(nèi)市場份額來看，"三資"企業(yè)產(chǎn)品占25％，進口產(chǎn)品占12％，國產(chǎn)品占35％，而大城市的大醫(yī)院購進的"三資" 企業(yè)藥品和進口藥品高達60%～70%?？梢?，外資產(chǎn)品對中國醫(yī)藥幣場有很大的影響。據(jù)統(tǒng)計，目前，在我國省級中醫(yī)院應用的藥品中，中藥飲片、中成藥和西藥的比例為3：3：4，地市級的比例為2：3：5，縣級比例為1.8：3：6.2。2001年。在我國藥品幣場中，西藥、中成藥、其它保健品和生物制品所占的比例大概分別為60％、25%和15％。而國內(nèi)企業(yè)、"三資"企業(yè)和國外企業(yè)在我國藥品市場中所占份額1999年分別為43.0％。 29.0%和28.0％，2000年分別為47.1％、30.0％和22.9％。 2000年與2001年，"三資"企業(yè)、國內(nèi)企業(yè)和國外企業(yè)在醫(yī)院藥品市場中所占份額分別為30％、23％、47％和43％、35％、 22％。另據(jù)統(tǒng)計，2002年，在我國藥品零售終端市場中，醫(yī)院銷售與藥店銷售所占比例分別為80％和20％，醫(yī)院銷售仍占主導地位。
我國醫(yī)藥行業(yè)存在的問題
我國醫(yī)藥行業(yè)自改革開放以來，雖有很大的發(fā)展，但也存在著不少問題。
我國藥品生產(chǎn)企業(yè)存在"一小二多三低"的現(xiàn)象
"一小"指大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小。據(jù)統(tǒng)計，目前我國 5000多家醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)中，幾乎90％為小型企業(yè)。2001年，國家500強大型企業(yè)中醫(yī)藥企業(yè)只有25家。據(jù)中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會統(tǒng)計，2001年年銷售額過50億元的醫(yī)藥企業(yè)只有2家，過 20億元的有10家，過10億元的有23家，過億元的有250家左右，其數(shù)量還不到醫(yī)藥商業(yè)企業(yè)總數(shù)的4％。
"二多"指企業(yè)數(shù)量多，產(chǎn)品重復多。在我國5000多家醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)中，大部分企業(yè)名牌產(chǎn)品少，品種雷同現(xiàn)象普遍。以生物制藥為例，僅α-干擾素就有深圳科興、沈陽三生、安徽安科、天津華立達等10多家生產(chǎn)，IL-2則有9家生產(chǎn)。又如中藥，牛黃解毒片全國竟有150余家企業(yè)生產(chǎn)。還有一些新產(chǎn)品，如克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素和左氧氟沙星等，重復生產(chǎn)、盲目擴大現(xiàn)象也十分突出，生產(chǎn)企業(yè)都在50家以上，以致這些新產(chǎn)品供大于求。而像維生素C等老產(chǎn)品也出現(xiàn)盲目擴大生產(chǎn)規(guī)模的問題，導致產(chǎn)品價格一降再降，甚至處于虧損邊緣。
"三低"指大部分生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品技術含量低，新藥研究開發(fā)能力低，管理能力及經(jīng)濟效益低。從新藥的研究與開發(fā)來看，開發(fā)一種新藥，一般耗時10年左右，在西方發(fā)達國家耗資約需5億～10億美元，我國至少也要2億～5億人民幣。但我國專用于新藥開發(fā)的資金每年只有1000萬～2000萬人民幣，加上制藥企業(yè)自身投入的資金總計也不到醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值的 1％，新藥研制投入嚴重不足，直接導致新藥的創(chuàng)新研制能力及制劑水平低下，創(chuàng)新藥物很少。我國生產(chǎn)的化學藥品97％都是仿制藥，至2001年，我國自主開發(fā)獲得國際承認的創(chuàng)新藥物只有2個：青蒿素和二巰基丁二酸鈉。目前，我國仍主要以引進仿制為主。這種狀況導致了市場競爭的進一步惡化，使企業(yè)無法步入良性發(fā)展的軌道，從而限制了我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展。
