他汀類藥物的抗心力衰竭作用

他汀類藥物即羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能通過抑制HMG-CoA還原酶而抑制膽固醇的合成，是目前臨床上治療高膽固醇血癥最有效的一類藥物。大量臨床試驗結果已經(jīng)表明，長期應用他汀類藥物能夠顯著降低高脂血癥和冠心病患者的死亡率和心血管事件（心肌梗死、猝死和不穩(wěn)定性心絞痛）發(fā)生率。然而，這些臨床試驗對象均不包括心力衰竭患者，主要原因是他汀類藥物可抑制輔酶Q合成，并能降低血漿脂蛋白水平，研究者擔心這些可能會對心力衰竭患者產(chǎn)生不利效應，因為輔酶Q是線粒體呼吸鏈的重要成分，具有抗氧化作用，而血漿脂蛋白則能對抗內(nèi)毒素誘導的心肌炎癥反應。

他汀類藥物有抗心衰作用

隨著對他汀類藥物心臟保護作用研究的不斷深入，越來越多的動物實驗和臨床研究顯示這類藥物具有抗心力衰竭作用。

動物實驗表明，他汀類藥物能對抗心肌肥厚，抑制心肌肥厚向心力衰竭轉化，并能改善心室功能。細胞研究證實，這類藥物對心肌細胞肥大有顯著的抑制效應。

臨床試驗結果也顯示他汀類藥物對心力衰竭患者有益。Node等報告，應用他汀類藥物治療擴張性心肌病患者14周后，患者運動耐受性、心功能分級及左心室射血分數(shù)改善均優(yōu)于安慰劑組。Hognestad等發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療1年后，急性心肌梗死患者生存率顯著改善，心力衰竭發(fā)生率降低。最近一項納入24598例心力衰竭患者的大規(guī)模臨床研究結果進一步表明，長期（平均2.4年）應用他汀類藥物能顯著降低患者死亡率和住院率。

他汀類藥物抗心衰作用機制

他汀類藥物的許多藥理作用與其降膽固醇效應無關，這些作用也稱為“非降脂作用”。他汀類藥物抗心力衰竭作用機制可能與這些非降脂作用相關，主要包括：

抗氧化作用 氧化應激增強是心力衰竭患者心室功能減弱、臨床癥狀加重的重要因素。他汀類藥物通過抑制異戊烯化基團合成而抑制小G蛋白Rac1活性，從而抑制NADPH氧化酶活性，減少心肌細胞和組織中活性氧生成。

改善血管內(nèi)皮細胞功能 內(nèi)皮細胞依賴的血管舒張功能減弱是心力衰竭患者的重要特征。他汀類藥物通過激活磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶Akt通路，增加血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶活性和一氧化氮的生成，從而改善此功能。

抗炎作用 炎癥反應是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機制。他汀類藥物具有抗炎作用，大量的動物實驗已表明這類藥物能減少腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1和白細胞介素-6。臨床試驗也證實，該藥可降低患者C-反應蛋白水平。

抑制神經(jīng)體液系統(tǒng)活性 外周交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活是心力衰竭的重要病理生理基礎。研究結果表明，他汀類藥物可抑制血管緊張素Ⅱ誘導的血管收縮反應，抑制β受體激動導致的線粒體死亡通路和細胞凋亡，并能降低心力衰竭動物外周交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。

誘導微血管生成 衰竭心臟組織微血管相對缺乏，增加衰竭心臟組織的血供是改善心臟功能的有效方法。最近研究表明，他汀類藥物能夠增加血液循環(huán)中的內(nèi)皮細胞祖細胞數(shù)量，通過促進內(nèi)皮細胞祖細胞增殖、遷移和存活，從而誘導微血管生成。

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