100多年來(lái),由于阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥物(NSAID)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝作用,使其在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。特別是近年來(lái)為了預(yù)防心腦血管病的發(fā)生,不少人每天都服用阿司匹林。但臨床上常發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者在服藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)(一般為0.5~2小時(shí))出現(xiàn)過(guò)敏樣不良反應(yīng),表現(xiàn)為急性血管性水腫、蕁麻疹、鼻炎、鼻竇炎和支氣管哮喘等。這些癥狀被統(tǒng)稱為阿司匹林性哮喘(AIA)。根據(jù)美國(guó)心肺血液病研究所及WHO的工作報(bào)告,全球范圍內(nèi)AIA的發(fā)病率占哮喘總數(shù)的4%~28%,以中年女性為多,AIA在我國(guó)也并不少見。值得關(guān)注的是,AIA病因復(fù)雜,患者一般病情較重,在診斷、治療和預(yù)防方面具有一些特殊之處。
AIA病因復(fù)雜
目前關(guān)于AIA的發(fā)病機(jī)理已有許多理論,如氣道慢性炎癥、環(huán)氧化物通道、轉(zhuǎn)軌假說(shuō)等,其實(shí)質(zhì)都是環(huán)氧化酶被抑制,最終因白三烯(LT)等炎性介質(zhì)的代謝異常而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。LTC4S基因遺傳多態(tài)性研究證明,在第一個(gè)密碼子上游第444位核酸發(fā)生了A至C的易位,即攜帶C444等位基因的人群產(chǎn)生了較多數(shù)量的白三烯,更易發(fā)生AIA。
AIA呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)主要有三種類型:哮喘基礎(chǔ)型、發(fā)作型和鼻炎基礎(chǔ)型。哮喘基礎(chǔ)型患者在首次AIA發(fā)作之前就已有支氣管哮喘?;颊咴诓挥冒⑺酒チ诸愃幬飼r(shí),哮喘也常有發(fā)作,但每次使用阿司匹林后,哮喘必發(fā)作且癥狀明顯加重。哮喘發(fā)作型患者原無(wú)哮喘病史,哮喘的第一次發(fā)作系由應(yīng)用阿司匹林或其他解熱、鎮(zhèn)痛藥引起。哮喘一旦發(fā)作,以后的發(fā)作也可由別的原因引起,而尤以應(yīng)用阿司匹林引起的最為嚴(yán)重,此類型比較少見。鼻炎基礎(chǔ)型也較少見,患者先有常年變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎或鼻息肉,在此基礎(chǔ)上又發(fā)生了AIA。
AIA首先出現(xiàn)的癥狀可能是鼻炎,表現(xiàn)為漿液性鼻分泌物增多。癥狀出現(xiàn)于服用阿司匹林?jǐn)?shù)小時(shí)后,第一次發(fā)病后常有一段間歇期;當(dāng)再次口服同一藥物出現(xiàn)癥狀后,則呈常年性發(fā)病。除上述癥狀外,患者常表現(xiàn)為雙側(cè)性、持續(xù)性鼻塞,并有嗅覺減退或消失,應(yīng)用減充血?jiǎng)┖涂菇M胺藥常無(wú)效,而停用阿司匹林和應(yīng)用皮質(zhì)激素可能有效。鼻腔檢查可見增殖性鼻炎和鼻竇炎?;颊叽蠹s在鼻炎發(fā)病5~10年后出現(xiàn)鼻息肉和支氣管哮喘,鼻息肉為雙側(cè)、多發(fā)性;哮喘屬內(nèi)因性,發(fā)作一般較嚴(yán)重。當(dāng)鼻息肉形成和(或)支氣管哮喘發(fā)作后,停用阿司匹林對(duì)癥狀的改善常無(wú)明顯效果。
雖然典型的臨床表現(xiàn)是診斷AIA的重要依據(jù),但一般認(rèn)為診斷AIA的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)口服或吸入阿司匹林的激發(fā)試驗(yàn)。激發(fā)劑量可根據(jù)患者的反應(yīng)嚴(yán)重程度估計(jì),一般用兩毫克是安全的。在激發(fā)前和激發(fā)后4小時(shí)做肺功能測(cè)量。
聯(lián)合用藥提高療效
