靶向蛋白酶：成功、失敗與前景（一）

靶向蛋白酶：成功、失敗與前景（一）

蛋白酶也被稱為蛋白水解酶，屬于通過水解肽鏈來催化蛋白質(zhì)分解的酶類。采用小白鼠和人類基因組的生物信息分析，已經(jīng)確定至少500~600個(gè)蛋白酶。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶對(duì)蛋白質(zhì)的準(zhǔn)確分裂導(dǎo)致其產(chǎn)生十分微妙的調(diào)節(jié)作用。通過分裂蛋白質(zhì)，蛋白酶涉及大量的關(guān)鍵性生理學(xué)過程，例如細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡、DNA復(fù)制、組織重塑、凝血、傷口愈合和免疫應(yīng)答。為了能夠確認(rèn)蛋白酶作為靶標(biāo)，鑒定或設(shè)計(jì)有效的拮抗藥物，人們必須要了解它們參與生物學(xué)過程的復(fù)雜性、蛋白酶活性和調(diào)節(jié)機(jī)制等，而最重要的是了解這些蛋白酶特性在疾病狀態(tài)下是如何改變的。

蛋白酶信號(hào)的復(fù)雜性

為了確定特定的蛋白酶在特定生物學(xué)過程中的作用，了解健康與疾病中的蛋白酶信號(hào)，人們需要知道蛋白酶生理學(xué)底物的特性，即蛋白酶消解組。但是，這并不足以觀察特殊蛋白酶作用的整個(gè)情況，因?yàn)閷?duì)直接底物的作用通常是在信號(hào)途徑終端的下游作用。因此，蛋白酶靶標(biāo)選擇和確認(rèn)——一種富有挑戰(zhàn)而至關(guān)重要的工作，就是了解這種下游作用和蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的復(fù)雜性。

大多數(shù)蛋白酶是通過單獨(dú)催化活性發(fā)出信號(hào)的，這是蛋白酶直接分裂底物最簡(jiǎn)單的機(jī)制。蛋白質(zhì)分解也可以在幾個(gè)連續(xù)的水解步驟中進(jìn)行，但底物并不是蛋白酶。作為選擇，蛋白酶在級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程中可能涉及有限數(shù)量的步驟，既不是連續(xù)的也不涉及非蛋白酶蛋白質(zhì)的連續(xù)改變/處理。

蛋白酶信號(hào)發(fā)送最復(fù)雜的過程是級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最簡(jiǎn)單的級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及至少兩個(gè)連續(xù)的蛋白質(zhì)分解步驟，一種屬于底物的蛋白酶原對(duì)一種活性的蛋白酶。原則上，不能自身催化的所有酶原激活屬于這一類型。研究最多的蛋白質(zhì)分解級(jí)聯(lián)反應(yīng)是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，它涉及一系列絲氨酸蛋白酶隨著凝血酶的激活而順序激活，最終導(dǎo)致纖維蛋白原激活和血凝塊形成。但是，有時(shí)難以確定一種途徑是否屬于級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

蛋白酶與藥物發(fā)現(xiàn)

在細(xì)胞和組織發(fā)育及有機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡中，蛋白酶信號(hào)途徑的正常工作受到嚴(yán)格的控制。那么，當(dāng)?shù)鞍酌感盘?hào)發(fā)送調(diào)節(jié)失敗時(shí)會(huì)發(fā)生什么呢？這就是，在底物分裂水平，蛋白質(zhì)分解太少或太多。蛋白酶活性不足導(dǎo)致的蛋白質(zhì)分解減少大多源自基因缺陷（內(nèi)生蛋白酶）、活性抑制過度或激活不足（往往由病原體引起）。而蛋白質(zhì)分解過多很少是基因失常的結(jié)果，往往是許多內(nèi)生和外部因素引起的，導(dǎo)致蛋白酶信號(hào)途徑不必要的激活。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)分解對(duì)癌癥以及心血管、炎癥、神經(jīng)退行性、細(xì)菌、病毒和寄生蟲等疾病具有很大影響。也正是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)分解過多可以通過阻滯蛋白酶來防止，所以眾多制藥公司對(duì)這一領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的探索。