　一部份醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)未能達到GMP標準，嚴重阻礙我國藥品進入國際市場
　我國推行GMP管理已經(jīng)有近20年的歷史，雖然取得了一定的成績，但仍存在許多問題，如企業(yè)車間達不到GMP要求，生產(chǎn)技術人員的專業(yè)知識和生產(chǎn)技能不高，生產(chǎn)工藝及操作規(guī)程的制定和執(zhí)行不夠科學、嚴格、導致產(chǎn)品質(zhì)量不高，不能很好地保障人們的生命健康、安全。據(jù)統(tǒng)計，截止2003年1月，只有1464家生產(chǎn)企業(yè)獲取1892張GMP證書，還有4000家左右的制藥企業(yè)必須在2004年6月30日以前通過GMP認證，否則只能被淘汰。而且已經(jīng)通過GMP認證的少數(shù)企業(yè)。在執(zhí)行標準時也存在一定的違規(guī)行為，這不僅制約了藥品質(zhì)量的提高，也嚴重阻礙了我國藥品進入國際市場。醫(yī)藥企業(yè)應該積極導入ISO9000質(zhì)量管理體系，提高自身準入市場的標準，依照GMP規(guī)范行事，以使自己的產(chǎn)品具有更強的競爭力，為進軍國際市場積極創(chuàng)造條件。
我國藥品的知識產(chǎn)權(quán)保護情況不容樂觀
我國從1993年起開始對藥品實施20年的專利保護。應該承認，幾十年來我國醫(yī)藥企業(yè)已習慣了仿制別國藥品，創(chuàng)新缺乏動力，創(chuàng)制新藥的能力不強，同時由于知識產(chǎn)權(quán)保護觀念淡漠，使我們本來就少的一些創(chuàng)新成果，也沒有得到很好保護，這使得我們不得不咽下自己種下的苦果。例如，我國醫(yī)藥科技人員經(jīng)過十幾年艱苦奮斗于20世紀70年代開發(fā)成功新化學藥物青蒿素。該藥是我國醫(yī)藥領域的重大發(fā)明，也是我國醫(yī)藥領域1998年以前唯一一個得到世界承認的自主開發(fā)的新化學藥物，曾獲得衛(wèi)生部和國家科技獎，在世界范圍內(nèi)具有重大影響。但由于我國當時還不具備知識產(chǎn)權(quán)保護的必要條件，當青蒿素的研究論文發(fā)表后，國外企業(yè)立即對其進行了結(jié)構(gòu)改造并申請了專利。本來是我國的發(fā)明變成了國外的專利，我國每年僅此一項就有2億～3億美元的出口損失。又如，我國維生素C 兩步發(fā)醇法制備技術的發(fā)明同樣是一項具有國際先進水平的發(fā)明，卻也由于知識產(chǎn)權(quán)保護意識不強，使1家本要用500萬美元買下此項制備技術的外國企業(yè)在得知該技術沒有申請專利后撿了個便宜，只花了幾十元人民幣就把論文買回去。幾年之后，國外以這種低成本技術生產(chǎn)的維生素C向國際市場大量傾銷，擠壓我國維生素C的出口價格，給我國造成極大損失，致使一些國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)陷入困境。因此，如何利用知識產(chǎn)權(quán)協(xié)定來激勵、保護、發(fā)展我國醫(yī)藥事業(yè)已成為我國制藥企業(yè)一個迫在眉睫的任務。
融資渠道單一，產(chǎn)業(yè)發(fā)展資金不足
制藥業(yè)同其它行業(yè)相比有"四高"：高投入、高收益、高風險、高技術密集型，特別是現(xiàn)在的一些基因工程等生物工程制藥產(chǎn)業(yè)。目前，我國高科技制藥產(chǎn)業(yè)的資金來源除股東投入的股本金以外，主要依靠銀行貸款，融資渠道狹窄。由于銀行十分注重資金的安全性和流動性，高技術投資的風險使銀行慎之又慎。因而制藥企業(yè)融資能力明顯不強，資金嚴重短缺。發(fā)展資金嚴重不足已經(jīng)成為制藥企業(yè)開發(fā)研制新藥、更新設備、開拓市場的巨大障礙。
醫(yī)藥市場競爭無序，存在行業(yè)不正之風
隨著市場經(jīng)濟的成形，我國醫(yī)藥市場出現(xiàn)了一些新的變化。藥品購銷各個環(huán)節(jié)利潤分配不合理，加上同樣產(chǎn)品由多個廠家生產(chǎn)，迫使企業(yè)紛紛采取高定價、高讓利的促銷手段。近年來，醫(yī)院從藥品銷售企業(yè)進貨的讓利比例為藥價的18％左右，而從藥品生產(chǎn)廠家直接進貨的讓利比例已高達25％以上。藥品市場環(huán)境持續(xù)惡化，藥品價格持續(xù)攀升，極大地損害了廣大患者的利益。而企業(yè)也迫于幣場壓力，把主要精力都用在市場競爭上，無力顧及技術創(chuàng)新。進入世界貿(mào)易組織以后，這種無序競爭和行業(yè)的不正之風再維持下去，我國制藥企業(yè)將很難適應國際大市場。
