中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所耿建國研究員領導的研究小組研究發(fā)現(xiàn):在機體炎癥反應中,PSGL-1蛋白和Naf1蛋白的相互結合在白細胞的活化中起重要作用,特異性阻斷兩者的結合能抑制白細胞活化,從而顯著抑制炎癥反應,有望為化膿性腦膜炎、急性呼吸窘迫癥等炎癥性疾病開辟治療新途徑。7月16日,國際著名學術期刊《自然-免疫學》雜志在一最新研究成果,揭示了生物體內調節(jié)炎癥反應的新機制,為抗炎藥物的研發(fā)提供了新靶點,并已申請專利。
據介紹,炎癥反應是機體保護自身的正常防御反應,但過度的炎癥反應則會傷害機體自身的組織,嚴重時甚至會導致多器官衰竭,危及生命?;撔阅X膜炎、急性呼吸窘迫癥、全身炎癥反應綜合征、風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等炎癥性疾病嚴重影響了人們的身體健康。以往的研究表明,白細胞在炎癥反應中起重要作用。炎癥過程的一個重要特征就是白細胞活化后黏附并穿越血管內皮細胞,向炎癥部位滲出,發(fā)揮吞噬和殺傷等作用。因此,研究炎癥反應中調節(jié)白細胞活化的機制,將有助于預防和治療炎癥性疾病。
據了解,近幾年已有國內外的多個科研小組設立了通過有關蛋白來調節(jié)白細胞活性的課題,但大多因無法徹底闡明控制這一生理現(xiàn)象的分子機制而逐漸放棄努力。而耿建國研究組在科技部“973”計劃、“863”計劃,國家自然科學基金委員會,中國科學院和上海市科委的資助下,經過4年的研究發(fā)現(xiàn):機體發(fā)生炎癥反應時,白細胞膜上的“PSGL-1蛋白”可以通過細胞膜內的“Naf1蛋白”傳遞活化信號,幫助白細胞活化。研究人員利用急性腹膜炎模型小鼠實驗發(fā)現(xiàn),阻斷這兩種蛋白的結合,就能顯著抑制白細胞在內皮細胞上的黏附,進而減少白細胞向炎癥部位滲出,抑制炎癥反應。
如何避免蛋白間的這次“牽手”?科研人員介紹,他們巧妙地人工重組了一位“第三者”——這種由氨基酸鏈構成的多肽分子,被“打入”白細胞內部,并在數(shù)量上形成極大的競爭優(yōu)勢。就這樣,本該牽手的PSGL-1蛋白和Naf1蛋白被它們“橫插一杠”,因此破壞了兩者之間的信號傳遞,成功調節(jié)了白細胞的活性,控制了炎癥泛濫。
據悉,研究小組已經與中科院上海藥物所合作,展開此類多肽藥物的研發(fā),同時還準備建立模型,篩選更適合制藥的小分子化合物。
外國研究員發(fā)現(xiàn):人類大腦基因促使猴子長出更大的大腦外國科學家發(fā)現(xiàn)HTLV-1病毒誘導炎癥和癌癥的新機制平滑肌細胞中Nrk之表現(xiàn)具有減緩發(fā)炎與血管內膜增生之功能Nature:中風引起的腦血管異常與腸道細菌有關 壞死性硬化是程序性細胞死亡的一種裂解形式,與促炎性細胞因子的產生,生物膜的破壞以及細胞內損傷相關分子模式(DAMPs)的釋放有關。壞死的依賴于混合譜系的激活激酶結構域樣(MLKL)假性通過受體相互作用蛋白激酶3(RIPK3)。MLKL的RIPK3介導的磷酸化觸發(fā)的構象變化它促進了向細胞膜的移位和最終不可逆的破壞。而膜破裂的精確生物物理機制仍然是有爭議的問題,現(xiàn)代的機型的共同特點是一個MLKL低聚物的形成和劊子手四螺旋束結構域的直接關聯(lián)MLKL的(4HB)與生物膜。