設(shè)計(jì)用于抑制蛋白酶活性藥物的歷史可以追溯到20世紀(jì)50年代，影響蛋白酶信號(hào)的兩種藥物——肝素和維生素K類似物華法林進(jìn)入臨床治療血栓癥已經(jīng)50多年了。但是，它們都不是直接的蛋白酶抑制劑：華法林能阻止維生素K的再循環(huán)，因此抑制維生素K依賴性蛋白酶（第II、VII、IX和Xa因子）N端區(qū)翻譯后的γ-羧化作用，這是它們生物學(xué)活性所必需的；而肝素則是抗凝血酶活性的變構(gòu)調(diào)節(jié)子，這種活性直接影響Xa因子和凝血酶的激活。

成功的故事：ACE抑制劑

目前年銷售額超過60億美元的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，無疑是蛋白酶抑制劑中的一個(gè)成功典范。ACE抑制劑已經(jīng)上市20多年，批準(zhǔn)用于臨床的有13種，另外幾種處于臨床試驗(yàn)之中，它們廣泛用于治療包括高血壓、心力衰竭和心肌梗死在內(nèi)的心血管疾病。ACE（肽基二肽酶A）是一種鋅金屬蛋白酶，作用為羧基二肽酶，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)重要的蛋白酶之一。它可催化血管緊張素I轉(zhuǎn)換成血管緊張素II，這是血管緊張素受體激活所必需的一步。

新一代ACE抑制劑的開發(fā)是一個(gè)奇跡，因?yàn)?0年以前，這種酶的順序或三維結(jié)構(gòu)都還不清楚，而是用羧肽酶A的結(jié)構(gòu)代替來進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，現(xiàn)在已知其與ACE的結(jié)構(gòu)有相當(dāng)不同。當(dāng)ACE的晶體結(jié)構(gòu)最終被確定時(shí)，顯示出這種酶由兩個(gè)高度同源，但具有不同功能和特征的區(qū)域組成。后來發(fā)現(xiàn)，這可能解釋早期ACE抑制劑所見的一些副作用。這些抑制劑是相對(duì)非選擇性的，能抑制具有相似親和力的兩個(gè)區(qū)域。但是，C端區(qū)看來主要與血管緊張素I轉(zhuǎn)換到對(duì)血壓調(diào)節(jié)有主要作用的血管緊張素II有關(guān)，而N端區(qū)看來涉及出血調(diào)節(jié)。最近在收縮前豬冠狀微動(dòng)脈模型中采用新一代C端區(qū)特異性抑制劑（RXPA380）和N端區(qū)抑制劑（RXP407），這類新的抑制劑是在這兩種區(qū)域之間結(jié)構(gòu)差異的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的，更具選擇性，在改進(jìn)安全性的同時(shí)，改善了對(duì)不同生理過程的控制。

另一種抑制劑開發(fā)的方向是對(duì)ACE和中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）的雙重抑制。NEP是一種類似于ACE的鋅金屬蛋白酶，與各種鈉尿肽（心房鈉尿肽、腦源性鈉尿肽和C型鈉尿肽）的降解有關(guān)，并且也分裂血管緊張素I和緩激肽。因此，NEP抑制心房鈉尿肽的增強(qiáng)和ACE抑制血管緊張素II的衰減導(dǎo)致了對(duì)高血壓和充血性心力衰竭治療的互補(bǔ)作用。奧馬曲拉（Omapatrilat）是開發(fā)中的ACE/NEP雙重抑制劑的最新進(jìn)展。不過，雖然它已顯示出在降高血壓方面優(yōu)于現(xiàn)有的制劑，但因?yàn)镮II期試驗(yàn)和另外試驗(yàn)中的副作用（例如嚴(yán)重的血管性水腫）增加而被美國(guó)FDA暫停。

失敗的故事：MMP抑制劑

金屬蛋白酶（MMP）因?yàn)樵诩?xì)胞基質(zhì)降解中的作用，被慎重考慮為用于治療癌癥的第一種蛋白酶靶標(biāo)。開發(fā)出的一些MMP抑制劑通?？梢苑殖蓛纱箢悾杭串惲u肟酸鹽類和非異羥肟酸鹽類。在各種癌癥模型中獲得令人鼓舞的臨床前結(jié)果之后，一些MMP抑制劑，例如異羥肟酸鹽類的巴馬司他、馬立馬司他和普啉馬司他；非異羥肟酸鹽類的新伐司他和Tanomastat都進(jìn)行過后期（Ⅱ、Ⅲ期）的臨床試驗(yàn)，但是全都以失敗告終。