綜上所述，我國的醫(yī)藥行業(yè)近20年來雖得到了一定的發(fā)展，但也存在著不少問題。為了跟上世界醫(yī)藥業(yè)發(fā)展的步伐，整個行業(yè)必須擴大規(guī)模，關、停一些小的制藥企業(yè)，避免重復建設，國家應通過相應的措施進行宏觀調(diào)控，改變醫(yī)藥流通企業(yè) "多、小、散、亂、差"狀況，進一步完善相關制度，建立。健全適合我國國情的現(xiàn)代企業(yè)管理體系，以促進我國醫(yī)藥行業(yè)的進一步發(fā)展。
我國醫(yī)藥市場發(fā)展趨勢
醫(yī)藥經(jīng)濟運行將繼續(xù)呈現(xiàn)平穩(wěn)增長的態(tài)勢
我國1990年-2001年每年的醫(yī)藥工業(yè)總值分別為392、 502、634、746、862、1060、1251、1400、1630、1946、2332、2700 億元，年均增幅達19.5％；1990年～2001年每年的藥品總銷售額分別為151.42、176.67、208.13、231.34、373.91、464.04、 532.03、607.29.776.87.922.90、1084.5、1260億元，年均增幅達21.7%。2002年，我國醫(yī)藥工業(yè)總值為3300億元，增幅也達18.8％，高出國民經(jīng)濟增幅10多個百分點。醫(yī)藥行業(yè)"十五" 發(fā)展目標是：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值年平均遞增12％左右。能保持如此高的發(fā)展速度，當然是有理由的。
人口的自然增長是藥品市場需求增加的基本因素： 2000年，我國人口有12.95億，到2005年我國人口將達13.3 億，人口凈增長將對醫(yī)藥產(chǎn)品產(chǎn)生新的需求。而且2000年第5 次全國人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國老年（60歲以上）人口接近1.3 億，約占人口總數(shù)的10％，中國已步入老齡化國家的行列。未來老年人口將以每年3％左右的幅度增長，預計到2005年我國老年人口的總數(shù)將達到1.6億，占總?cè)丝跀?shù)的11.52％；2025 年將增加到2.8億，占總?cè)丝跀?shù)的17％；到2050年將超過4 億，占總?cè)丝跀?shù)的27％，并達到頂峰。目前，老年人口的藥品消費已占藥品總消費的50％以上，人口的老齡化進一步促進藥品消費。
人民生活水平的不斷提高，進一步促進了藥品需求：我國1990年～2001年每年的人均用藥水平分別為13、15、18、 20、31、38、43、50、62、74、85、99元。目前，我國的藥品消費水平還很低，而中等發(fā)達國家人均藥品消費額已在40美元～50美元之間。但從以上數(shù)字可以看出，隨著國民經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，人民生活水平的不斷提高，我國人均用藥水平也在逐年上升。通過對廣大農(nóng)村市場的進一步開拓，中國藥品市場也將呈現(xiàn)出更大的發(fā)展空間。
藥品消費結(jié)構(gòu)將發(fā)生新的變化
用藥結(jié)構(gòu)漸趨合理：新的醫(yī)療保險制度的實施及新的 "醫(yī)改"方案的出臺，將對我國藥品結(jié)構(gòu)調(diào)整產(chǎn)生重大影響，現(xiàn)代生物技術藥物、天然藥物、海洋藥物將可能挑戰(zhàn)常規(guī)化學藥物的地位。療效好、價格低廉是患者用藥時必須要考慮的兩個因素。因此，高城低價的藥品銷售量會繼續(xù)增加，占據(jù)較大的市場份額。零售市場也正在日趨擴大。目前，全國醫(yī)藥市場的批發(fā)、零售結(jié)構(gòu)正逐漸發(fā)生變化，醫(yī)藥商品零售額的比重已由過去的5％提高到15%以上，少數(shù)地區(qū)已上升到20%～30％。預計這種勢頭隨著醫(yī)療制度的改革和處方藥與非處方藥分類管理制度的實施還將進一步擴大。
非處方藥品將進入快速發(fā)展階段：藥品分類管理將帶來藥品需求結(jié)構(gòu)的變化。我國非處方藥市場銷售額十分可觀， 1990年為2.5億美元（折合人民幣19.1億元），1994年上升至 10.10億美元（折合人民幣83.8億元），4年內(nèi)增長3倍多。 1996年，我國非處方藥市場銷售額升至13億美元（折合人民幣 107.9億元），已成為世界非處方藥市場銷售額增長最快的國家。據(jù)統(tǒng)計，2001年，我國非處方藥市場銷售額已過240億元，占藥品銷售總額的20％。雖然目前我國人均非處方藥消費低于全球人均非處方藥消費水平，但隨著醫(yī)療制度改革的深入，人們自我藥療意識的不斷增強，以及藥品分類管理制度的進一步實施，我國非處方藥市場已顯現(xiàn)出強勁的發(fā)展勢頭。有關專家預計，到2005年，我國的非處方藥銷售額可望達600億元， 2020年我國將成為全球最大的非處方藥銷售市場之一。