我們已經確定了小鼠Mlk1的單個堿基對種系突變,該突變編碼MLKL括號區(qū)域內的錯義取代,并賦予獨立于上游壞死性 *** 的組成性激活。鑒于此突變Mlk1等位基因與野生型Mlk1一樣受到基因表達的發(fā)育和環(huán)境控制,這些小鼠的出生后致死率使壞死性壞死病的生理和病理后果更為深刻。同時,這些發(fā)現(xiàn)揭示了三種常見的人類MLKL多態(tài)性的潛在功能意義,這些多態(tài)性編碼非保守性氨基酸取代,位于突變的大括號螺旋內或附近。
所述MlklPlt15突變導致非保守天冬氨酸到纈氨酸置換在所述第一支撐螺旋內的位置139。在全長mMLKL結構中,D139形成一個鹽橋,在MLKL四螺旋束(4HB)域0位(α2螺旋)處帶有一個精氨酸殘基(圖 1c)。此鹽橋代表MLKL 4HB結構域螺旋α2中的殘基與兩螺旋“括號”區(qū)域之間的一系列靜電相互作用之一。迄今報導,小鼠MLKL的D139在椎骨的所有MLKL直系同源物中均是保守的(圖 1d)。
MLKLD139V老鼠是MLKL的組成型活性形式。(圖源:Nature)
四個最高頻率錯義人MLKL SNP中的三個編碼括號螺旋區(qū)域內或附近的非保守氨基酸取代。(圖源:Nature)
因此,MLKLD139V的組成性活性不受正常MLKL蛋白的存在的影響,表明決定圍產期致死率的是Mlk1D139V的絕對等位基因劑量。為了證實源自ENU的Mlk1D139V小鼠的表型是由于Mlk1D139V引起的錯義突變,我們使用CRISPR-Cas9基因組編輯獨立生成了Mlk1D139V小鼠。純合子CRISPR-Mlk1D139V / D139V小鼠出生后也很快死亡。
純合Mlk1 D139V新生兒表現(xiàn)出分散的上身炎癥。(圖源:Nature)
當受到細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)的攻擊時,Mlkl Wt / D139V小鼠同樣受到延遲(圖 3i)。在競爭性移植中,如預期的那樣,將Mlkl Wt / D139V或Mlkl Wt / Wt骨髓與野生型競爭者骨髓一起以10:1的比例注射,Mlkl Wt / Wt骨髓在8周內貢獻了90%的受體血細胞移植后維持該貢獻水平達6個月(圖3j)。相比之下,Mlkl Wt / D139V骨髓表現(xiàn)較差,在這些時間貢獻了25%和51%的受體血細胞(圖 3j)。 )。類似地,盡管野生型胎兒肝細胞在移植后直至6個月內在受輻照的受體中占絕大多數(shù)血細胞,但在此期間,來自Mlk1 D139V / D139V胚胎的細胞未能有效競爭(圖3k )。雜合子Mlkl Wt / D139V胎兒肝細胞在移植后的第一個月中貢獻較弱,但在六個月后恢復以貢獻更多(圖 3k)。因此,盡管在穩(wěn)態(tài)條件下可耐受,但Mlk1 D139V的雜合性在造血應激條件下是有害的。來自Mlkl Wt / D139V的骨髓源性HSC成年小鼠和來自Mlkl Wt / D139V和Mlkl D139V / D139V幼崽的胎兒肝源性造血干細胞在8天后,在經致死劑量照射的受體小鼠的脾臟中也形成了越來越少的集落。
Mlk1 D139V小鼠的造血細胞改變和有缺陷的緊急造血功能。(圖源:Nature)
與細胞凋亡相反,壞死病被廣泛認為是細胞死亡的一種炎癥形式。但是,有關這一主張的確切證據尚未出現(xiàn)。由于MLKL被諸如TNF的炎性 *** 所激活,因此很難將原因與效果分開。小鼠中MLKL(Mlk1D139V)的自激活突變體的偶然鑒定使我們能夠探索在沒有此類混雜因素的情況下不適當?shù)氖瑱z的后果。此外,它對重要的成年造血和圍產期發(fā)育過程(對過度的MLKL活化最敏感)以及導致中和活化的MLKL的生理機制產生了深刻的見解。