究其失敗的原因：首先，這些化合物是最廣譜的MMP抑制劑，在開發(fā)時(shí)僅僅知道少數(shù)幾種金屬蛋白酶，對(duì)有關(guān)它們的底物和生物學(xué)信息幾乎一無所知。其次，MMP抑制劑治療晚期或后期腫瘤無效。這一發(fā)現(xiàn)后來在實(shí)驗(yàn)鼠模型中得到了證實(shí)（例如胰腺胰島細(xì)胞癌變的實(shí)驗(yàn)鼠模型）。第三，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)存在問題，I期試驗(yàn)后往往緊接著Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)，沒有充裕的時(shí)間對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)分析。MMP抑制劑作為癌癥治療制劑的進(jìn)一步開發(fā)因此被放棄了。

誰能告訴我癌癥初期有沒有可能治愈

這位朋友，也許你或是你的朋友正面臨癌癥的折磨，但不管是誰，請(qǐng)相信科學(xué)，很多癌癥在初期是可以冶好的，如宮頸癌，乳腺癌等早發(fā)現(xiàn)就可以通過手術(shù)徹底治愈，那么請(qǐng)看以下我找的資料，希望對(duì)你有幫助，祝你和你的親人們永遠(yuǎn)開心快樂！
半世紀(jì)來，我國(guó)癌癥的治療取得很大進(jìn)展，50年代初期，我國(guó)僅有上海、天津兩家規(guī)模不大的腫瘤專科醫(yī)院。60年代，北京、廣州、杭州又相繼成立腫瘤?？漆t(yī)院。1969年全國(guó)腫瘤工作會(huì)議明確要求各省市均須建立防、治、研相結(jié)合的腫瘤中心，其后，我國(guó)腫瘤醫(yī)院有如雨后春筍，截至1998年，全國(guó)已有腫瘤?？漆t(yī)院62家，床位16473張，專業(yè)醫(yī)師5557名。70年代中期成立了九大常見腫瘤協(xié)作組，從制定模式病歷、統(tǒng)一病理診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)，研究治療方案，規(guī)定隨訪要求等，使我國(guó)腫瘤治療逐漸專業(yè)化。80年代又在此基礎(chǔ)上，出版了由衛(wèi)生部指令在全國(guó)推廣的我國(guó)常見腫瘤診治規(guī)范，以后又作了修訂。我國(guó)腫瘤的治療水平也隨之逐步提高。各常見腫瘤?？漆t(yī)院住院治療的五年生存率也自1976年前的37.98%上升至1976~1985年的39.55%，及1986年以來的46.64%。各常見腫瘤的五年生存率也分別有明顯提高。

回顧這一階段癌癥治療的進(jìn)展，常與人們對(duì)癌癥認(rèn)識(shí)水平有關(guān)。初期認(rèn)為癌癥是一局部區(qū)域性疾病，對(duì)待癌細(xì)胞一如對(duì)待細(xì)菌或病毒，仍沿用控制急性傳染病的基本方針，類似消減病原菌似的消除人體癌細(xì)胞，采用以殺傷性為主的治療方法。外科手術(shù)遵訝鮮恫歡霞由睿?災(zāi)琢鮒瘟頻墓勰鉅菜嬤?辛訟嚶Φ謀浠?＝?0余年來腫瘤治療上主要建立了以下幾個(gè)觀點(diǎn)。