藥品價格漸趨合理
前幾年，我國藥品價格虛高的現(xiàn)象比較嚴重，但今后幾年這種現(xiàn)象將會基本扭轉(zhuǎn)。受國家對藥品價格調(diào)控力度加大以及市場競爭加劇的雙重影響，藥品價格近年來持續(xù)走低。據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，自1997年以來，國家計委先后10次降低中央管理藥品價格，降價藥品達200多個品種。中、西藥品零售價格指數(shù)漲幅從1996年的8.8％逐步下降到2000年的0.3%， 2001年為-1.5％，首次出現(xiàn)負增長。2002年，藥品價格指數(shù)進一步降低，1月～3月分別為-2.7%、-3.4%、-3.7%。藥品屬需求彈性較大的商品，價格下降，需求量也會有較大幅度增長，但對行業(yè)而言銷售量增長是否能抵消價格下降造成的銷售收入減少將直接影響醫(yī)藥行業(yè)的經(jīng)濟效益。從短期效應來看，價格下降的效應超過了需求增長的效應，確實對醫(yī)藥企業(yè)業(yè)績產(chǎn)生了較大負面影響，有些企業(yè)生產(chǎn)難以為繼，有些企業(yè)不得不申請計委重新定價。據(jù)有關方面消息，國家計委正在就醫(yī)藥價格問題咨詢各方意見，筆者認為不排除出臺新政策的可能，而新的政策必然會充分考慮上幾次降價的負面效應，最終使藥品價格更趨合理，在老百姓受益的同時，醫(yī)藥企業(yè)利益也能得到保障。
醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量將大幅度縮減，經(jīng)營規(guī)模逐步擴大
我國醫(yī)藥業(yè)長期被企業(yè)多、規(guī)模小、成本高、效益低等頑疾所困。加入世界貿(mào)易組織后，市場競爭加劇，一些企業(yè)將被兼并、重組，一些企業(yè)將不得不退出市場，中國醫(yī)藥市場"版圖"也將重新劃分。這種優(yōu)勝劣汰的結(jié)果是醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量逐年減少。 2001年已淘汰占制藥企業(yè)總數(shù)10％左右的小型制藥廠，2002 年可再淘汰10％左右的小型制藥廠。據(jù)有關專家預測，"十五" 以后，中國醫(yī)藥企業(yè)將減少25％-35％。國家對醫(yī)藥行業(yè)"十五"發(fā)展的企業(yè)組織結(jié)構(gòu)目標也調(diào)整為：在現(xiàn)有大型企業(yè)集團的基礎上，通過股票上市、兼并、聯(lián)合、重組等方式，著力培育 10個左右銷售額達50億元以上的大型醫(yī)藥企業(yè)集團，這些企業(yè)年銷售額占全國醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)銷售總額的30％以上，其主要產(chǎn)品具有與國際跨國公司相抗衡的能力；培育5個～10個面向國內(nèi)外市場多元化經(jīng)營，年銷售額達到50億元以上的特大型醫(yī)藥流通企業(yè)集團；建立40個左右面向國內(nèi)市場或國內(nèi)區(qū)域性市場、年銷售額達到20億元以上的大型醫(yī)藥流通企業(yè)集團，這些企業(yè)的銷售額占到醫(yī)藥行業(yè)銷售總額的70％以上；建立10個在國內(nèi)外知名的醫(yī)藥零售連鎖企業(yè)，每個企業(yè)擁有分店1000個以上；建立一批區(qū)域性醫(yī)藥零售連鎖企業(yè)，每個企業(yè)擁有分店100個左右。隨著企業(yè)改革的深化和行業(yè)結(jié)構(gòu)的調(diào)整，今后幾年，一大批以上市公司為主體的大公司、大集團將脫穎而出，它們通過聯(lián)合、兼并、重組實現(xiàn)超常規(guī)的資源匯聚、資產(chǎn)增值和資本擴張，形成強大的實力，可望在全球化市場競爭中立于不敗之地。
醫(yī)藥市場結(jié)構(gòu)繼續(xù)向多元化、多層次方向發(fā)展
