2006年醫(yī)藥科研領域大事回顧（三）

抗擊艾滋病 新療法可圈可點

讓艾滋病這個不治之癥成為可治之癥是人們的迫切愿望，為此科研人員一直不懈地努力著。美國賓夕法尼亞大學艾布拉姆森家庭癌癥研究中心的布魯斯·萊文和卡爾·瓊博士，以及美國VIRxSYS公司、美國國立過敏和傳染病研究所等機構的研究人員在11月7日的《美國科學院院刊》（網絡版）上發(fā)表了他們合作進行的艾滋病治療的研究結果。該研究以5名HIV感染者為試驗對象，為期9個月。研究人員將免疫細胞從患者體內取出，再在實驗室中將逆轉錄病毒科曼病毒注入免疫細胞中，隨后將其注入患者體內。結果表明，該免疫細胞會阻止HIV繁殖，同時使機體產生了與已存在的HIV抗爭的能力。

據報道，受試患者體內的HIV數量一直保持穩(wěn)態(tài)甚至減少，其中有一名病人體內HIV數量持續(xù)減少，另有4名患者免疫細胞數量增加，免疫系統(tǒng)機能增強。這表明，類似的治療方法是可行的，且不會對患者造成危險。這種療法與傳統(tǒng)的治療方法不同：只要進行一次治療就可以產生與體內病毒持續(xù)抗衡的能力，而不用每天按時吃藥，甚至一天吃好幾次藥。

另外，以李太生為首的我國研究人員在國家十五攻關項目“中國艾滋病病人的抗病毒治療研究”中，從全國13個中心篩選出處于疾病不同階段的198個病例，將他們隨機編入國產“雞尾酒療法”（HARRT）仿制藥的三個配伍組：司他夫定（D4T）/拉米夫定（3TC）/奈韋拉平（NVP）、3TC/疊氮胸苷（AZT）/NVP和AZT/去羥肌苷（DDI）/NVP中，經為期一年的國產藥治療和隨訪發(fā)現，患者病毒載量下降的水平、CD4＋T細胞上升數量等與國際臨床研究數據相比未見明顯差異；58.8%的患者血漿中的病毒被抑制到測不出的水平，在D4T/3TC/NVP和3TC/AZT/NVP兩種組合方案治療后，患者中測不出病毒的比例分別達68.2%和69.0%。

靶向治療 引導抗癌新趨勢

癌癥治療的可喜成就是靶向抗癌治療。近年來，先后有治療慢性白血病和胃腸間質瘤的格列衛(wèi)、治療非小細胞肺癌的易瑞沙等問世。這些藥物能精確地將某些受體、基因或關鍵蛋白作為“靶點”加以摧毀，而不誤傷正常細胞。另外，今年9月在北京召開的第七屆亞洲臨床腫瘤學大會（ACOS）上，拉帕替尼（Lapatinib）多受體靶向治療乳腺癌的國際研究更加令人關注。

癌癥患者EGFR和HER2受體是乳腺癌特異性治療的靶分子之一。國際多中心研究表明，在HER2過度表達的乳腺癌患者中，拉帕替尼單藥作為一線治療的有效率為28%，而當其在曲妥珠單抗（Herceptin）治療失敗后作為二線藥物治療時，有8%的有效率。一項剛剛完成的國際多中心III期臨床研究比較了拉帕替尼和卡培他濱聯合治療與卡培他濱單藥治療在曲妥珠單抗治療失敗患者中的療效。結果聯合治療組腫瘤再次生長的中位時間為8.5個月，而單藥治療組腫瘤再次生長的中位時間為4.5個月。

目前，靶向血管內皮生長因子（VEGF）及其受體的抑制劑很多，研究較多的是VEGF單克隆抗體及VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，前者如阿瓦斯?。ˋvastin），后者屬于小分子抑制劑。阿瓦斯丁是第一個人源化的抗VEGF單抗，可結合并阻斷VEGF，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。在國際上已經進行的以大腸癌為主的多項II/III期臨床試驗以及對其他癌癥（如非小細胞肺癌）的治療中，阿瓦斯丁都表現出療效好、副作用小的結果。血栓形成是阿瓦斯丁最嚴重的副作用，曾有患者因此致命，其他毒副作用包括高血壓、蛋白尿、鼻出血等。