1．多學(xué)科綜合治療：人們從實(shí)踐中認(rèn)識(shí)到，實(shí)體瘤并不能籍單純擴(kuò)大手術(shù)范圍來提高療效，且由于不少患者術(shù)時(shí)已有亞臨床轉(zhuǎn)移灶的存在，更不是手術(shù)所能奏效。也由于放療、化療、內(nèi)分泌治療學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，多學(xué)科結(jié)合的綜合治療就成為腫瘤治療的必然趨勢(shì)。各學(xué)科取長(zhǎng)補(bǔ)短，使療效有較大提高。試以上海的肝癌為例，1977年以單純外科切除為主，五年生存率為16.0%；1978~89年由于肝癌的早期診斷水平提高，小肝癌的比重逐漸增加，使五年生存率上升至30.6%。1990年以來，開展了多種綜合治療方法，以及肝癌的二期切除，復(fù)發(fā)后再切除等，使肝癌的五年生存率有了更大幅度的提高，達(dá)48.6%。又如北京的兒童腎母細(xì)胞瘤，1970年以前手術(shù)切除加放療的五年生存率為20~30%，70年代以后手術(shù)、化療、放療結(jié)合，使5年生存率提高到80%，甚至可保留器官。廣東鼻咽癌采用分層綜合治療后，其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的五年生存率分別達(dá)到92.4%、79.6%、62.3%、40.18%。其他多種腫瘤均有類似結(jié)果。人們更加注重個(gè)體化聯(lián)合化療在綜合治療中的地位與作用。鉑類加健擇、紫素等治療NSCLC，有效率達(dá)40~50%，1年生存期優(yōu)于既往以CDDP為主的聯(lián)合化療。

2．治療方案?jìng)€(gè)體化：癌細(xì)胞的不均一性決定了癌癥的個(gè)體差異，不但病期早晚不一，生物學(xué)行為各異，機(jī)體對(duì)藥物及各種治療的反應(yīng)也均不同，因此治療方案勢(shì)必個(gè)體化。采用新的檢測(cè)和診斷技術(shù)，了解每一病人的個(gè)體化信息，以采取更有針對(duì)性的治療。試以最常見的胃癌為例，臨床上已將原來四期分為七期，治療方法也相應(yīng)分為胃鏡下粘膜切除、腹腔鏡下胃部分切除，RO、R1、R2、R3、R4等根治手術(shù)，能恰如其分地實(shí)施治愈性更大的A極根治手術(shù)。為了避免切除過多或不足，現(xiàn)已建立了能在術(shù)時(shí)即刻反映腫瘤浸潤(rùn)范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否的放射免疫導(dǎo)向手術(shù)。此種技術(shù)現(xiàn)已應(yīng)用于甲狀腺、乳腺、結(jié)腸、胃等癌癥切除術(shù)。

3.保存功能，注意生活質(zhì)量：癌癥治療目前正在經(jīng)歷一次從"良藥苦口"到"良藥可口"的轉(zhuǎn)變，要求既要有較高的生存率及緩解率，還應(yīng)安全、保存功能及高生活質(zhì)量。為了適應(yīng)這種轉(zhuǎn)變，腫瘤外科正在進(jìn)行從"解剖型手術(shù)"到"功能保護(hù)解剖型手術(shù)"的轉(zhuǎn)移。廣泛"整塊"切除的根治術(shù)也已逐漸過渡為適度的癌癥根治術(shù)。以往一些根治手術(shù)原則，如乳癌"整塊"切除原則，已被"乳癌在其早期就已是一全身性疾病"的認(rèn)識(shí)所修改。美國(guó)Ⅰ期乳癌保留乳腺手術(shù)的比例已達(dá)60%以上，即使Ⅱ期乳癌也已達(dá)35%以上。黑色素瘤的Hardley原則。軟組織肉瘤必須將受累肌群完整切除的原則，均已被做了相應(yīng)更改，使更多的肢體得以保留。直腸癌遠(yuǎn)端切除的界限也自距腫瘤5cm縮改至2cm，使更多患者得以保留肛門，并減少了泌尿系并發(fā)癥及性功能障礙。5HT3受體阻斷劑的廣泛應(yīng)用、G－CSF的問世、造血干細(xì)胞移植，不但降低了化療兩大毒副作用的危害，而且顯著地提高了療效及患者的生活質(zhì)量。應(yīng)用維甲酸誘導(dǎo)細(xì)胞分化、砷劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的成功，不但開辟了一個(gè)化療治療的新領(lǐng)域，而且也是對(duì)以細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行殺傷性治療的腫瘤化療一次觀念上的突破。是腫瘤化療從相對(duì)的非特性的細(xì)胞毒治療，轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)治療的先驅(qū)。