醫(yī)藥市場的經(jīng)濟結(jié)構(gòu)多元化：按產(chǎn)值計算，醫(yī)藥行業(yè)中股份制經(jīng)濟在全行業(yè)的比重已從"九五"初期的12％上升到目前的33.2％，"三資"經(jīng)濟從15％上升到18.8％，國有經(jīng)濟從 55％下降到36.1％。醫(yī)藥行業(yè)所有制結(jié)構(gòu)得到進一步調(diào)整，基本形成了以公有制為主體、多種所有制經(jīng)濟共同發(fā)展的格局。醫(yī)藥企業(yè)中國內(nèi)企業(yè)、"三資"企業(yè)、外國企業(yè)在我國藥品市場所占份額1999年分別為43.0％、29.0％和28.0％，2000年分別為47.1％、30.0％和22.9％。國內(nèi)藥品市場在國有醫(yī)藥經(jīng)濟為主導的前提下，各類型的集體經(jīng)濟、股份經(jīng)濟以及"三資"和 "合作"經(jīng)濟都在共同發(fā)展。這種多元化的醫(yī)藥經(jīng)濟結(jié)構(gòu)，對活躍醫(yī)藥市場大有好處。
3.5.2醫(yī)藥市場的構(gòu)成多層次化：它包括以招標為特征的開放性市場、以醫(yī)藥合同為基礎的半開放性市場、以國家計劃為基礎的封閉性市場和以自由購銷為特征的零售市場，都是以藥品市場為導向，充分體現(xiàn)供求關系、價值規(guī)律。
藥品需求多樣化：隨著生活水平的提高，人們對藥品和保健食品購用量越來越大。有資金支持的購銷者對高檔藥品、新藥有特殊偏愛，而中、低層次的購銷者仍占據(jù)大部分藥品市場份額。在資金的投向上，購銷者在產(chǎn)、供、銷、研、用的方面有不同投入比重，構(gòu)成了新的購銷格局。如全國最近兩年醫(yī)藥大類銷售就呈現(xiàn)以下變化：老年人、婦女、小兒用藥量有所上升，成年人用藥量有所下降；新品種需求量上升，老品種需求量下降；保健藥品、名特優(yōu)成藥用量上升，一般藥材、成藥用量下降；合資藥用量上升，進口藥用量下降。
醫(yī)藥現(xiàn)代物流發(fā)展進一步加快
近年來，我國醫(yī)藥行業(yè)的毛利一直在下降。目前國內(nèi)藥品批發(fā)行業(yè)的平均毛利率為12.6％，而平均費用率卻達到 12.5％。2002年1月～9月，我國醫(yī)藥商業(yè)平均純利潤率僅有 0.59％。美國醫(yī)藥批發(fā)行業(yè)的平均毛利率為5％，平均費用率只有3％～4％，平均商業(yè)純利潤率達到1%～2%。我國現(xiàn)在從事藥品批發(fā)的企業(yè)多而小，近17000家批發(fā)企業(yè)中銷售額超過10億元的只有10家，超過50億元的只有3家-6家。而我國12萬家零售企業(yè)中，最大連鎖店年營業(yè)額也只有5億元。這種物流費用居高不下、純利潤率低、批發(fā)企業(yè)數(shù)量多而小的狀況維持下去，如何面對外資的沖擊？由此可見，發(fā)展現(xiàn)代物流已經(jīng)成為我國醫(yī)藥行業(yè)的當務之急。現(xiàn)代物流是信息化時代的產(chǎn)物，隨著醫(yī)藥流通體制改革的深入，加快發(fā)展醫(yī)藥現(xiàn)代物流是應對國際競爭的一項重要手段。黨的十五屆五中全會指出：要大力發(fā)展現(xiàn)代物流。這是從我國經(jīng)濟發(fā)展戰(zhàn)略高度提出的一個重大問題，我們要提高認識并高度重視這項工作。商業(yè)企業(yè)的競爭，關鍵就在物流，高效率物流配送是商業(yè)企業(yè)取得成功的關鍵。發(fā)展醫(yī)藥現(xiàn)代物流一定要結(jié)合中國國情，與實施GSP和業(yè)務流程重組相結(jié)合，要注意先進性和適用性并重，以引進現(xiàn)代物流管理技術為支撐，必須是軟、硬件兼?zhèn)洌恢皇墙ㄔO大倉庫。我們要學習國外先進經(jīng)驗，結(jié)合實際，快速發(fā)展現(xiàn)代物流，實行規(guī)?；?、規(guī)范化、集約化經(jīng)營，努力實現(xiàn)"降費增效"的目標。
市場競爭將更趨激烈化
隨著全球經(jīng)濟一體化的發(fā)展和我國加入世界貿(mào)易組織，國內(nèi)醫(yī)藥市場成為一個國際性的競爭市場已勿庸質(zhì)疑。國內(nèi)企業(yè)將面對大型跨國企業(yè)而不僅僅是國內(nèi)其它企業(yè)的挑戰(zhàn)，如果不進行改革并加速國際化進程就會在競爭中被淘汰出局。就現(xiàn)階段醫(yī)藥市場而言，競爭還剛剛開始，因為外資準入仍有諸多限制，國外商品進入還有關稅壁壘?，F(xiàn)階段外商投資中國市場只能以合資、合作方式進行，并有投資比例限制，而國外同類藥品進入中國市場也因關稅高導致價格偏高而喪失一定競爭力。幾年后，上述情況將會改變。龐大的中國醫(yī)藥市場將吸引外國大公司巨資的不斷投入，中國將成為全球主要的原料藥及制劑生產(chǎn)基地，藥品進出口貿(mào)易將急劇增長，藥品價格懸殊的現(xiàn)象將蕩然無存，醫(yī)藥市場競爭將更趨激烈化。

