改善制備工藝提高內在質量——以新技術發(fā)展中藥滴丸劑

作為中藥制劑中蓬勃發(fā)展的一個品種，滴丸的研發(fā)生產(chǎn)吸引了眾多的制藥企業(yè)。近年來，隨著對滴丸制劑的深入了解以及科技的發(fā)展，采用新技術使中藥滴丸劑發(fā)展更趨完善成為眾多制藥企業(yè)關注的熱點問題。

工藝及質量評價研究更深入

常用的滴丸制劑是將提取物（包括部分難溶性成分）或主藥加入特定的載體（基質或輔料），通過熔融法、溶劑法或溶劑-熔融法等技術制成的一種藥物呈高度分散的固體分散物，業(yè)內也將其稱為固態(tài)溶液，簡稱固化液。由于載體對藥物具有濕潤、阻礙聚集、增溶和抑晶作用，藥物在基質中主要以分子、微晶或膠體狀態(tài)存在，藥物總表面積增大，這樣不僅增加了某些難溶性中藥有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，還提高了有效成分的生物利用度。

中藥滴丸的配方、藥液表面張力、滴制溫度及速度、滴管口徑、冷凝液的黏度、表面張力及溫度均影響滴丸的特征性指標，包括圓整度、硬度、溶散時間、丸重差異和收率等。中藥滴丸往往不是單一成分組成，因此在生產(chǎn)中為保證滴丸的上述特征性指標，多采用正交試驗、均勻設計等方法優(yōu)選最佳工藝。如我國研究人員林亞平等用均勻設計法優(yōu)選了咽立爽滴丸的滴制工藝條件，葛月賓等用正交試驗法進行了銀杏葉滴丸的處方和滴制工藝條件的篩選。

滴丸是一種固態(tài)的液體制劑，其制備成型過程涉及流體動力學范疇的理論和實驗。為使制備的滴丸能滿足其特征性指標，使其制備工藝科學、可控和程序化，目前工藝研究已深入到以流體動力學理論指導研究的階段，如利用流體動力學的理論，研究滴丸成型過程的藥液表面張力、冷凝液表面張力和兩者的界面張力范疇，從而使制備過程更科學、合理。

對滴丸整體的質量評價除《中國藥典》規(guī)定項下的丸重差異、溶散時限等項外，工業(yè)生產(chǎn)中還注重考核其硬度、圓整度和收率等必要的指標。滴丸劑是一種固體分散體，因此藥物成分在載體中的分散狀態(tài)，如藥物成分在載體中是以分子、膠體、微晶等形式存在，還是以較大的結晶體形式存在等，是反映滴丸穩(wěn)定性、生物利用度和療效的最重要的客觀指標。目前主要采用平衡相圖法、X-射線衍射法、差示掃描量熱法、紅外光譜測定法、顯微鏡法或電鏡掃描，以及利用溶出度和生物利用度的試驗結果來評價固體分散體的質量。

開發(fā)大滴丸以減少服用粒數(shù)

據(jù)了解，目前中藥滴丸劑除可口服或含服的速效救心丸、復方丹參滴丸等速效、高效滴丸外，還有緩釋和控釋滴丸、包衣滴丸（如薄膜包衣清咽滴丸）、栓劑滴丸、硬膠囊滴丸、腸溶滴丸、藥液固化滴丸（藥物為油狀的滴丸，如舒腦欣滴丸）等。從治療范圍來看，目前中藥滴丸治療范圍主要集中在心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、抗風濕、肝病及耳鼻喉科相關疾病等方面。但是，目前市場上的中藥滴丸存在服用粒數(shù)較多、應用范圍擴大困難、質量有待進一步提高等問題。

傳統(tǒng)中藥大多由兩味以上中藥組成的復方制劑，要保持原有的療效和特色，必須盡可能保存原藥成分，所以常采用傳統(tǒng)的水煎或水提醇沉工藝等對中藥進行提取分離及純化，但獲得的提取物量較大，加之目前常用的幾種載體對藥物的分散能力有限，以及現(xiàn)有滴丸設備的影響，使滴制出的中藥滴丸含藥量較低，丸重較?。ù蠖嘣?0毫克以下），因此造成服用粒數(shù)較多的現(xiàn)象，如藿香正氣滴丸每次服2.6克（約100粒）。這在一定程度上影響了服用的方便性。

從理論上講，大多數(shù)藥物都能制成滴丸。但由于目前中藥理論認識和中藥有效成分及復方配伍變化等方面的研究不夠深入全面，以致載體的載藥量相對較小，可供選擇的基質少，而難以擴大滴制的范圍。目前大多數(shù)中藥滴丸的處方組成少于6味藥。如果藥味過多，就會出現(xiàn)服用粒數(shù)多的問題。