4．重視姑息及康復(fù)治療：80年代以來，社會(huì)心理腫瘤學(xué)，以及提高患者生活質(zhì)量的觀念的提出，使人們對(duì)腫瘤治療的模式逐漸從生物、醫(yī)學(xué)的模式向社會(huì)、心理、生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變。治療上偏重于局部的"癌"，"只見癌，不見人"、忽視患有癌癥的"人"的觀點(diǎn)正在漸漸被糾正。另一方面癌癥的客觀存在正在逐漸被患者所接受，而癌癥治療的進(jìn)步也使"帶瘤生存"、"帶癌延年"的觀點(diǎn)逐漸體現(xiàn)在癌癥的治療和癌癥患者的意識(shí)中。因此，各種非根治性的局部介入治療有較大發(fā)展，如肝癌的血管內(nèi)介入治療，各種管腔梗阻的支架置入、B超或CT指引下的局部藥物注射、超聲聚焦、射頻治療、電化療等，上述各種治療以及傳統(tǒng)的中醫(yī)藥治療都取得了緩解癥狀、改善生存質(zhì)量的療效。另外，過去單純以CR、PR來評(píng)定療效的標(biāo)準(zhǔn)日顯偏頗，需要修正，因?yàn)楦嗟耐砥诎┌Y病人的治療重點(diǎn)，已從殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)向?yàn)楸３州^高的生活質(zhì)量。自WHO提出控制晚期病人的疼痛的號(hào)召以來，三階梯止痛也已在國(guó)內(nèi)開展。由于我國(guó)曾受鴉片戰(zhàn)爭(zhēng)之害，不論患者或醫(yī)師認(rèn)識(shí)均尚不足，藥品的發(fā)放管理也尚待改進(jìn)，距WHO的要求尚有距離。
盡管我國(guó)癌癥治療取得很大進(jìn)展，但發(fā)展并不平衡，總體治療水平還較低。據(jù)上海、北京兩地居民1988~1992年期間常見腫瘤的五年生存率統(tǒng)計(jì)，肝癌僅3%、肺癌及食道癌均10%左右，胃癌稍高，但也低于20%，結(jié)、直腸癌不到40%，乳腺癌稍高，達(dá)70%。與各腫瘤醫(yī)院住院病人的療效有較大差距。究其原因，除部分病人因確診時(shí)病期已晚，未能住院施以治愈性治療外，腫瘤專業(yè)單位療效較高，也是毋庸置疑的事實(shí)。因此，在腫瘤基因治療尚未取得突破前，現(xiàn)階段大力推廣常見腫瘤診治規(guī)范，使每一患者能享受最佳方案的診治，提高我國(guó)癌癥治療的總體水平，實(shí)是當(dāng)務(wù)之急。另外，有組織地開展多中心協(xié)作的臨床試驗(yàn)，不斷篩選出最安全、有效新的綜合治療方案，促進(jìn)臨床療效的提高，也甚重要。除此以下，傳統(tǒng)治療方法的優(yōu)化，以及不斷研究新的治療方法也將對(duì)提高本世紀(jì)癌癥治療的療效有決定性的意義。

1．廣泛切除的腫瘤外科轉(zhuǎn)向保存組織及功能的腫瘤外科。在相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi)，外科手術(shù)仍將是實(shí)體瘤的主要治療手段。但各種非手術(shù)治療的方法，將在實(shí)體瘤的綜合治療中顯示日益重要的地位。而腫瘤外科將向適度的根治手術(shù)演變。
(1)手術(shù)方案?jìng)€(gè)體化：有賴于術(shù)前精確分期及術(shù)中準(zhǔn)確判斷腫瘤浸潤(rùn)及淋巴轉(zhuǎn)移范圍。將較廣泛地應(yīng)用特異性單抗引導(dǎo)的放射免疫導(dǎo)向手術(shù)，也將籍分子生物學(xué)的進(jìn)展，在現(xiàn)行分期的基礎(chǔ)上發(fā)展成能區(qū)別各不同生物學(xué)行為的亞期。為了安全地縮小手術(shù)范圍，將廣泛地應(yīng)用各種以降期為目的的治療。 (2)微創(chuàng)外科：隨著早期診斷水平的提高，具有創(chuàng)傷小、間接性及微觀性特點(diǎn)的腔鏡下微創(chuàng)手術(shù)，將在癌癥根治術(shù)中會(huì)有較大發(fā)展。而且在癌癥的治療中也會(huì)有一席之地
(3)移植、修復(fù)外科：由于顯微外科技術(shù)及分子免疫學(xué)的進(jìn)展，為了減少癌癥手術(shù)的致殘與保留臟器功能。各種臟器移植術(shù)及各種組合的肌皮瓣將廣泛地用于各種癌癥根治術(shù)及修復(fù)術(shù)。
(4)預(yù)防性手術(shù)：隨著基因研究的進(jìn)展，今后將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的單基因遺傳致病基因甚或明確某腫瘤的多重易感基因，對(duì)那些已有明確癌前病變的高危個(gè)體，將可施以損傷較小的預(yù)防性手術(shù)，以防癌癥的發(fā)生。