但是，癌癥防治領域也有很多不盡如人意的消息。第四屆中國腫瘤學術大會上傳出的消息表明，我國癌癥治療的隨意性和不規(guī)范性是造成療效差，甚至加速死亡的重要原因，真正得到規(guī)范治療的患者不超過一半。在我國，腫瘤患者的5年生存率不到25%，即使像京津滬這樣的大城市也僅為40%，而發(fā)達國家（如美國）則高達68%。這種狀況可能與我國腫瘤早期篩查滯后、很多患者確診時已進入中晚期有關系，同時也與腫瘤治療的不規(guī)范有關。因此，在我國規(guī)范腫瘤治療意義重大。2005年，衛(wèi)生部、中華醫(yī)學會和中國抗癌協會聯合公布了《臨床診療指南——腫瘤分冊》，今年又制定“NCCN(美國癌癥綜合網絡)乳腺癌和非小細胞肺癌臨床實踐指南”的中國版，其他幾種主要癌癥的NC鄄CN指南中國版也將陸續(xù)推出。另外，專家普遍認為今后癌癥治療需要個體化。

心腦血管病治療熱點紛呈

目前，高血壓病治療藥物主要有六類:利尿劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及α腎上腺素能阻滯劑。另外，我國還有一些復方制劑及中藥制劑。近兩年，尤其是今年，一種在1996年問世的ACEI類藥物纈沙坦(Valsartan)在美國和加拿大地區(qū)使用取得了較好效果。纈沙坦在口服后于2~4小時內達到最好療效，其主要由腸道排除(83%)，少部分由腎臟清除(13%)。由于該藥可舒張出腎動脈，故對于腎功能不良或糖尿病患者，同時只有高血壓情形時，效果尤佳。

12月11日出版的《歐洲心臟雜志》中刊出的盎格魯－斯堪的納維亞心臟終研究（ASCOT研究）的新數據表明，對伴有心血管病危險因素的高血壓患者，同時使用鈣拮抗劑苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀，與單用苯磺酸氨氯地平相比，可使致死性冠心病、非致死性心肌梗死發(fā)作的相對風險減少53%。

9月4日召開的第55屆美國心臟病學會年會(ACC)公布了一項目前最大規(guī)模的動脈粥樣硬化血栓形成研究——REACH（降低動脈粥樣硬化血栓形成，保持持續(xù)健康）研究的一年隨訪結果。該研究調查了全球44個國家的6.8萬余名心腦血管疾病、外周動脈疾病或合并3個以上動脈粥樣硬化危險因素的患者。1年隨訪的結果表明,在卒中發(fā)生1年內，約有15%的人會死亡或因血管阻塞導致的進一步問題（如心臟病發(fā)作或再次卒中）而住院。如果患者有多個血管床病變（約占40%），其1年內出現嚴重血管事件（如心梗、卒中或血管性死亡）或住院的風險加倍。所以，發(fā)生卒中后需要終生接受二級預防干預。85%的卒中為缺血性卒中，約2/3的卒中是在無任何征兆的情況下發(fā)生的，約1/3的卒中在發(fā)生前有警示性癥狀，如短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，而卒中和TIA都屬于危急情況，越早治療效果越好。如果患者在卒中發(fā)生最初3小時內得到治療，溶栓藥物能溶解凝血塊。

心肌梗死、卒中和冠心病是造成心腦血管病人死亡的前三位病因。今年11月，在美國心臟病學會年會上公布的一項由挪威醫(yī)學研究人員進行的研究表明，有心肌梗死病史的病人，如果采用降膽固醇藥物阿托伐他汀強化降低“壞”膽固醇水平，其發(fā)生心肌梗死或卒中等心血管事件的危險會顯著降低。

