疾病防治新思路——氧化應(yīng)激窗口期干預(yù)假設(shè)

疾病防治新思路——氧化應(yīng)激窗口期干預(yù)假設(shè)

關(guān)鍵詞解析■

氧化應(yīng)激(OS)：是由于某種或多種原因破壞了機(jī)體內(nèi)強(qiáng)氧化劑和抗氧化劑的平衡，致使機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)過量的非正常水平含量的自由基，從而導(dǎo)致的潛在傷害?，F(xiàn)在，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是造成多種重大疾病和一些常見病，如糖尿病和糖尿病慢性并發(fā)癥、肺纖維化、癲癇、高血壓、感冒、動(dòng)脈粥樣硬化和相應(yīng)的心血管疾病、癌癥、腎病變和帕金森病等疾病的重要原因。與基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)理論從大分子的水平認(rèn)識(shí)和研究疾病不同，氧化應(yīng)激理論提供給人類的是從小分子水平來認(rèn)識(shí)和研究疾病的思想。

盡管高氧化應(yīng)激水平對(duì)機(jī)體的損傷是立即的，但是造成機(jī)體的臨床疾病表現(xiàn)還需要一定的時(shí)間，也就是說存在一個(gè)“潛伏期”。2003年，美國(guó)的研究人員首次提出氧化應(yīng)激窗口期干預(yù)假設(shè)：每種疾病發(fā)病前的高氧化應(yīng)激水平至少會(huì)有一天或者更長(zhǎng)時(shí)間的窗口期；可通過對(duì)窗口期的某些特異指標(biāo)的檢測(cè)進(jìn)行疾病的早期診斷；可利用某種方法或手段，迅速降低機(jī)體的高氧化應(yīng)激水平，將機(jī)體調(diào)整到正常狀態(tài)，從而預(yù)防因氧化應(yīng)激所致的疾病，并對(duì)已有疾病進(jìn)行輔助治療。近年來，各國(guó)科研人員將氧化應(yīng)激理論應(yīng)用于疾病的早期診斷和預(yù)防研究上，取得了一些積極進(jìn)展。

進(jìn)展一：診斷標(biāo)志物的研究不斷深入

利用氧化應(yīng)激窗口期進(jìn)行疾病的早期診斷，需要滿足三個(gè)方面的條件：一是造成疾病的高氧化應(yīng)激狀態(tài)存在獨(dú)特的標(biāo)志物，二是這些高氧化應(yīng)激狀態(tài)的標(biāo)志物具有一定的穩(wěn)定性且能夠被定量化檢測(cè)，三是發(fā)病前的高氧化應(yīng)激狀態(tài)應(yīng)能維持一段足夠長(zhǎng)的時(shí)間。

當(dāng)前的相關(guān)研究主要集中在高氧化應(yīng)激狀態(tài)標(biāo)志物的判斷方面。當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)大量的富余自由基時(shí)，過量的自由基會(huì)和構(gòu)成機(jī)體的重要組分（包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)DNA與RNA等）發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生不同的變性物質(zhì)。如自由基與脂質(zhì)體反應(yīng)生成的產(chǎn)物有丙二醛(MDA)、F2異構(gòu)前列腺素、多種膽固醇氧化物、8-異前列腺素等；與蛋白質(zhì)反應(yīng)生成的產(chǎn)物有非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）、谷胱甘肽結(jié)合血紅蛋白、糖化血紅蛋白、硫氧還原蛋白、硝基酪氨酸、單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1等。與DNA或RNA反應(yīng)生成的產(chǎn)物則更多，因?yàn)樽杂苫瓤膳c堿基的雙鍵發(fā)生反應(yīng)，生成幾十種衍生物（8-羥基脫氧鳥苷等），又可與DNA或RNA的長(zhǎng)鏈發(fā)生反應(yīng)。另外，自由基和脂質(zhì)體反應(yīng)生成的產(chǎn)物也會(huì)與DNA或RNA發(fā)生反應(yīng)，生成更多的不同產(chǎn)物，使整個(gè)高氧化應(yīng)激水平的體系更加復(fù)雜。

上述化合物與人體內(nèi)用于對(duì)抗高氧化應(yīng)激水平的蛋白質(zhì)類生物酶，如谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽還原酶(GR)等，均滿足具有一定的穩(wěn)定性、與疾病密切相關(guān)、能被定量檢測(cè)等要求，可以用作相應(yīng)疾病的標(biāo)志物。

科研人員已找到分析方法來定量檢測(cè)這些標(biāo)志物。蛋白質(zhì)的分析一般使用酶免疫分析技術(shù)，其他物質(zhì)或者直接測(cè)定它們的含量，或者通過某種衍生反應(yīng)來測(cè)定其衍生物：如用高效液相色譜硫代巴比妥酸法（HPLC-TBA）檢測(cè)丙二醛、用高效液相色譜法（電化學(xué)檢測(cè)器HPLC-ECD）檢測(cè)非對(duì)稱性二甲基精氨酸和8-羥基脫氧鳥苷、用光化學(xué)發(fā)光法（PCL）或液質(zhì)聯(lián)用法（LC-MS）檢測(cè)8-異前列腺素、用31P活體核磁共振譜（31PMRS）方法檢測(cè)肌酸激酶/磷酸肌苷之間的比值（CK/PCr）等。

