葡萄糖激酶構(gòu)象變化機理被闡明

口服降糖藥物、注射胰島素來治療糖尿病，畢竟治標(biāo)不治本。能不能在人體內(nèi)發(fā)起降低血糖濃度的“自救”行動？中科院上海藥物所蔣華良研究員領(lǐng)銜的研究小組，在與糖尿病相關(guān)的葡萄糖激酶構(gòu)象變化機理研究方面取得重要進展，在國際上率先破解了葡萄糖激酶的工作原理，為研發(fā)根治糖尿病的藥物指明了方向。研究結(jié)果近日發(fā)表在國際權(quán)威期刊《美國科學(xué)院院刊》（《PNAS》）上。

葡萄糖激酶是調(diào)節(jié)血液中葡萄糖水平的重要酶，主要分布于肝細(xì)胞和胰島細(xì)胞中。在正常生理條件下，葡萄糖激酶的主要作用是監(jiān)控血中的葡萄糖水平。當(dāng)血中的葡萄糖水平升高時，葡萄糖激酶可以通過兩條途徑來降低血糖水平：一方面，胰島細(xì)胞中的葡萄糖激酶促進胰島細(xì)胞分泌胰島素，分泌到血液中的胰島素通過肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肝臟細(xì)胞的胰島素受體介導(dǎo)進行糖原合成；另一方面，肝細(xì)胞中的葡萄糖激酶可以直接促進糖原合成。在這兩條途徑的共同作用下，血糖水平得以迅速降低。

但是在一些特定的條件下，由于葡萄糖激酶過度激活或者失活，導(dǎo)致血中葡萄糖水平過低或過高，繼而引發(fā)2型糖尿病和高血糖癥的一系列病變反應(yīng)。實驗研究表明，葡萄糖激酶是一個單亞單位的自身變構(gòu)酶，可能具有特殊的構(gòu)象變化機理。最新發(fā)現(xiàn)的葡萄糖激酶的激動劑為治療2型糖尿病提供了全新的方向。但是，由于葡萄糖激酶是一個自身變構(gòu)酶，其構(gòu)象轉(zhuǎn)變所需時間非常短，因此，到目前為止，葡萄糖激酶激動劑的作用原理及其從閉合的激活狀態(tài)到超打開的非活性狀態(tài)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變機理，仍然無法用實驗方法來確定，而理論計算模擬可以彌補實驗研究的不足。

蔣華良研究員帶領(lǐng)研究生張健等對葡萄糖激酶進行大規(guī)模的分子動力學(xué)模擬研究，對葡萄糖激酶激動劑的作用原理與其自調(diào)節(jié)變構(gòu)酶的機理進行深入系統(tǒng)的闡述。通過對葡萄糖激酶野生型和多種關(guān)鍵突變體在水溶液的多次分子動力學(xué)模擬，不僅第一次在原子水平上解釋了葡萄糖激酶激動劑的作用原理，而且通過勢能面掃描和同源分析，發(fā)現(xiàn)了葡萄糖激酶自調(diào)節(jié)變構(gòu)的三個關(guān)鍵過渡態(tài)。葡萄糖激酶從閉合的激活狀態(tài)經(jīng)過三個關(guān)鍵過渡態(tài)，最終到達(dá)超打開的非活性狀態(tài)是其作為自身調(diào)節(jié)性變構(gòu)酶的本質(zhì)原因。葡萄糖激酶過渡態(tài)的機理合理地解釋了當(dāng)前臨床常見的突變型病人的特征。

根據(jù)這個機理，研究人員對葡萄糖激酶過渡態(tài)上的五個關(guān)鍵氨基酸進行了合理的預(yù)測，提出在第二個過渡態(tài)上的氨基酸突變會加速葡萄糖激酶的失活過程。這些預(yù)測被進一步的突變實驗和酶動力學(xué)分析所證實。葡萄糖激酶激動劑的作用原理及其在水溶液中的自身變構(gòu)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素分析，為闡述葡萄糖激酶在體內(nèi)通過自身構(gòu)象變化調(diào)節(jié)血糖水平的作用機理以及為葡萄糖激酶激動劑的設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。

目前，科研人員正根據(jù)葡萄糖激酶的理論模擬結(jié)果，進行2型糖尿病治療新藥的設(shè)計。蔣華良說，研究小組目前正在準(zhǔn)備一篇新論文，披露更多關(guān)于葡萄糖激酶的“工作細(xì)節(jié)”。藥物設(shè)計、合成和篩選工作，也已和機理研究同步展開?！爸劣谡业搅硕嗌賯€候選藥物，目前不便透露，我們正考慮申請相關(guān)專利?！彼貏e強調(diào)：“現(xiàn)在的工作只是提出了比較有價值的思路，想要開發(fā)出根治糖尿病的藥物還有很長的路要走”。

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