成人胰島細胞移植初獲成功

截至今年11月，南京軍區(qū)福州總醫(yī)院等已經成功完成7例成人胰島細胞移植(4例為單純成人胰島細胞移植，兩例為腎與成人胰島細胞聯合移植，1例為腎移植后成人胰島細胞移植)，其中6例患者撤除胰島素，1例患者胰島素減量超過2/3，胰島素停用率達85.7%，有效率達100%。

該項研究由南京軍區(qū)福州總醫(yī)院和上海市第一人民醫(yī)院共同承擔。以著名外科學及胰腺專家黎介壽院士領銜的專家鑒定委員會一致認為，該技術屬自主創(chuàng)新性研究成果，整體技術亞洲領先，部分成果屬國際前沿研究。衛(wèi)生部也批準了該技術進入臨床推廣應用。

阿司匹林不斷被認識和評價

作為百年“老藥”，阿司匹林的應用與它的一些副作用總是不斷被認識和評價。12月中旬，美國食品藥品管理局發(fā)布新聞公告說，應在包括阿司匹林在內的非處方對乙酰氨基酚藥物和非甾體抗炎藥物的說明書中增加安全警示，標注“可能引起胃出血、肝臟損傷等副作用”，以及“應向醫(yī)生咨詢”等內容。這一公告提醒公眾對阿司匹林的應用仍應慎重。但是，更多的研究報告也顯示阿司匹林仍是防治心腦血管疾病的“基石”。美國、歐洲多個國家的心腦血管疾病防治指南均將阿司匹林列為心血管疾病的基礎用藥。

世界衛(wèi)生組織（WHO）的相關指南強調，簡單有效的預防方法，包括聯合應用阿司匹林，就可以控制心腦血管疾病50%的致死率或致殘率。在存在動脈硬化性疾病危險因素的患者中，阿司匹林治療能使血管事件的總發(fā)生率下降1/6，心肌梗死和冠心病死亡危險總體降低1/3~1/4。男性>40歲,女性>50歲,同時合并下述危險因素中的兩個：高血壓,糖尿病,高膽固醇血癥,吸煙,冠心病家族史,肥胖，就可能是阿司匹林適用人群。

5月，美國卒中學會(ASA)發(fā)布的最新腦梗死一級預防指南指出，阿司匹林是目前惟一具有腦梗死一級預防循證醫(yī)學證據的抗血小板藥物。ASA首先推薦阿司匹林用于心腦血管事件一級預防，對具有心腦血管事件中、高危風險,即服用阿司匹林獲益遠大于風險的人群(10年心腦血管事件風險≥6%~10%),推薦長期使用阿司匹林（75~160毫克/天）進行預防。同時，該指南推薦阿司匹林用于女性腦梗死一級預防，推薦長期使用阿司匹林預防首次卒中。而心腦血管事件中、高危人群長期應用阿司匹林可以一級預防心腦血管事件。另外，ASA指南也推薦阿司匹林用于房顫患者腦梗死一級預防。非瓣膜性房顫患者采用抗栓治療(華法林或阿司匹林)預防卒中,根據卒中風險、出血風險、患者意愿及抗凝檢測條件決定采用何種藥物。ASA指南也推薦阿司匹林用于無癥狀頸動脈狹窄患者的腦梗死一級預防。

阿司匹林防治心腦血管事件的另一優(yōu)勢體現在其經濟效益上。Marshall等對照研究了多種心血管藥物的成本效益學，結果發(fā)現，使用阿司匹林治療避免1例心腦血管事件的綜合費用僅為3500英鎊,而使用降壓藥物、氯吡格雷或辛伐他汀達到同樣效果，其花費分別是阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍。

干細胞治療有一線希望

使用干細胞治療疾病的再生醫(yī)學在心血管病的治療中也初現曙光。干細胞有兩大類：一是胚胎干細胞，二是成年干細胞。盡管成年干細胞不如胚胎干細胞有全能性，但也具有像胚胎干細胞那樣潛在的全能分化能力，比如能分化成神經細胞和心肌細胞等。因此，在胚胎干細胞受到倫理限制后，研究人員的目光轉到成年干細胞上，試圖誘導成年干細胞定向、定型生長，將其用于治療相應的疾病，比如修復心肌以治療心臟病。但是，大規(guī)模的臨床實踐證明，成年干細胞還是遜色不少，因而治病救人的重任非胚胎干細胞莫屬。