試圖以結構,生化,細胞和動物為基礎的功能證據覆蓋,試圖推測這些人MLKL支架區(qū)域變異導致MLKL功能和/或調節(jié)發(fā)生改變,這很可能是高度組織,背景或什至是病原體特異性方式。雖然將需要更多的人數(shù)和獨立隊列的檢查來確認自發(fā)炎性疾病CRMO中反式發(fā)生的人MLKL支架變異的統(tǒng)計富集,但該患者隊列為他們目前作為復雜的多基因炎癥性疾病的調節(jié)劑提供了誘人的線索天人類。
經過四年多的努力,上海復旦大學科學家首度發(fā)現(xiàn)抗乙肝病毒感染新機制,為研制新一代抗乙肝病毒藥物提供了新思路。
據悉,目前,中國有一點三億人攜帶乙肝病毒。在這些人群中,有相當比例的感染者經過短暫的感染過程(即急性感染)后自發(fā)性痊愈,但仍有部分人群持續(xù)攜帶乙型肝炎病毒,其中約四分之一的感染者最終將發(fā)展成為慢性乙型肝炎、肝硬化、甚至肝癌。不同人群感染乙型肝炎病毒后兩種截然不同后果的產生機制一直是困擾全球科學家的重大科學問題。
據介紹,復旦大學免疫生物學研究所教授熊思東領銜的科研小組在研究乙型肝炎病毒感染固有免疫機制時,發(fā)現(xiàn)人體內普遍存在的TRIM二二分子在抗乙型肝炎病毒感染中有重要作用。熊思東及其小組的研究表明,TRIM二二分子是一種對人體有益的固有免疫分子。有的人感染乙肝病毒后,在TRIM二二分子的作用下,能迅速激發(fā)體內固有免疫和特異免疫機制抑制病毒復制,清除乙肝病毒,從而痊愈;而另一部分人感染乙肝病毒后,因體內TRIM二二分子不能適時有效發(fā)揮作用而導致乙肝病毒感染,并進一步發(fā)展為慢性肝炎,甚至肝癌。
經研究小組無數(shù)次體內外試驗證實,TRIM二二分子對抑制乙型肝炎病毒復制,防止乙型肝炎發(fā)生意義重大。據知,在進一步研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),TRIM二二可明顯抑制乙型肝炎病毒核心啟動子的活性,從而達到抑制病毒復制的目的。
專家指出,該成果為深入研究乙型肝炎病毒與機體免疫系統(tǒng)的相互作用,進一步闡明臨床常用抗病毒藥物的作用新機制都將產生深遠影響。該研究也將為新一代抗乙型肝炎病毒藥物的設計和研制提供新靶點和新研究思路。
美國科學家發(fā)現(xiàn)了新器官?
最近幾天,國內外公共媒體都被上面這張間質組織(Interstitium )新的顯微結構模式圖刷屏,并配以“美國科學家發(fā)現(xiàn)了新器官”的標題。
這個被稱為“Interstitium ”的真的是一種新器官嗎?
還是讓我們來看看原始的論文是怎么說的。
這波發(fā)現(xiàn)新器官的炒作源自于自然旗下“Scientific Reports”雜志3月27日發(fā)表的標題為“Structure and Distribution of an Unrecognized Interstitium in Human Tissues”的論文。
這篇論文討論部分的首句畫龍點睛地指出:“我們的研究表明廣泛存在于粘膜下層,真皮層,筋膜和血管內皮下層等部位的間質組織并不是密集的膠原屏障壁,而是一種充滿液體網格空間,因而建議對間質組織的解剖概念進行修訂?!保╓e propose here a revision of the anatomical concepts of the submucosa, dermis, fascia, andvascular adventitia, suggesting that, rather than being densely-packed barrier-like walls of collagen, they are fluid-filled interstitial spaces.)