防止AIA最好的辦法是絕對(duì)禁用阿司匹林等非甾體抗炎藥,包括該類藥物的緩、控釋制劑。有關(guān)AIA的治療通常可按哮喘進(jìn)行,輕癥者可口服或注射茶堿類藥物,并配合β2受體激動(dòng)劑,重癥者需要應(yīng)用皮質(zhì)激素控制上、下呼吸道的癥狀。在所有哮喘診療指南中,可的松的吸入療法(ICS)是一線方案,其可以與其他長(zhǎng)效吸入型β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用,主要針對(duì)慢性哮喘、單用ICS不能控制的患者。
來(lái)自臨床的證據(jù)已顯示白三烯調(diào)節(jié)因子在AIA治療中的作用,且具有抗炎和擴(kuò)張支氣管的雙重作用。目前具有調(diào)節(jié)LT作用的藥物有兩類,白三烯受體拮抗劑和5-LO抑制劑。已上市的藥物有通過(guò)阻止5-LO而抑制LT生物合成的藥物苯噻羥脲(Zileuton,齊留通),或通過(guò)阻止LT1特異性受體而抑制其生物合成的藥物扎魯司特(Zafirlukast,安可來(lái))、孟魯司特(Montelukast,順爾寧)和普侖司特(Pranlukast)。苯噻羥脲可改善肺功能、減少搶救藥物的使用、改善阿司匹林誘發(fā)的癥狀,對(duì)AIA起輔助治療作用。孟魯司特對(duì)第1秒呼出氣流量(FEV1)、最大峰流速(PEFR)和哮喘特別相關(guān)的生活質(zhì)量都有改善,并使疾病的惡化程度降低54%,與正常安慰組相比,其減少了支氣管擴(kuò)張劑的使用。扎魯司特可阻斷肺部慢性炎癥過(guò)程,改善AIA患者的肺活量和臨床癥狀,這與尿中LTE4分泌水平下降相關(guān)。普侖司特能抑制AIA患者痰中嗜酸性陽(yáng)離子蛋白(ECP,由嗜酸性粒細(xì)胞釋放的一種炎性介質(zhì))水平的上升,降低阿司匹林誘發(fā)的不良反應(yīng)。
雖然多項(xiàng)研究顯示,治療前使用白三烯受體拮抗劑可以減輕所有患者由阿司匹林誘發(fā)的鼻息肉及支氣管反應(yīng),但最新研究顯示,在口服阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)中,其僅僅使誘發(fā)于上、下呼吸道的反應(yīng)轉(zhuǎn)為上呼吸道的反應(yīng)。對(duì)于嚴(yán)重患者來(lái)說(shuō),與ICS聯(lián)合治療,白三烯受體拮抗劑作為輔助治療手段在長(zhǎng)期的維持治療中是有效的。
此外,還可通過(guò)阿司匹林脫敏療法,使患者耐受阿司匹林。小劑量逐步遞增口服阿司匹林劑量,2~3天后,患者就可耐受400~650毫克的阿司匹林量。其機(jī)制可能是由于LT1受體的下調(diào),導(dǎo)致呼吸道對(duì)LTE4反應(yīng)性降低。
新制劑展現(xiàn)希望
選擇性COX-2抑制劑開發(fā)領(lǐng)域已取得了進(jìn)展,已開發(fā)了能夠被很好地耐受的高效、專一的COX-2抑制劑。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:色苷酸鈉可預(yù)防AIA發(fā)作,其機(jī)制與支氣管高敏狀態(tài)的改善有關(guān)。經(jīng)一周的色苷酸鈉治療,與安慰劑組和基礎(chǔ)水平組相比,患者的癥狀有所改善,血、痰樣本中嗜酸性粒細(xì)胞記數(shù)明顯下降。另外,長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑沙美特羅(salmeterol)可預(yù)防AIA,對(duì)AIA患者而言,沙美特羅有效地阻止了支氣管對(duì)吸入性賴氨酸-阿司匹林的反應(yīng),同時(shí)可降低由阿司匹林誘發(fā)的尿液中LTE4、PGD-M(尿液中PGD2的主要代謝產(chǎn)物)的分泌。這顯示了沙美特羅對(duì)白三烯的直接抑制作用,特別是對(duì)那些AIA患者。
(本文第一作者為上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥理研究室主任藥師)
本文地址:http://www.soujuw.cn/zhongyizatan/77249.html.
聲明: 我們致力于保護(hù)作者版權(quán),注重分享,被刊用文章因無(wú)法核實(shí)真實(shí)出處,未能及時(shí)與作者取得聯(lián)系,或有版權(quán)異議的,請(qǐng)聯(lián)系管理員,我們會(huì)立即處理,本站部分文字與圖片資源來(lái)自于網(wǎng)絡(luò),轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來(lái)源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益,請(qǐng)立即通知我們(管理員郵箱:602607956@qq.com),情況屬實(shí),我們會(huì)第一時(shí)間予以刪除,并同時(shí)向您表示歉意,謝謝!