1月，泰國心臟病治療醫(yī)院采用注射干細胞的療法醫(yī)治心力衰竭病人。這種創(chuàng)新的療法是把從病人血液中精選出來的干細胞注射到病人的心臟中，以使病態(tài)的心肌重新搏動。有70位心臟病患者接受了這種手術。這種療法不存在引發(fā)心臟不規(guī)則跳動的風險，比其它從肌肉和骨髓中提取干細胞的類似療法更具有優(yōu)越性。以色列的Theravitae公司為該干細胞療法提供了把成人干細胞從血液中提取出來的技術，估計以后將會有更多的病人到泰國接受這種干細胞療法。曼谷心臟病醫(yī)院的心臟及胸外科首席醫(yī)師Kitipan表示，如果接受干細胞療法，這些病人就不必接受心臟移植手術。但這種療法在美國是被禁止的。

然而，9月20日出版的《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的在德國和挪威進行的三項臨床治療試驗的結果證明，把心臟病存活者的骨髓干細胞輸注到其自身受損的心臟中，起到的作用微乎其微。這三項研究嘗試用病人自己的成年干細胞來修復他們的心房和心室的心肌。在治療中醫(yī)生對病人用心導管術注入骨髓干細胞，并且用小氣囊堵住心臟有規(guī)則的血流幾分鐘，以便讓輸入的干細胞能在心臟生根。這三項研究都表明接受自身骨髓干細胞治療的病人心臟功能得到了一點改善，但是病人的主觀感覺并不明顯，他們的生存期也不比沒有進行骨髓干細胞治療的病人長。而且在第一項研究中注入干細胞和未注入干細胞的病人幾乎沒有差異，后兩項研究中注入干細胞的病人只有輕微的心臟功能改善。目前科研人員還不能給出明確答案，但可能的解釋是，注入的干細胞數量有差異，或者不能確定有多少干細胞在心臟扎根并分化成新的心肌細胞，起到泵血的作用。

在此情況下，是否能利用骨髓干細胞對心臟病或神經性疾病進行干細胞治療讓研究人員進退維谷。但是，由于還有一點點功效，目前仍有10多個公司在進行骨髓和臍帶血干細胞的治療研究，并且他們的目光又回到了胚胎干細胞上。因為在過去15年中，動物實驗證明，胚胎干細胞不僅能分化成神經細胞，而且能生長成搏動的心肌細胞。當然，這種情況還沒有在人身上試驗成功過。

我國成功開展“換臉”手術

4月14日，第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院為一位云南傈僳族男性患者完成了“換臉”手術，這是國內首例、全球第二例為人“換臉”的手術。

據介紹，接受手術的患者遇黑熊的襲擊導致顏面部受到嚴重毀容性外傷。對他施行“換臉”的難度超過了2005年法國實施的世界首例“換臉”手術。接受“換臉”的法國女患者只缺損了鼻子、上下唇和下巴，而國內這位患者的右側臉幾乎全部毀損，整個顏面部約2/3需要進行移植，涉及的器官類型也要復雜得多。

“換臉”手術在醫(yī)學上被稱為“顏面部復合組織異體移植術”，它是根據患者損傷程度，切取供者相應的顏面復合組織，通過顯微外科方法吻合血管、神經，移植到患者顏面部，盡可能修復缺損、恢復正常容貌的技術?！皳Q臉”術以整形外科為主，涉及顯微外科、移植免疫等多項學科，是一項非常復雜的系統(tǒng)工程。西京醫(yī)院開展的這次“換臉”手術在切口層面、手術流程設計、臉部皮瓣的耐缺血時間等關鍵技術上取得突破，并在免疫抑制治療方面取得了成果。