2．從相對(duì)非特異性的細(xì)胞毒治療轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)的治療，現(xiàn)已知道腫瘤是一多基因疾病，也已明確腫瘤是由歷時(shí)較長(zhǎng)的多個(gè)階段不斷發(fā)展而成的致死性疾病。既然是長(zhǎng)期的慢性病，就可在其發(fā)展的不同階段不同環(huán)節(jié)選擇不同的抗癌靶點(diǎn)，從針對(duì)腫瘤細(xì)胞生物代謝的分子靶，發(fā)展至針對(duì)腫瘤內(nèi)某一特殊細(xì)胞群眾，或調(diào)控影響腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的重要因子加以治療。阻止或延緩其發(fā)展達(dá)到即使不能治愈也可有效地控制其發(fā)展的目的。這一觀念的建立，將為新世紀(jì)抗腫瘤藥物的研制及腫瘤的生物治療開辟了廣闊的前景。值得一提的是，中醫(yī)藥治療也將更受重視，應(yīng)在開展臨床多中心協(xié)作前瞻性研究，建立客觀的療效指標(biāo)及中藥的研究等方面加強(qiáng)工作。因此，21世紀(jì)抗腫瘤藥物的治療，尤其是有針對(duì)性及特異性的免疫治療，在癌癥控制中的地位將會(huì)越益重要。
(1)單克隆抗體：調(diào)動(dòng)患者本身的免疫系統(tǒng)去識(shí)別和根除腫瘤細(xì)胞，是多年來人們的希望。最近單克隆抗體（Rituxan Herceptin）的應(yīng)用獲得了令人興奮的治療效果。單克隆抗體乃由患者自身的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，可以結(jié)合于腫瘤細(xì)胞表面，并釋放出細(xì)胞毒性物質(zhì)，以達(dá)到治療目的。此類抗體與細(xì)胞毒抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效，尤其對(duì)難治性腫瘤有效。今后靶向癌基因蛋白或細(xì)胞表面抗原的抗體治療將會(huì)有較大的發(fā)展。
(2)腫瘤疫苗：是另一腫瘤治療中的熱點(diǎn)，目前已有針對(duì)各種不同腫瘤、如乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、腎癌等20幾種疫苗，正在進(jìn)入臨床作試驗(yàn)治療。
(3)靶向血管的抗腫瘤藥：血管形成是腫瘤惡性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的生物基礎(chǔ)與重要環(huán)節(jié)。其過程涉及到微血管生長(zhǎng)正負(fù)調(diào)控因子的平衡，其中促進(jìn)因子主要包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金素蛋白酶（MMP）、粘附分子及血管產(chǎn)生素等。內(nèi)源性抑制因子主要有：血管抑制素、內(nèi)皮細(xì)胞抑制素、凝血栓蛋白（TSP－1）等。正常情況下兩者平衡，血管處于靜止?fàn)顟B(tài)。在腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中，失去平衡而誘導(dǎo)血管增生，靶向血管的抗腫瘤策略，即針對(duì)腫瘤血管形成的某些因子及其關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，由于該類藥物具有良好的特異性，不易產(chǎn)生耐藥性，藥物劑量小、療效高等特點(diǎn)。目前已有抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑以及干擾素α2a等三類十余種制劑，進(jìn)入臨床試用，隨著對(duì)腫瘤血管形成機(jī)理的深入研究，將會(huì)開發(fā)出更多高效特異靶向腫瘤血管的新藥。
(4)抗乏氧細(xì)胞毒藥物：實(shí)體瘤中約有30%的腫瘤細(xì)胞為乏氧細(xì)胞，乏氧能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生針對(duì)放化療的保護(hù)蛋白?？朔[瘤乏氧成為抗腫瘤治療的又一新靶點(diǎn)，目前已研究開發(fā)乏氧細(xì)胞毒藥物（Tirapazamine）臨床上與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用，具有毒性低、療效好的特點(diǎn)。
(5)誘導(dǎo)分化和細(xì)胞凋亡，自維甲酸及砷劑治療急性早幼粒細(xì)胞白血病取得成功，為腫瘤的治療開辟了一個(gè)新的領(lǐng)域，使癌細(xì)胞向正常方向定性分化。維甲酸通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化，砷劑則通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其實(shí)兩者均是針對(duì)發(fā)病基因PML／RAR2進(jìn)行的靶向治療。目前已開發(fā)出多種癌細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生一些形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和生物化學(xué)表型的改變而降低癌細(xì)胞的惡性程度。
(6)抗信號(hào)傳導(dǎo)治療：近年來的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增值，凋亡傳導(dǎo)通路中的某一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，開發(fā)抗信號(hào)傳導(dǎo)的新藥，可為腫瘤治療開辟新的領(lǐng)域，如酪氨酸激酶抑制劑（ST1571），對(duì)慢性髓細(xì)胞性白血球有明顯的療效。相信今后將不斷開發(fā)出針對(duì)其他信號(hào)傳導(dǎo)途徑或環(huán)節(jié)的新藥。
基于對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入?？梢灶A(yù)測(cè)；傳統(tǒng)的化療、免疫治療與干擾宿主微環(huán)境（如靶向腫瘤血管藥物）治療相結(jié)合之策略，將成為今后抗腫瘤藥物治療的新途徑。