很顯然,這種組織并不是新發(fā)現(xiàn),而是早就被認識到。只不過,以前認為它是一種“致密的膠原纖維屏障壁(主要對實質性組織器官起支持和保護作用)”。而新的研究顯示,這種組織的顯微結構是由膠原纖維束構成網格,期間充滿液體空間的組織。
也就是說,只不過是是對原本就已知的一種組織的顯微結構有了新的認識。論文本身也并沒有說新發(fā)現(xiàn)一種新組織,更沒有說發(fā)現(xiàn)“新器官”。
“新器官”之說,不過是公共媒體的解讀和炒作噱頭。
間質組織顯微結構新認識
傳統(tǒng)解剖組織學上,間質組織是結蹄組織的一部分,被認為是由膠原蛋白和彈性蛋白構成的致密的纖維組織,主要作用是支持和保護實質性組織的屏障“墻壁”,廣泛分布在全身各個部位。
新的研究,使用共聚焦激光顯微內窺鏡(pCLE)這種新技術對這種組織進行了重新觀察。
共聚焦激光顯微內鏡可以在活體實現(xiàn)分辨率達60-70μm的實時組織成像。
共聚焦激光顯微內鏡檢查中發(fā)現(xiàn),間質組織并不是致密纖維組織,而是一種其間充滿液體的網格組織?;诖耍?lián)合快速冷凍活檢和其他方法進行的體內外觀察,進一步確認,間質組織并非是一道“壁”,而是一個由纖維組織構成的,其中充滿液體的網格組織,網格內壁上還襯有類內皮細胞。
在傳統(tǒng)組織學檢查中,組織樣本需要進行脫水固定,切片,通常還需要染色,然后在顯微鏡下進行觀察。這樣,所獲得的的圖像就是“死”的。間質組織在處理過程中網格中含有的液體就會被“脫”掉,這種網格組織隨之也就坍塌,顯微鏡下就成了一種致密顯微結構“壁”。
新研究觀察到,這種充滿液體的網格組織,廣泛分布在全身胃腸道和膀胱等器官粘膜、真皮、支氣管和動脈內膜下層,這一點與之前的認識并無二致。
新顯微結構,新功能
既然顯微結構與之前的認識存在重大差異,作者推測,功能也應該不單純是支持和保護。作者根據觀察到的結構特征,認為,間質組織應該具有更多的生理功能。包括:
1. 減震緩沖器。
從圖中可以看出,新發(fā)現(xiàn)的結構非常類似快遞包裝箱中減震用的塑料泡沫紙
因此,作者推測可能起到減震緩沖作用。
2. 組織水腫的空間。
已知,人體體重的60%以上是水,其中約65%位于細胞內,35%位于細胞外。細胞外液由分為血管中的血液和血管外的“組織間液”。
然而,組織間液在組織間具體是如何分布的,之前并不是很清楚。這項新發(fā)現(xiàn)定位了位于間質組織中的這部分組織間液到底是一種什么樣的存在。
真皮和筋膜部位間質內液體過多可能就是組織水腫的原因。
3. 可能是癌癥細胞轉移的組織基礎。
新發(fā)現(xiàn)認為間質組織并不是一堵結構致密的“墻壁”,而是充滿液體的網格空間,這些空間還是開放的,相互之間可以聯(lián)通。而且其中的液體很可能通過淋巴系統(tǒng)最終回流血管內。
這就可以更好的解釋癌癥的轉移:一旦突破進入粘膜下層這個空間,也就可以在這個空間內相對自由的游走,從而發(fā)生轉移,其中包括轉移向淋巴組織。
4. “信息高速公路”。
既然這種間質結構是開放性的,其中的液體可以互相連同,那么,就有可能通過某些機制來進行信息傳遞,比如壓力波。因而,這種結構可能是體內某些信息傳遞的高速公路。
5. 傷口愈合和疤痕形成。
膠原纖維束網格內襯的類上皮細胞的類型目前還不完全清楚,但是CD34染色陽性特征說明它們很可能是成纖維細胞前體或間充質干細胞,有可能與膠原蛋白的生成和沉積有關。這也就意味著可能與組織纖維的愈合,以及瘢痕疙瘩的形成有關,成為相關治療的作用靶點。
總之,新的發(fā)現(xiàn)改變了之前對間質組織顯微結構的認識,或者可能用于某些現(xiàn)象的解釋,乃至開發(fā)新的治療方法途徑。
新器官?
可見,這項研究的本質上只是對早已知道的間質組織在活體顯微結構的再認識。
也就是說,并沒有發(fā)現(xiàn)新的組織,更談不上新器官。
科學術語并不是隨便可以命名和使用的,都有一定的標準,并必須經過官方結構認定和發(fā)布。
生物醫(yī)學上,器官是指由一組活體組織構成具有特定系統(tǒng)性功能的結構功能單位。在人類等高等動物中,器官被分為器官系統(tǒng)。目前,人體的器官系統(tǒng)共有10個,分別是:皮膚、骨骼、肌肉、神經、內分泌、消化、呼吸、循環(huán)、排泄和生殖系統(tǒng)。
按照器官的這個定義,這項研究跟新器官完全不沾邊,媒體宣稱可科學家發(fā)現(xiàn)新器官完全是一種炒作噱頭。
新發(fā)現(xiàn)證實了中醫(yī)經絡的存在?