肝炎治療研究穩(wěn)步前行

重組乙肝疫苗1986年開始獲準使用，至今已漸漸取代血源疫苗。目前，世界上常用的重組疫苗主要有：美國默沙東公司生產的Recombivax-B疫苗（YDV，HB-vax-DNA），比利時史克必成生物制品公司的Engerix-B疫苗，法國巴斯德-梅里厄研究所的Gen-Hevacb疫苗等。在預防性乙肝疫苗應用得到規(guī)范和推廣的情況下，治療性乙肝疫苗近年來也取得了重要進展。目前主要有蛋白疫苗、多肽疫苗和DNA疫苗三種治療性乙肝疫苗處于研究階段。

我國第三軍醫(yī)大學吳玉章教授帶領的研究小組研制的“治療用（合成肽）乙型肝炎疫苗”今年開展二期臨床研究，是國際上第一個進入臨床試驗的模擬抗原疫苗，已申請國家和國際發(fā)明專利。而復旦大學與北京生物制品研究所開發(fā)的治療性乙肝疫苗“乙克”正準備啟動三期臨床試驗。

4月26日~29日在奧地利首都維也納召開了第41屆歐洲肝病年會。會上，美國的Lin等人開展的包括242例亞洲慢性乙型肝炎患者的研究表明，與阿德福韋酯相比，帕拉德福韋(Pradefovir)具有更好的肝臟靶向性和更低的腎毒性。

我國香港科研人員Lai等報道了一種新的鳥嘌呤酸核苷類似物LB80380(ANA380)的短期治療效果。該研究中有65例拉米夫定耐藥乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎患者接受治療?；颊咴诶追蚨ǎ?00毫克/天）與LB80380聯合治療4周后，繼續(xù)單獨用LB80380治療8周。治療12周時，不同劑量組患者的乙肝病毒DNA均出現顯著性下降。

我國廣東的周強等人采用熒光探針定量PCR檢測慢性乙肝患者的乙肝病毒DNA發(fā)現，口服拉米夫定12個月后,乙肝病毒野生型YMDD變異發(fā)生率為6%；口服拉米夫定24個月后，YMDD變異發(fā)生率為15%；拉米夫定治療可加速病毒YMDD變異發(fā)生,且與服藥時間呈正相關；YMDD突變與乙肝病毒的基因型無關。

今年10月于美國波士頓召開的第57屆美國肝病研究學會年會（AASLD）上公布的GLOBE兩年研究結果表明，與目前常用的慢性乙肝抗病毒治療藥物拉米夫定相比，替比夫定（Telbivudine）能更快、更強地抑制乙肝病毒，而且具有更高的e抗原血清轉換率；早期、強效抑制乙肝病毒可降低慢性乙肝病程進展到肝硬化和肝癌的風險。這一研究是一項納入全球1367名慢性乙肝患者（其中25%來自我國）的III期臨床試驗，該研究被認為是當前核苷類似物抗乙肝病毒治療研究中設計最為嚴密的，同時也是這類藥物臨床試驗中惟一出現e抗原血清轉換率與對照組有顯著性差異的研究。

此外，慢性丙型肝炎尤其是針對基因2型、3型丙型肝炎病毒（HCV）感染者的抗病毒治療也有較多進展。其中一項研究表明，利巴韋林聯合聚乙二醇干擾素治療1829例基因2型、3型慢性丙型肝炎（分為體重調整組和固定劑量組）的持續(xù)病毒學應答（SVR）率相近（68%與65%）。

12月中旬，從2003年開始的，由北京市科委、衛(wèi)生局資助的病毒性肝炎重大科技計劃“病毒性肝炎臨床診斷及治療一體化研究”通過北京市科委驗收。這一研究有17家醫(yī)療、科研機構的90多名專家組成10個課題組聯合攻關。專家們在提高病毒性肝炎的診斷率和存活率、優(yōu)化診療流程、中西醫(yī)結合治療等9個方面取得突破性進展，并通過規(guī)范病原學診斷體系，改進傳統(tǒng)的診斷方法，使“原因不明病毒性肝炎”確診率提高了60％，同時開發(fā)出了慢性乙肝病變計分系統(tǒng)和超聲定量診斷兩套軟件。

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