據(jù)了解，針對目前滴丸劑型在中藥現(xiàn)代化領域的應用前景和特點，為解決丸重在70毫克以下的小滴丸服用粒數(shù)多、載藥量小、擴大應用范圍困難等問題，北京一些醫(yī)藥科技企業(yè)聯(lián)手對滴丸成型理論進行反復研究和實踐，開發(fā)出可制備70毫克以上大規(guī)格滴丸的滴丸機。此類裝備在不改變傳統(tǒng)滴丸常用的滴制法條件下，利用定量程控方法，可成功制出一系列大于100毫克、丸重在300~500毫克的中藥大滴丸。如六味地黃滴丸，小滴丸為60毫克，每次服用30丸；大滴丸有300毫克，每次服用4丸。這從設備角度為滴丸技術在中藥制劑中的應用拓寬了范圍。但要從根本上解決上述問題，還應從中醫(yī)藥理論角度結合現(xiàn)代科學技術對傳統(tǒng)中藥進行分析、整理，制定出合理的現(xiàn)代化的中藥提取分離路線，并開發(fā)出具有高度分散能力的載體材料等。

建立硬度和圓整度控制標準

滴丸的溶散時限與其硬度直接相關：硬度過大往往溶散時限也延長；但硬度過小，在常溫條件下，特別是夏季在我國南方，常會發(fā)生變形、溶化，甚或溶成塊狀物的現(xiàn)象。如某單位研究的舒冠滴丸，就由于對工藝處方設計存在缺陷，造成滴丸硬度過小，在稍高的溫度下易發(fā)生軟化、變形、溶成塊狀物。而《中國藥典》對滴丸的硬度沒有制定相應的檢測標準。因此，在工藝研究中，應將硬度作為一個控制指標，篩選出科學合理的工藝處方和制備條件。隨著滴丸劑的研究和應用的深入，滴丸硬度的控制標準也應逐漸完善起來。

滴丸的圓整度雖然與療效等無直接關系，但它會影響滴丸外觀和工業(yè)生產(chǎn)的合格率，甚至影響滴丸的選丸和灌裝等，使工業(yè)成本增加。為了解決這一問題，首先要考慮影響圓整度的因素，如原輔料的性質、工藝處方、工藝條件（包括藥液溫度和張力、冷凝劑溫度與黏度和張力、滴距、滴速等），并在反復實驗的基礎上，建立可控的指標和方法。

采用新工藝防“老化”

從固體分散體制備方法來分析，無論是熔融法還是溶劑法都轉變了藥物的物理結構，使其成為無定形、部分無定形或藥物的過飽和固態(tài)溶液。從熱力學上講，這些狀態(tài)都是不穩(wěn)定的，有轉化為穩(wěn)定的藥物結晶的趨勢。在藥劑學上，一般將固體分散體經(jīng)長時間貯存后，出現(xiàn)硬度變大、析出結晶或結晶粗化、藥物溶出度降低等情況稱作“老化”。

老化是固體分散體常見的問題之一。經(jīng)一段時間放置后，藥物分子或微晶重新聚集，分散程度減小，溶出度下降，甚或含量隨時間的延長而減少，使藥物的穩(wěn)定性和生物利用度降低，進而影響藥物的療效和應用。

引起滴丸老化的因素很多，除載體和藥物因素外，還有貯存、制備工藝、水分、溫度和光照等因素。老化是滴丸劑常見的現(xiàn)象，選擇適宜的方法解決老化問題尤為重要。目前，常用的抗老化方法有應用表面活性劑作為載體的改性劑，從而在制備滴丸過程中起到良好的增溶作用；應用多元載體提高藥物穩(wěn)定性；加入崩解劑、抗氧化劑等，從而在一定程度上抑制老化現(xiàn)象的發(fā)生，增加滴丸劑的穩(wěn)定性。

此外，現(xiàn)有制備大滴丸的技術可能使載藥量增加，服用粒數(shù)減少，制成緩釋制劑的可能性增大，適應組方范圍更廣（組方藥味數(shù)可達10味以上），滴制時可控性高、收率好，從而為解決老化的發(fā)生提供了條件。大滴丸既保留了傳統(tǒng)小滴丸劑的優(yōu)勢，又克服了常規(guī)滴丸劑的不足，符合人們對現(xiàn)代藥物制劑的基本要求和治療需要。隨著中藥大滴丸制劑工藝理論和實踐的逐步完善，中藥滴丸劑必將具有更為廣闊的發(fā)展空間和應用前景。

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