比通俗媒體更興奮的是中醫(yī)支持者們,一致性鼓吹美國科學家的這一發(fā)現(xiàn)證實了早在2000年前中醫(yī)就已經發(fā)現(xiàn)了的經絡。
表面看,似乎還確有可以加個兩者扯到一起的理由。
1. 首先,新的發(fā)現(xiàn)認為間質組織是一個開放的信息高速公路。這從某個方面契合了經絡是氣血運行通道的說法。
然而,該研究中間質組織的所謂“信息高速公路”之說,僅僅是一種推測。而且,目前認為,該組織可以傳遞的信息主要是機械作用力,沒有可以傳遞其他信息的證據——生物信息傳遞主要是通過電信號和化學遞質——目前的了解都不支持這類信息的傳遞。
至于,中醫(yī)的“氣血”是什么,怎么通過間質組織的信息高速公路傳遞,這恐怕需要中醫(yī)支持者展開聯(lián)想。
而且,中醫(yī)支持者動輒會說科學跟中醫(yī)是兩個不兼容的體系,不知道為什么這一刻卻相互兼容了。
2. 上世紀90年代,由國家兩項資助的,在上海進行經絡實證研究,研究者就認為人體小腿上的胃經穴位定為在腓骨和脛骨之間的骨間膜——就是筋膜間質組織。
當時這樣認定一個理由是當針進入骨間膜時,施針者會有“粘針”,也就是針灸中所謂“得氣”的感覺。
? ? 同時,研究小組還在這些組織樣本上發(fā)現(xiàn)包括鈣、磷、鉀、鐵、鋅、錳、鉻等七種元素密度分布的差異。
就是說,上海經絡研究就曾經認為經絡就定位在身體的深筋膜上,因此,似乎有理由將兩者往一起拽一拽。
但是,以此就說科學家的這一發(fā)現(xiàn)證實了經絡的存在,未免太過自作多情。
退一萬萬步講,即使,假定,經絡就是間質組織,我們不妨還是問問那個老問題:
2000多年前,我們的祖宗是如何發(fā)現(xiàn)間質組織是信息高速公路這是事實的,我們的祖宗啥時候裝備上了高大上的共聚焦激光顯微內鏡的?使用過的共聚焦激光顯微內鏡現(xiàn)在埋在哪位祖宗的墳冢?中醫(yī)支持者們還不快去挖?
血脂異常是心血管疾病的主要危險因素。在中國有很多血脂異常的患者,所以加強血脂管理迫在眉睫。降血脂應考慮到有效性、安全性和依從性。他汀類藥物是首選藥物,但存在著心血管疾病的殘余風險。我們一直在尋找更多的降血脂目標和新的降血脂藥物用于臨床。圍繞這些問題,脂質論壇上專家們的學術報告介紹了近年來脂質管理方面的新進展。
動脈硬化性心血管疾病(ASCVD)的膽固醇假說是眾所周知的。Ldl-c一直備受關注。然而,在LDL-C治療中,心血管受累的風險仍然令人費解。強化他汀類藥物治療結合PCSK9-I也沒有降低剩余風險。血脂中其他成分的異常引起了許多學者的關注。阜外醫(yī)院教授李建軍介紹了檢測Lp(A)在預測和評估心血管疾病風險中的臨床意義。Lp(A)是由脂蛋白B100(Apo B100)和載脂蛋白A(Apo A)共價結合形成的。
報告顯示,高血壓、吸煙和血脂異常是心血管疾病的前三大危險因素,其中公眾需要更加關注血脂異常。血脂異常是導致動脈粥樣硬化、冠心病、中風和其他心腦血管疾病的重要因素。統(tǒng)計數(shù)據顯示,中國血脂異常的數(shù)量正在迅速增加。2014年的一項薈萃分析,包括2003年至2013年的14項研究,估計18歲以上人群TC升高和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高的流行率分別為7.9%和7.6%。TG升高的流行率為13.7%,而HDL-C降低的流行率為11.0%。
盡管在治療心血管疾病方面取得了重大進展,但由于幾個重要的他汀類藥物專利到期,近年來全球血脂藥物的市場已經萎縮。雖然藥品銷售規(guī)模在萎縮,但對藥品的需求仍在增長,市場上仍有大量他汀類藥物的需求未得到滿足。因此,國內外許多藥企都在大力開發(fā)降血脂效果更好的新一代創(chuàng)新藥物。國外研究機構預測,隨著新一代調脂藥的出現(xiàn),調脂藥的市場規(guī)模有望強勁反彈。
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