補益類中藥的抗缺氧作用

文章來自~《中外醫(yī)學研究》2021年第35期

作者：劉笑琪① 牛曉驥② 胡金萍②

【摘要】 氧能為機體提供能量，缺氧可影響人體多個系統(tǒng)，直接或間接造成機體死亡。抗缺氧藥物的研究成為預防機體死亡的重要課題。目前中醫(yī)及西醫(yī)均對缺氧有了一定認識。近年來，研究發(fā)現(xiàn)中藥在抗缺氧方面有較好作用，其中補益類中藥表現(xiàn)突出，中醫(yī)扶正固本治療原則得到很大體現(xiàn)。臨床中用于抗缺氧的補益類中藥主要有黃芪、紅景天、人參、西洋參、當歸、枸杞6味。本文對這6味中藥的抗缺氧損傷研究進行綜述。

【關鍵詞】 補益類中藥 抗缺氧 綜述

缺氧是指組織因氧供不足或用氧障礙而致的病理反應，嚴重可致死，臨床多表現(xiàn)為頭暈、頭痛、耳鳴、呼吸困難、惡心、嘔吐、心慌、氣短、口唇甲發(fā)紺等。近年來，中醫(yī)藥以作用效果高、不良反應小的特點，在抗缺氧防治中應用越來越廣范，而補益類中藥尤為突出。有研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧的防治中，使用頻率在前20的單味中藥中，補氣活血類中藥的應用率可達70%以上；其次為活血化瘀類中藥，應用率在40%以上，使用率較低的為滋陰類中藥[1]。臨床中用于抗缺氧的補益類中藥主要有黃芪、紅景天、人參、西洋參、當歸、枸杞6味。本文就這6味補益類中藥近幾年的抗缺氧作用研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 中西醫(yī)對缺氧的認識

1.1 中醫(yī)對缺氧的認識

在中醫(yī)里并沒有缺氧這一概念，但可根據(jù)因缺氧表現(xiàn)出的臨床癥狀將其歸入中醫(yī)學不同病名中，如“眩暈”“頭痛”“喘證”“心悸”“血癥”“耳鳴”“虛勞”等證。中醫(yī)認為缺氧成因大多與氣虛、氣滯、痰濁、淤血、陰虛等有關。中醫(yī)認為疾病的成因不外乎內(nèi)外兩種因素，缺氧亦如此，其外因為天地之氣致病，即外在自然及 社會 環(huán)境；內(nèi)因為人之氣不足致病，即氣之產(chǎn)生不足及損耗過度；血為氣之母，故當機體血生不足時，同樣會導致氣不足；此外陰陽平衡也是缺氧產(chǎn)生的原因之一；但總的來說，缺氧產(chǎn)生的病機始終與“氣”有關[2]。涉及的臟腑有肺、心、腦和腎等[3]。中醫(yī)藥對缺氧的防治以補氣活血、益氣健脾、活血化瘀、豁痰開竅等為原則[4]。

1.2 西醫(yī)對缺氧的認識

只要能導致血液內(nèi)氧飽和度降低，造成缺氧性疾病的條件均可視為缺氧的病因?，F(xiàn)代醫(yī)學認為缺氧的形成原因不外乎兩種：氧供不足及用氧障礙。常見的有：肺部疾病、心血管疾病、貧血、中毒、周圍血管病供氧障礙等，此外高原空氣稀薄也會導致缺氧。西醫(yī)治療缺氧的原則有：增加氧分壓供氧，增強血液攜氧能力，改善心、肺、腦功能等。用于改善機體缺氧的西藥有激素類藥物、廣譜抗菌藥物及降壓類藥物等。但這些常用藥物的不良反應較大，臨床應用受到極大限制。

2 補益類中藥的抗缺氧防治

2.1 補氣固本類中藥

2.1.1 黃芪 味甘，性溫，被稱為補氣之圣藥，多用于體虛之人。陶文迪[5]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪水提取物可能通過減少缺氧導致的自由基及代謝產(chǎn)物的過度生成及氧化應激使常壓密閉小鼠存活時間延長。黃芪注射液能抑制缺氧缺糖/復氧復糖大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，可能與其對凋亡相關蛋白Bax及B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）的作用有關[6]。黃芪甲苷還可通過抑制NF-кB通路保護缺氧心肌細胞，且作用呈濃度依賴性[7]。楊萍等[8]建立乳鼠原代心肌細胞H/R模型，檢測炎癥因子高敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）的濃度，同時檢測到血紅素加氧酶（HO）-1表達上調(diào)，證明黃芪甲苷可通過抗炎作用保護缺氧心肌細胞。曹昌霞等[9]發(fā)現(xiàn)黃芪可能通過促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、促紅細胞生成素（EPO）、缺氧誘導因子（HIF）-1a的表達，維護細胞膜和細胞器的結(jié)構(gòu)和功能，從而保護缺氧心肌細胞，且發(fā)現(xiàn)黃芪及紅景天合劑的抗氧化作用強于單味藥物。

