抗乙肝病毒藥物治療更趨細(xì)化

第十七屆亞太地區(qū)肝病年會(APASL2007)3月27~30日在日本京都召開。這一由日本肝臟學(xué)會主辦的學(xué)術(shù)會議主題是"病毒性肝炎和肝細(xì)胞癌在亞洲"，吸引了我國（包括臺灣、香港、澳門在內(nèi)）、韓國、日本以及澳大利亞等亞太地區(qū)的眾多肝病防治專家學(xué)者參會。據(jù)初步了解，我國約有500多名專家學(xué)者參會，數(shù)十位專家在大會、分會上做了學(xué)術(shù)報(bào)告，進(jìn)行書面論文交流的人數(shù)更多。記者在大會現(xiàn)場就乙肝治療的最新研究進(jìn)展采訪了相關(guān)肝病專家。

年會上廣受關(guān)注的美國肝病研究協(xié)會（AASLD）2007版《慢性乙肝防治指南》（簡稱《指南》），對各種抗乙肝病毒藥物的應(yīng)用提供了詳細(xì)和最新的推薦建議。與會學(xué)者表示——會上交流的眾多研究報(bào)告也表明——在抗乙肝病毒治療藥物種類增加的同時(shí)，對藥物的應(yīng)用選擇也在逐漸細(xì)化。

藥物種類增多治療選擇應(yīng)謹(jǐn)慎

近年來，我國臨床對慢性乙肝的治療已取得明顯進(jìn)步，從過去常見的對癥治療（如降酶保肝療法）逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐钥挂腋尾《局委煘橹鞯木C合治療。采訪中，來自北京、深圳等地的與會學(xué)者表示，陸續(xù)研制出來的抗乙肝病毒藥物中，已經(jīng)形成了常規(guī)或長效干擾素（如聚乙二醇化干擾素）和核苷（酸）類似物兩大類可供選擇。也正是可供選擇的藥物種類的增多，如核苷類似物已有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定4種藥物上市，而它們對于慢性乙肝治療相應(yīng)指標(biāo)的改善程度以及耐藥發(fā)生情況都存在差別，從而使臨床合理應(yīng)用抗病毒藥物產(chǎn)生諸多新的困惑。

他們指出，現(xiàn)在，越來越多的慢性乙肝抗病毒治療研究結(jié)果發(fā)表在國內(nèi)外各種學(xué)術(shù)期刊上，但由于種種原因，包括相關(guān)制藥企業(yè)的片面化宣傳，這些研究結(jié)論或多或少地存在著偏倚現(xiàn)象。另外，雖然不同研究對各種抗病毒藥物之間進(jìn)行過一些療效和安全性的比較，但每項(xiàng)研究針對的治療人群與其他類似研究之間存在生物學(xué)差異，研究方法也有差別，如對耐藥的定義、檢測方法、治療觀察終點(diǎn)等，這樣導(dǎo)致不同研究之間出現(xiàn)相互沖突性的結(jié)論也在所難免。例如，本屆年會上一些研究報(bào)告都突出了各自研究藥物（各種干擾素或核苷類似物）的應(yīng)用優(yōu)勢，但不同研究的數(shù)據(jù)之間不能直接比較，將它們綜合起來看，確實(shí)難以確定哪種選擇方式就一定是最合理的。他們強(qiáng)調(diào)，“既要抗病毒能力強(qiáng)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高，又要服用方便，耐藥率低，毒副作用小且價(jià)格很便宜，這樣理想的藥物，現(xiàn)在還沒有面市呢?！?/p>

學(xué)者們表示，醫(yī)生和患者都希望有非常理想的治療方案來解決問題，可現(xiàn)實(shí)情況與這些愿望有很大差距，正因?yàn)槿绱耍自\醫(yī)生才應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來謹(jǐn)慎確定個(gè)體化的治療方案。選用依據(jù)最好有來自循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，同時(shí)也要考慮藥物價(jià)格因素以及費(fèi)用負(fù)擔(dān)方式的差異（如醫(yī)療保險(xiǎn)、公費(fèi)醫(yī)療、自費(fèi)等）。慢性乙肝的抗病毒治療需要長期服藥，療程至少1年，常達(dá)3～5年或更長，在這種情況下藥物價(jià)格對患者選用藥物的制約性就容易表現(xiàn)出來。例如，當(dāng)前的拉米夫定已被列入國內(nèi)絕大多數(shù)省市的基本藥物目錄，患者可以從醫(yī)保中支付，因而應(yīng)用量最多，甚至不是適應(yīng)證的非活性HBsAg攜帶者也接受該藥治療，這有可能導(dǎo)致YMDD耐藥病毒株的泛濫；而非醫(yī)保支付的藥物，即使有明顯的應(yīng)用優(yōu)勢，也可能因?yàn)橘M(fèi)用負(fù)擔(dān)過重而遭放棄。