從1988年到現(xiàn)在，研究人員已經(jīng)確認(rèn)超過兩百多種疾病與高氧化應(yīng)激水平相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)各自特異的氧化應(yīng)激標(biāo)志物。如糖尿病、阿爾茨海默病等可看作是高氧化應(yīng)激水平窗口期長(zhǎng)的疾病，而普通感冒、流感或人體的亞健康狀態(tài)等通常被認(rèn)為是高氧化應(yīng)激窗口期較短的疾病。2003年發(fā)布的一項(xiàng)研究表明，阿爾茨海默病發(fā)病前出現(xiàn)大量的F2異構(gòu)前列腺素，同時(shí)會(huì)有大量的4-羥基壬烯醛生成，而后者能和多種氨基酸的氨基側(cè)鏈發(fā)生反應(yīng)，造成大腦內(nèi)多種蛋白質(zhì)變性。這些變性蛋白質(zhì)被作為阿爾茨海默病的氧化應(yīng)激標(biāo)志物。隨著研究的逐步深入，氧化應(yīng)激標(biāo)志物的定量結(jié)果也被不斷發(fā)現(xiàn)。例如，健康人的腦室液中4-羥基壬烯醛濃度低于15微摩爾，而即將發(fā)病和已經(jīng)發(fā)病的阿爾茨海默病患者腦室液中的該物質(zhì)濃度高達(dá)25微摩爾。同時(shí)，一些能夠快速檢測(cè)部分簡(jiǎn)單氧化應(yīng)激標(biāo)志物的定量方法已經(jīng)被發(fā)明出來，這些方法雖然還需要進(jìn)一步完善，但是它們對(duì)測(cè)算人體的氧化應(yīng)激水平能起到相當(dāng)重要的幫助。

進(jìn)展二：抗氧化應(yīng)激制劑研究漸受關(guān)注

通過降低高氧化應(yīng)激水平來預(yù)防疾病，主要是有效且安全地將過量自由基從體內(nèi)除去。在內(nèi)源性干預(yù)方面，人體可通過某種方法增加體內(nèi)用于對(duì)抗過量自由基的物質(zhì)，如GPx、過氧化氫酶、SOD、和/或GR等蛋白質(zhì)的分泌，和/或增強(qiáng)這些蛋白質(zhì)之間的協(xié)同作戰(zhàn)能力，這主要是通過增強(qiáng)身體鍛煉來實(shí)現(xiàn)的。

但這種內(nèi)源性干預(yù)很容易受限，如人們無法堅(jiān)持足夠的鍛煉等，而且隨著年齡增長(zhǎng)和機(jī)體老化，自體自由基的產(chǎn)生在數(shù)量上急劇升高，而自身分泌的抗氧化應(yīng)激物質(zhì)有限，協(xié)同能力也大幅下降。這就使得外源性干預(yù)極為重要，即通過某種方法將外來化合物送進(jìn)人體內(nèi)，協(xié)助清除過量的自由基。

開發(fā)外源性抗過量自由基的物質(zhì)需要滿足幾個(gè)條件：一是該物質(zhì)應(yīng)有很高的安全性；二是其能夠很快到達(dá)潛在病灶區(qū)捕捉過量的自由基；三是其作用機(jī)理類似于人體內(nèi)特異生物酶（如GPx、過氧化氫酶、SOD），確保外源性物質(zhì)不會(huì)過量基，維持人體內(nèi)的自由基含量處于正常水平；四是外源性物質(zhì)的用量有限，最好具有再生循環(huán)能力。

目前的相關(guān)研究著重于兩個(gè)方面。一方面是開發(fā)大分子蛋白質(zhì)類的自由基捕捉劑。由于其結(jié)構(gòu)與機(jī)體內(nèi)部產(chǎn)生的基本相同，容易滿足上述條件。但研究現(xiàn)實(shí)表明，開發(fā)這類物質(zhì)的生產(chǎn)成本非常高，而且這類位置需要采用注射方法進(jìn)行輸送，方便度和舒適性差。另一方面是開發(fā)滿足上述條件的小分子化合物，經(jīng)口服途徑進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部。這方面的研發(fā)剛剛起步，距離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的一段路要走。

例如，糖尿病的真正危害是高氧化應(yīng)激水平所致的慢性并發(fā)癥，如糖尿病性眼病、糖尿病性腎病、糖尿病性心腦血管病變等。使用降糖藥控制血糖并沒有妥善治療糖尿病，因?yàn)楫a(chǎn)生糖尿病的兩大病理基礎(chǔ)——胰腺的β細(xì)胞受損和肝功能異常沒有得到真正解決，還可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平的升高，即使應(yīng)用胰島素，也沒有改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，而只是穩(wěn)定一下病情。所以對(duì)于糖尿病來說，妥善的治療方法是在控制血糖的同時(shí)，降低患者體內(nèi)的高氧化應(yīng)激水平。

在沒有開發(fā)出滿足上述條件的外源性抗過量自由基的物質(zhì)前，有沒有辦法來預(yù)防這類疾病呢？近年來的研究顯示，有一些小分子化合物和微量元素能夠刺激人體分泌GPx、過氧化氫酶、SOD等內(nèi)源性物質(zhì)，本身也具有部分捕捉過量自由基的功能，如維生素E、維生素C、硫辛酸、鋅、釩和硒等。雖然它們每一種組分的單獨(dú)作用均不理想，但在一定的配比條件下，會(huì)表現(xiàn)出強(qiáng)大的降低氧化應(yīng)激協(xié)同能力，促進(jìn)糖尿病等的治療，預(yù)防高氧化應(yīng)激所致疾病的發(fā)生，其中一些配方（如那吡康普、克呋普等）已獲國(guó)際專利。另外，一些可食用的草本植物也被報(bào)道過具有捕捉過量自由基的功能，如金銀花、荊芥、姜、連翹、板藍(lán)根等。通過不同配方來應(yīng)用的這些物質(zhì)，目前還無法滿足再生循環(huán)的要求，但具有容易獲得性和較高的安全性，在現(xiàn)階段已經(jīng)成為部分研究人員重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。

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