結(jié)語
最近，以解決腫瘤分子遺傳學(xué)為起因的人類基因組計(jì)劃取得了巨大的成就，公布了人類基因組序列"工作框架圖"。對(duì)21世紀(jì)醫(yī)學(xué)科學(xué)，生物技術(shù)和制藥工業(yè)的發(fā)展，均有十分重要的意義。雖然在人種和個(gè)體之間在基因上的多態(tài)現(xiàn)象尚不清楚，功能基因的分布及其功能也還未闡明，今后的任務(wù)還很艱巨，但終究人類在認(rèn)識(shí)自己的道路上已邁出了巨大的一步，今后應(yīng)結(jié)合我國(guó)的具體情況，充分利用高發(fā)區(qū)人性的基因資源開展腫瘤易感基因多態(tài)性的篩查，結(jié)合DNA芯片技術(shù)和我國(guó)已有的自己克隆的腫瘤相關(guān)基因，從基因組信息與外界環(huán)境相互作用的高度，闡明其功能以深化對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并詳盡的了解我國(guó)常見腫瘤的分子改變規(guī)律，為癌癥這一多基因疾病的基因診斷和基因治療奠定基礎(chǔ)，為腫瘤的防治展開嶄新的一頁，相信在本世紀(jì)內(nèi)基因治療將成為癌癥的最終治療，癌癥這一頑疾必將被人類所征服。

小分子靶向藥物詳細(xì)資料大全

小分子藥物主要是指化學(xué)合成藥物，通常分子量小于1000的有機(jī)化合物，小分子藥物具有使用廣泛、理論成熟等優(yōu)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在常用藥物中，小分子藥物的數(shù)量可占總量的98%。