注重參考AASLD新《指南》

臺灣成功大學(xué)醫(yī)院的張定宗教授和香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院醫(yī)學(xué)部主任黎青龍教授均表示，目前來說，AASLD2007版《指南》是國際上慢性乙肝治療領(lǐng)域最新的診療規(guī)范性指導(dǎo)文件，吸納了當(dāng)前臨床相關(guān)研究的最新進(jìn)展和成果，具有較高的參考價(jià)值。

耐藥變異一直困擾著長期服用核苷類似物的抗病毒治療。乙肝病毒對核苷類似物的耐藥性是多種因素作用的結(jié)果，耐藥變異的產(chǎn)生與治療前的乙肝病毒水平、病毒抑制速度、療程以及過往核苷類似物治療史等因素有關(guān)。耐藥不但會降低當(dāng)前使用藥物的療效，還可能導(dǎo)致與其他核苷類似物的交叉耐藥，從而可能會削弱今后可供選擇的藥物療效，令乙肝的后續(xù)治療變得更復(fù)雜。新近，已有報(bào)道稱接受不同核苷類似物序貫治療的患者可出現(xiàn)多重耐藥株。

該《指南》明確，耐藥率高的拉米夫定不宜優(yōu)先用于長期治療方案，而恩替卡韋片由于其強(qiáng)效抑制病毒和低耐藥率的特性而被推薦為一線藥物。目前已對多種不同的抗HBV聯(lián)合治療方式進(jìn)行了評估，但發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)持久應(yīng)答方面沒有任何一種聯(lián)合治療方式明顯優(yōu)于單一治療。雖然研究顯示數(shù)種聯(lián)合治療方式可減少拉率，但對于單一使用時(shí)耐藥率本來就很低的藥物而言，并無資料證明聯(lián)合用藥能進(jìn)一步減少其耐藥率?！吨改稀方ㄗh，對于核苷初治患者，從治療一開始就要優(yōu)先選用抗病毒能力強(qiáng)、耐藥率低的藥物，并應(yīng)當(dāng)確保服藥的依從性，從而減少耐藥發(fā)生率。

該《指南》同時(shí)認(rèn)為，試圖以乙肝病毒完全清除作為治療終點(diǎn)不太現(xiàn)實(shí)。在檢測方面，該《指南》強(qiáng)調(diào)，與單次測定的HBVDNA值相比，動態(tài)監(jiān)測HBVDNA水平對預(yù)測病情和決定是否給予抗病毒治療更為重要。另外，抗病毒治療過程中的病情監(jiān)測也非常重要。采用常規(guī)干擾素治療時(shí)，應(yīng)每4個(gè)星期檢查一次外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能，每12個(gè)星期檢查促甲狀腺激素（TSH）和HBVDNA水平，治療前HBeAg陽性者還需每24個(gè)星期復(fù)查是否發(fā)生。

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在療程結(jié)束后24個(gè)星期內(nèi)，最好每12個(gè)星期對上述各種指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。核苷類似物治療時(shí)，應(yīng)每12個(gè)星期監(jiān)測肝功能，每12～24個(gè)星期復(fù)查HBVDNA，HBeAg陽性者在治療期間還需每24個(gè)星期檢查是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。接受阿德福韋治療者，最好每12個(gè)星期檢查一次血清肌酐。對于HBeAg陰性且PCR法檢測HBVDNA持續(xù)陰性的患者，則推薦每6～12個(gè)月檢查HBsAg變化情況。

我國暫不修訂相關(guān)指南

我國著名肝病學(xué)專家、上海華山醫(yī)院翁心華教授表示，國際上的慢性乙肝防治指南更新，可以有效地推廣臨床上獲取的新成果，產(chǎn)生更多防治乙肝的新觀點(diǎn)和新思路，但每一指南的制定和修改，都需要考慮到本國的臨床實(shí)際。雖然AASLD2007版《指南》較既往版本做了很多修訂，但我國于2005年12月推出的相關(guān)指南是許多專家長時(shí)間的努力結(jié)果，對我國的乙肝防治具有相當(dāng)重要的指導(dǎo)意義，而推廣它需要一個(gè)過程，所以，短時(shí)間內(nèi)不可能對其進(jìn)行修訂。但我國的相關(guān)專家會密切關(guān)注國際上乙肝防治相關(guān)指南的修訂情況，密切跟蹤國際上重要的臨床研究進(jìn)展，并將它們作為臨床診療的參考。

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