藥物毒理研究應(yīng)貫穿新藥研發(fā)全程

一提到藥物毒理學(xué)，不少人立刻就和GLP聯(lián)系起來(lái)，認(rèn)為它僅是新藥臨床前研究的主要內(nèi)容和手段。然而，近年來(lái)隨著新藥研發(fā)模式的巨大改變，藥物毒理學(xué)研究的思路也在悄然發(fā)生著變化。中國(guó)毒理學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物毒理專業(yè)委員會(huì)主任委員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所國(guó)家北京藥物安全評(píng)價(jià)研究中心廖明陽(yáng)教授在日前召開(kāi)的全國(guó)藥物毒理學(xué)會(huì)議上強(qiáng)調(diào)，藥物毒理學(xué)研究不應(yīng)僅限于臨床前研究、臨床研究?jī)蓚€(gè)階段，還應(yīng)貫穿于早期的新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、上市后監(jiān)督再評(píng)價(jià)四個(gè)階段，形成全程序新藥安全性研究評(píng)價(jià)的新模式。會(huì)后，記者就這種研發(fā)思路對(duì)廖明陽(yáng)教授進(jìn)行了專訪。

新藥研發(fā)的要求使然

新藥研發(fā)是一項(xiàng)耗資大、周期長(zhǎng)的系統(tǒng)工程，安全性和有效性是決定新藥研發(fā)成功與否的關(guān)鍵性因素。廖教授強(qiáng)調(diào)，安全性又居首要地位。據(jù)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）估計(jì)，約有30%的新藥就是因安全性不過(guò)關(guān)而導(dǎo)致研發(fā)失敗的。最初，藥物毒理學(xué)家僅在新藥開(kāi)發(fā)的中后期參與到藥物的臨床前毒性評(píng)價(jià)工作中，而不能積極主動(dòng)地指導(dǎo)和協(xié)調(diào)新藥開(kāi)發(fā)的前期工作，導(dǎo)致許多有很好開(kāi)發(fā)前景的藥物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折；即使經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造后最終上市，也不可避免地造成人力資源的巨大浪費(fèi)。因此，為了提高新藥早期毒性的科學(xué)預(yù)測(cè)性，將過(guò)去的臨床前和臨床安全性評(píng)價(jià)的藥物毒理學(xué)早期研究模式轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛滤幇l(fā)現(xiàn)階段即對(duì)新化學(xué)實(shí)體（NCEs）進(jìn)行毒理學(xué)與藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合的篩選和優(yōu)化，從中篩選出毒性小的候選新藥進(jìn)行后續(xù)研究，已經(jīng)成為西方各大制藥公司的研發(fā)新思路，也就是將藥物毒理學(xué)研究貫穿于新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)督與跟蹤的整個(gè)過(guò)程中。

同時(shí)，廖教授強(qiáng)調(diào)，這種研發(fā)新思路也是適合當(dāng)前我國(guó)的實(shí)際情況的。我國(guó)藥物研發(fā)目前正在由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變，仿制藥物因有許多可借鑒的背景資料，不需要提供過(guò)多的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；而對(duì)于一個(gè)全新的化合物，評(píng)價(jià)其安全性成為首要因素，因此在早期發(fā)現(xiàn)階段就進(jìn)行藥物毒理學(xué)研究就顯得至關(guān)重要。

新模式具備三個(gè)突出特點(diǎn)

全程式新藥安全性研究評(píng)價(jià)新模式的首要特征是重視發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)在新藥開(kāi)發(fā)中的作用。廖教授對(duì)此解釋說(shuō)，發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)是指在創(chuàng)新藥物的研發(fā)早期，即對(duì)所合成的系列新化合物實(shí)體進(jìn)行毒性篩選，從而發(fā)現(xiàn)和淘汰因毒性問(wèn)題而不適于繼續(xù)研發(fā)的化合物，指導(dǎo)合成更安全的同類化合物。在化學(xué)家合成出一系列新化學(xué)實(shí)體后，藥理學(xué)家和毒理學(xué)家同時(shí)采用快速、低耗、高通量的篩選系統(tǒng)，進(jìn)行NCEs的藥理活性和毒性的同步篩選，找出真正有苗頭的候選化合物；在此基礎(chǔ)上，確定NCEs的臨床前毒性作用機(jī)制和定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR），以此指導(dǎo)化學(xué)家合成毒性較低的系列化合物；最后毒理學(xué)家再按照該類化合物的毒性機(jī)制選出合適的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?duì)有苗頭的化合物做體內(nèi)毒性評(píng)價(jià)。這樣，就可以盡快得到藥物的安全性資料，這些資料與后期臨床試驗(yàn)的相關(guān)性也更為緊密。