定義,作用特點(diǎn)：,臨床常見的小分子藥物,小分子藥物與大分子藥物的區(qū)別,發(fā)展現(xiàn)狀和前景,定義小分子藥物主要是指化學(xué)合成藥物，通常分子量小于1000的有機(jī)化合物。作用特點(diǎn)：小分子藥物結(jié)構(gòu)具有良好的空間分散性，其化學(xué)性質(zhì)決定了其良好的成藥性能和藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。這些特點(diǎn)就使得小分子藥物在藥物研發(fā)過程及其它藥物領(lǐng)域中表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì)，小分子藥物研發(fā)越來越受到市場(chǎng)的青睞。臨床常見的小分子藥物小分子藥物通常是信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長(zhǎng)、增殖過程中所必需的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。例如諾華制藥生產(chǎn)的用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和腸胃基質(zhì)瘤的格列衛(wèi)（Gleevec，通用名Imitinib）、以EGFR為靶點(diǎn)的用于治療非小細(xì)胞肺癌的阿斯利康生產(chǎn)的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）和瑞士羅氏的特羅凱（Tarceva，通用名Erlotinib）均屬此類，并已進(jìn)入臨床套用。美國(guó)千年制藥公司生產(chǎn)的Velcade（通用名bortezomib）是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，也屬于小分子藥物。 阿司匹林：又名乙酰水楊酸，鄰乙酰水楊酸，化學(xué)名為2-(乙酰氧基)-苯甲酸，是18世紀(jì)80年代后期誕生的一類經(jīng)典非甾體抗炎藥，以其具有良好的解熱陣痛、抗風(fēng)濕作用成為了套用最廣泛的藥物之一；20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)有較好的抗血栓作用而廣泛用于防治心腦血管疾病方面。 維生素C：維生素C(VitaminC)又稱L-抗壞血酸(L-ascorbicacid)為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，胃酸；久放置色漸變黃；水溶液顯酸性反應(yīng)。維生素C在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有四類光學(xué)異構(gòu)體，以L-構(gòu)型右旋體的生物活性最強(qiáng)。小分子藥物與大分子藥物的區(qū)別 1.生物大分子藥物（包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核酸等）多用于治療腫瘤、愛滋病、心腦血管病、肝炎等重大疾病。 2.小分子藥物：通常是信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長(zhǎng)、增殖過程中所必需的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。 3.小分子的藥物多通過濃度梯度提供動(dòng)力被吸收,大分子的藥物則需要通過消化道上皮細(xì)胞的蛋白質(zhì)予以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn).有些會(huì)被消化道分泌的消化酶分解的藥物則需要通過注射給藥.發(fā)展現(xiàn)狀和前景小分子藥物具有使用廣泛、理論成熟等優(yōu)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在常用藥物中，小分子藥物的數(shù)量可占總量的98%。 近年來研究發(fā)現(xiàn)小分子藥物給難治性C肝和愛滋病等方面的治療帶來了希望。盡管小分子藥物對(duì)于治療治療難治性慢性C肝及愛滋病患者取得了令人鼓舞的效果，給這些患者帶來了希望，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：首先小分子藥物的療效取得均建立在聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上，若不按照藥物的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行使用就會(huì)使得藥物的副反應(yīng)增加，患者的耐受性降低，導(dǎo)致治療效果差。其次，小分子藥物單藥治療，特別是蛋白酶抑制劑類藥物，雖然可獲得較理想的HCV抑制，但HCV很容易發(fā)生耐藥突變，一般治療2周左右即可產(chǎn)生耐藥突變。另外小分子藥物用藥后容易出現(xiàn)多耐藥位點(diǎn)?？傊?，小分子藥物的研究方興未艾，新的藥物不斷出現(xiàn)，給一些難治性C肝患者帶來了希望，已成為抗癌癥病和抗腫瘤藥物治療研究的重要方向，隨著低耐藥、高療效、副作用少的此類藥物不斷開發(fā)，以及新的藥物聯(lián)合方案的研究，相信在不久的將來必將給大量難治性疾病的治療帶來新的突破。 小分子藥物的發(fā)展到達(dá)了一個(gè)平臺(tái)期（瓶頸），每年發(fā)展速度已經(jīng)固定在一個(gè)區(qū)間，難以突破，這不單是體現(xiàn)在每年新藥上市的個(gè)數(shù)浮動(dòng)在某個(gè)區(qū)間，更要命的是，醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)每年投入越發(fā)龐大，而成果卻無什么突破。由于處在平臺(tái)期，小分子藥物被趕上或超越也就是時(shí)間問題，今后的幾十年內(nèi)，大分子藥物的市場(chǎng)占有率會(huì)越來越高，逐步超越小分子藥物。但這并不是意味著小分子藥物會(huì)消失，不能說小分子藥物就沒前途了，只不過說這類藥物開始穩(wěn)步前進(jìn)，而不是加速前進(jìn)。

本文地址:http://www.soujuw.cn/zhongyizatan/77423.html.

聲明： 我們致力于保護(hù)作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實(shí)真實(shí)出處，未能及時(shí)與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請(qǐng)聯(lián)系管理員，我們會(huì)立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請(qǐng)立即通知我們(管理員郵箱：602607956@qq.com)，情況屬實(shí)，我們會(huì)第一時(shí)間予以刪除，并同時(shí)向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 單用阿司匹林治療周圍動(dòng)脈疾病優(yōu)于阿司···

下一篇: 腫瘤基因治療需更多理性思考