2.1.2 紅景天 性平，味澀，被廣泛應用于急性高原反應的防治[10]。鐘曉勇等[11]發(fā)現(xiàn)紅景天甙能提升缺氧PC12細胞活力及能量代謝水平，主要通過mTOR-4EBP1通路實現(xiàn)?；矢χ久舻萚12]發(fā)現(xiàn)紅景天甙可以通過抑制氧化應激反應和細胞凋亡途徑改善小鼠慢性間斷性缺氧肺損傷。王淵博等[13]發(fā)現(xiàn)大株紅景天注射液能通過保護線粒體的形態(tài)與功能保護缺氧心肌細胞。有研究發(fā)現(xiàn)紅景天還可能通過ERK信號通路對缺氧心肌細胞結(jié)構(gòu)及功能進行保護，發(fā)揮保護缺氧心肌細胞的作用，具體機制正在進一步研究中[14]。紅景天能促進低氧狀態(tài)下內(nèi)皮細胞腎上腺髓質(zhì)素（ADM）、降鈣素受體樣受體（CRLR）及HIF-1a的表達，保證人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖[15]。紅景天還可通過抑制腦細胞線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔（MPTP）的開放，抑制神經(jīng)元細胞凋亡發(fā)揮其抗缺氧作用[16]。范能全等[17]發(fā)現(xiàn)紅景天在劑量為0.02 mg/L時可明顯延長斑馬魚低氧耐受時間。

2.1.3 人參 性溫，味甘、微苦，是我國傳統(tǒng)名貴中藥材，有大補元氣的功能。有報道通過常壓耐缺氧實驗及急性腦缺血性缺氧實驗發(fā)現(xiàn)復方人參合劑能增強小鼠的耐缺氧能力，并呈現(xiàn)一定劑量依賴性[18]。Lim等[19]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1能通過清除過量氧自由基保護海馬CA1神經(jīng)元。婁婷婷[20]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1、Re、Rf、Rb1、Rc和Rb2可能通過對SIRT1/PGC1a信號通路的干預實現(xiàn)其抗缺氧功能。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1能使缺氧Wistar乳鼠心肌細胞自噬力降低，提高AMPK通路相關蛋白活性，提升細胞存活率[21]。楊佳丹等[22]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3在降低骨骼肌線粒體內(nèi)丙二醛的含量同時增高錳超氧化物歧化酶的含量，提高骨骼肌線粒體對自由基的消除作用和供能效力。董學峰[23]建立C57BL/6小鼠的慢性間歇性低氧（CIH）模型，分組后腹腔內(nèi)注射高、低劑量人參皂苷Rg1，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可減輕慢性間歇性缺氧小鼠肺小動脈損害，其機制可能與減少HIF-1a、VEGF和內(nèi)皮素（ET）-1的表達有關。

2.1.4 西洋參 性涼，味甘、微苦，有補氣養(yǎng)陰之效。王曉坤等[24]建立三種不同條件作用下的缺氧小鼠模型，分別給予一定劑量的西洋參總皂苷，觀察發(fā)現(xiàn)西洋參總皂苷均可以明顯延長缺氧小鼠的存活時間，提示西洋參總皂苷能提高缺氧小鼠模型的耐缺氧能力。王琛等[25]從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的角度進行研究，發(fā)現(xiàn)西洋參總皂苷能減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激造成的心肌損傷，一定程度上能維持心肌細胞內(nèi)的鈣濃度及心肌正常舒縮功能，減少細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)西洋參能通過增加線粒體自噬，保護缺血缺氧再灌注損傷的人腎皮質(zhì)近曲小管上皮（HK-2）細胞[26]。畢卓悅等[27]研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的西洋參總皂苷均可延長缺氧小鼠的存活時間，高濃度較低濃度的效應更強。