全程式新藥安全性研究評(píng)價(jià)新模式的第二個(gè)突出特點(diǎn)是，強(qiáng)調(diào)新藥上市后的監(jiān)督再評(píng)價(jià)。廖教授進(jìn)一步闡述說(shuō)，近年來(lái)，有多種藥物因特異質(zhì)藥物反應(yīng)而撤出市場(chǎng)或被迫標(biāo)識(shí)“黑框”警告，如抗糖尿病藥曲格列酮、抗肝炎藥非阿尿苷等。因此，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)某些藥物上市時(shí)，明確要求進(jìn)行上市后的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，以便發(fā)現(xiàn)那些因發(fā)生率過(guò)低、在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中無(wú)法發(fā)現(xiàn)的毒性反應(yīng)。強(qiáng)調(diào)新藥上市后的監(jiān)督再評(píng)價(jià)，還可以進(jìn)一步進(jìn)行新藥上市前未能進(jìn)行或未完善的研究，如對(duì)特殊人群（老年人、兒童、肝腎功能異常者等）的安全性研究；藥品間相互作用的研究；長(zhǎng)期用藥（甚至終身用藥）研究等。此外，還可以提供某些老品種藥繼續(xù)使用、減量生產(chǎn)或淘汰的科學(xué)依據(jù)；并在進(jìn)行新老品種藥物的對(duì)照研究時(shí)，根據(jù)其優(yōu)缺點(diǎn)差別，提出合理用藥方案，指導(dǎo)臨床合理用藥。比如，對(duì)于傳統(tǒng)中藥，許多人存在認(rèn)識(shí)的誤區(qū)——無(wú)毒無(wú)副作用，而近年來(lái)接連發(fā)生的馬兜鈴酸等不良反應(yīng)也讓我們逐漸在反思加強(qiáng)對(duì)中藥安全性評(píng)價(jià)的重要性。

強(qiáng)調(diào)不同階段毒性研究之間的聯(lián)系和參照是這一新模式的第三個(gè)特征。廖教授認(rèn)為，一方面前期的毒理學(xué)研究結(jié)果可為后期研究的設(shè)計(jì)，如動(dòng)物種屬的選擇、檢測(cè)指標(biāo)的確定、特異性標(biāo)志物的選定等提供依據(jù)；另一方面，后期研究的結(jié)果也可以確定所發(fā)現(xiàn)的毒性是種屬特異性的還是具有普遍意義。

新技術(shù)為藥物毒理學(xué)研究加油

利用現(xiàn)代生命科學(xué)的新進(jìn)展，建立和應(yīng)用新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)和毒理學(xué)機(jī)制研究的新技術(shù)、新方法和新模型成為當(dāng)今國(guó)際新藥研發(fā)的新趨勢(shì)。其作用能大大地提高新藥研發(fā)效率、縮短研發(fā)周期和提高成功率。廖教授結(jié)合他們所進(jìn)行的工作重點(diǎn)向記者介紹了最近發(fā)展起來(lái)的毒理學(xué)技術(shù)在研究藥物毒性篩選和可能的作用機(jī)制研究中的應(yīng)用。

他向記者介紹說(shuō)，目前在發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究中廣泛采用的技術(shù)有：早期毒性篩選系統(tǒng)、毒理組學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)虛擬毒性篩選等。其中，應(yīng)用早期毒性篩選系統(tǒng)進(jìn)行藥物毒性研究最終目的是找出系列NCEs中最適宜成為新藥的化合物實(shí)體。隨著物理、化學(xué)檢測(cè)手段的進(jìn)步，這些以體外培養(yǎng)的低等生物或高等生物的組織、細(xì)胞、細(xì)胞器為模型，以各種生物學(xué)指標(biāo)為檢測(cè)終點(diǎn)的試驗(yàn)系統(tǒng)正逐步走向微型化、自動(dòng)化、高通量化，并引進(jìn)了大量新的檢測(cè)技術(shù)和方法。目前，早期毒性篩選系統(tǒng)所涵蓋的毒性終點(diǎn)和相應(yīng)的檢測(cè)方法有：檢測(cè)基本細(xì)胞毒性的MTT比色法、長(zhǎng)期蛋白合成抑制試驗(yàn)等；檢測(cè)遺傳毒性的Ames波動(dòng)試驗(yàn)、SOS顯色試驗(yàn)、雙核細(xì)胞微核試驗(yàn)等；體外檢測(cè)睪丸毒性的大鼠種質(zhì)細(xì)胞原代培養(yǎng)，支持細(xì)胞原代培養(yǎng)，原代種質(zhì)細(xì)胞與支持細(xì)胞共培養(yǎng)，人永生化支持細(xì)胞株培養(yǎng)等及檢測(cè)發(fā)育毒性的各種模型等。該系統(tǒng)的有效性和可靠性也已在國(guó)外的研究中得到了證實(shí)。