2.2 補血固本類中藥

當歸，性溫，味甘、辛，為補血之圣品，有養(yǎng)血活血之功。當歸的抗缺氧功能可能與其降低心肌耗氧量，保護線粒體及細胞膜的作用有關。當歸中的黃酮類和苯酞類兩種化學成分均具有較強的抗氧化作用[28]。田蘇陽[29]提取到純化當歸多糖P-ASPO，同時發(fā)現(xiàn)當歸多糖有清除體外自由基超氧自由基（O2-）、羥基自由基（-OH）及DPPH保護。另一提取物阿魏酸也有此作用?；舳Y超等[30]研究發(fā)現(xiàn)當歸多糖P-ASP可增高核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關因子2（Nrf2）蛋白的表達，減少心肌細胞凋亡，保護缺氧心肌細胞。石皓等[31]發(fā)現(xiàn)當歸揮發(fā)油可影響Akt/mTOR通路，減少細胞自噬，減輕缺氧細胞損傷。范智文等[32]研究當歸補血湯對缺氧乳鼠心室肌的作用時，發(fā)現(xiàn)缺氧心肌細胞的活力及存活率明顯提升，中高劑量較低劑量組效果明顯。作用機制可能與抑制miR-34a蛋白表達相關。研究發(fā)現(xiàn)當歸補血湯對缺氧導致的胰島內(nèi)皮細胞功能紊亂有保護作用[33]。

2.3 滋陰補氣類中藥

枸杞，性平，味甘，有滋補肝腎之效。安巍等[34]發(fā)現(xiàn)不同品種的枸杞均有提高小鼠耐缺氧的能力。嚴文英等[35]在缺氧環(huán)境下分組培養(yǎng)HK-2細胞，檢測線粒體膜電位變化及細胞Ca2+含量，得出枸杞多糖可通過改善線粒體功能及抑制細胞自噬蛋白的表達以減少細胞凋亡，減輕缺糖缺氧HK-2細胞的損傷。此外枸杞多糖還能對凋亡相關蛋白及通路發(fā)揮作用，保護缺糖缺氧的小鼠海馬神經(jīng)元細胞[36]。唐愈盛[37]體外建立人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）細胞缺氧模型，發(fā)現(xiàn)不同缺氧時間下未經(jīng)枸杞多糖干預的HUVEC細胞皺縮程度均高于干預組，其機制可能與保護血腦屏障有關。馬琳等[38]發(fā)現(xiàn)100和50 mg/L的枸杞多糖能通過保護線粒體功能，減輕過氧化反應，提高細胞存活率，發(fā)揮抗缺氧作用。李亞萍[39]選取101名試驗對象，將其分為51名慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期患者及50名 健康 者兩組，以不同劑量的枸杞多糖對COPD患者進行干預，COPD患者外周靜脈血中HIF-1a表達水平較服用枸杞多糖前下降，其作用可能與枸杞多糖能抑制HIF-1a的表達有關，此次研究還發(fā)現(xiàn)，低劑量的枸杞多糖效果反而高于中、高劑量，與多數(shù)中藥作用效果相反。

此外具有抗缺氧作用的補益類中藥還有刺五加、黨參、山藥、白術、甘草、五味子、麥冬、沙參、冬蟲夏草等。

長遠以來，中醫(yī)對缺氧缺乏系統(tǒng)認識。研究發(fā)現(xiàn)中藥及其提取物可通過其補氣、滋陰、生血功能增強機體耐缺氧能力，且臨床應用效果較好，多數(shù)高濃度作用高于低濃度。中藥對缺氧造成的機體多個系統(tǒng)損傷均有保護作用，其中循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)對缺氧反應最大，故研究多集中在這兩個系統(tǒng)。目前研究方向主要為建立缺氧模型，予以中藥干預后，檢測模型相關蛋白含量及表達情況，記錄目標細胞存活量及模型的存活時間，研究方式比較單一。未來可對補益類中藥持續(xù)研究，可向研究中藥成分之間的相互作用方向發(fā)展。

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Anti-hypoxia Effect of Tonic Chinese Medicine

LIU Xiaoqi, NIU Xiaoji, HU Jinping.

[Abstract]Oxygen provides energy for the body, hypoxia can affect many systems in the body, directly or indirectly causing the death of the organism. The study of antihypoxic drugs has become an important subject to prevent body death. At present, both traditional Chinese medicine and western medicine have a certain understanding of hypoxia. In recent years, studies have found that traditional Chinese medicine plays a good role in anti-hypoxia, among which the tonifying traditional Chinese medicine plays a prominent role, and the principle of strengthening the foundation of traditional Chinese medicine has been greatly embodied. In clinical use of anti-hypoxia tonifying traditional Chinese medicine mainly includes astragalus, rhodiola, ginseng, American ginseng, angelica sinensis, Chinese wolfberry six kinds of traditional Chinese medicine. In this paper, the anti-hypoxia injury studies of these herbs in recent years are reviewed.

[Key words]Tonifying traditional Chinese medicine Anti-hypoxia Review

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2021.35.053

文獻標識碼A

文章編號1674-6805（2021）35-0185-04

*基金項目：青海省中醫(yī)院院內(nèi)課題項目（2019YN07）

①青海大學 青海 西寧 810016

②青海省中醫(yī)院

（收稿日期：2021-04-26）

本文地址:http://www.soujuw.cn/zhongyizatan/77511.html.

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