據(jù)廖教授介紹，近年來(lái)，他所在的研究中心已建立了一個(gè)NCEs早期毒性優(yōu)化篩選系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括從原核到真核細(xì)胞、從體內(nèi)到體外試驗(yàn)，從一般毒性、遺傳毒性、生殖毒性到細(xì)胞色素P450酶系誘導(dǎo)與抑制。并利用該系統(tǒng)篩選和評(píng)價(jià)了一系列NCEs，獲得了一些重要的毒理學(xué)信息，篩選出多個(gè)具有開(kāi)發(fā)前景的候選新藥。

過(guò)去對(duì)藥物毒性作用機(jī)制的研究主要采用傳統(tǒng)的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)方法，如血液生化和組織病理學(xué)檢查，然而在研發(fā)早期階段這些方法存在一些不足。如今，從系統(tǒng)、整體、全局的角度解釋藥物發(fā)生毒性的原因，利用組學(xué)技術(shù)進(jìn)行毒理機(jī)制的研究也成為大勢(shì)所趨。其主要技術(shù)包括毒理基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)。

廖教授評(píng)價(jià)認(rèn)為，運(yùn)用毒理基因組學(xué)技術(shù)在新藥研發(fā)早期對(duì)新化學(xué)實(shí)體進(jìn)行毒性預(yù)測(cè)相關(guān)的毒作用機(jī)理研究，能在相當(dāng)短的時(shí)間提供比一般毒理試驗(yàn)更多的有價(jià)值的信息，同時(shí)毒性生物標(biāo)志物可用于體外細(xì)胞培養(yǎng)檢定，在新藥研發(fā)早期評(píng)價(jià)化合物的潛在毒性，提高候選新藥的選擇能力；還可以將實(shí)驗(yàn)劑量降低至接近人類日常暴露水平，進(jìn)一步提高種屬間外推的準(zhǔn)確性，有助于闡明化合物在藥效和毒性方面的種屬特異性反應(yīng)。

毒理蛋白質(zhì)組學(xué)是采用高分辨率的蛋白質(zhì)分離技術(shù)和高效率的蛋白質(zhì)鑒定技術(shù)，全景式地研究化合物作用過(guò)程中蛋白質(zhì)表達(dá)譜的改變和蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用的變化，通過(guò)與蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)的比對(duì)，根據(jù)它們間的相關(guān)性預(yù)測(cè)化合物的潛在毒性。該技術(shù)可在細(xì)胞水平上通過(guò)鑒定新蛋白或蛋白質(zhì)譜的變化來(lái)解釋一些毒理現(xiàn)象，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物在人體中所發(fā)生的毒性，在實(shí)驗(yàn)室和臨床中對(duì)人和動(dòng)物進(jìn)行藥物安全性觀察。

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)展起來(lái)的一門新的“組學(xué)”技術(shù)。較之前兩者，它又有何優(yōu)勢(shì)？廖教授回答，有些藥物可能只在藥理學(xué)水平上產(chǎn)生作用，不影響基因的調(diào)節(jié)和表達(dá)；或者某些毒理學(xué)效應(yīng)可能與基因的改變和蛋白質(zhì)的合成無(wú)關(guān)，此時(shí)單從基因組和蛋白質(zhì)組的角度考慮并不能非常準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物的毒性。由于生物體中毒或代謝損害引起的細(xì)胞功能異常通常會(huì)反映在體液成分的變化上，此時(shí)運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)--通過(guò)分析生物的體液、組織中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物譜的變化就可以探求機(jī)體的毒理作用方式，提供毒性篩選、毒性靶器官、毒性標(biāo)志物和毒作用機(jī)理等大量資料和信息。

近幾年來(lái)，廖教授領(lǐng)導(dǎo)的研究中心已建立了毒理基因組學(xué)、毒理蛋白質(zhì)組學(xué)和謝組學(xué)等現(xiàn)代毒理學(xué)技術(shù)，并利用這些技術(shù)對(duì)正在研發(fā)的新藥以及已在臨床上使用、但顯示出某些毒副作用的老藥進(jìn)行了探索性研究，為評(píng)估這些新藥的研發(fā)前景和闡明老藥毒副作用機(jī)制提供了有價(jià)值的信息。

此外，他談到，還可以利用計(jì)算機(jī)模型或?qū)＜蚁到y(tǒng)預(yù)測(cè)新化學(xué)實(shí)體的潛在毒性，即采用硅上毒理學(xué)的技術(shù)手段和毒性的定量結(jié)構(gòu)活性模型分析化合物的毒性。目前，在致癌性、致突變性的計(jì)算機(jī)定量構(gòu)效關(guān)系研究方面已取得較大的進(jìn)展，但在其他毒性終點(diǎn)的計(jì)算機(jī)模型預(yù)測(cè)方面進(jìn)展不大。

廖教授認(rèn)為，隨著藥物毒理學(xué)研究思路的改變，各種新技術(shù)的成功應(yīng)用將會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)藥物毒理學(xué)的發(fā)展，將會(huì)大大縮短新藥研發(fā)周期、節(jié)省經(jīng)費(fèi)開(kāi)支、提高藥物研發(fā)的成功率。

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