新一代注射用質(zhì)子泵抑制劑——埃索美拉唑鈉

新一代注射用質(zhì)子泵抑制劑——埃索美拉唑鈉

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。奧美拉唑作為第一種PPI藥物,其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認(rèn)可。埃索美拉唑,商品名耐信(Nexium),是奧美拉唑的單一異構(gòu)體,即(S)-異構(gòu)體。由于具有代謝優(yōu)勢,埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動力學(xué),使到達(dá)質(zhì)子泵的藥物增加,抑酸效果優(yōu)于其他PPI。

雖然口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果,但是在某些患者,如吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術(shù)恢復(fù)期患者,口服成為一種不可行的給藥途徑時,靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此,注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無法口服給藥的患者。

注射用埃索美拉唑鈉的藥代動力學(xué)特點

吸收與分布 單次靜脈途徑給予埃索美拉唑40mg,最高血藥濃度(Cmax)隨靜脈滴注速度加快而升高。但是無論滴注速度快慢,血藥濃度—時間曲線下面積(AUC)總是相對恒定的(7.07~7.38μmol/L),提示其生物利用度是一致的。

藥物間相互作用 對于那些吸收過程受胃酸影響的藥物,在埃索美拉唑治療期間,由于胃酸下降,可增加或減少這些藥物的吸收。當(dāng)埃索美拉唑與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時,這些藥物的血漿濃度可能升高,需要適當(dāng)降低劑量。

注射用埃索美拉唑鈉的藥效動力學(xué)特點

作用機(jī)制 埃索美拉唑的作用機(jī)制與奧美拉唑相同,即在酸性條件下質(zhì)子化,埃索美拉唑轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂幸种艸+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺,迅速與H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巰基結(jié)合形成二硫鍵,從而使酶失活,特異性抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)的H+/K+-ATP酶活性從而抑制胃酸分泌。

抑酸能力 現(xiàn)有研究表明,重復(fù)給藥時,靜脈給予埃索美拉唑與口服埃索美拉唑抑酸效果一致。另外,同一包裝埃索美拉唑鈉可同時用于靜脈注射和靜脈滴注。靜脈注射(3分鐘)和靜脈滴注(30分鐘)40mg埃索美拉唑,連續(xù)10天,兩組胃酸抑制效果一致。在胃食管反流患者中,靜脈或口服埃索美拉唑40mg/d或20mg/d,共10天,雖然靜脈給藥組基礎(chǔ)胃酸分泌(BAO)和胃泌素刺激最大胃酸分泌(MAO)較口服組偏高,但是差異不具顯著性,說明持續(xù)治療10天時,靜脈是口服給藥可接受的替代途徑。

研究表明,注射用埃索美拉唑抑酸能力較其他注射用PPI更快、更有效。Dirk等給予健康志愿者40mg埃索美拉唑或40mg泮托拉唑單一劑量靜脈注射,然后連續(xù)監(jiān)測胃內(nèi)pH發(fā)現(xiàn),兩組用藥后前6小時pH>4的持續(xù)時間分別為3.4和2.1小時,24小時對應(yīng)值分別為11.8和7.2小時。而Wilder等的研究表明,在同等劑量下,重復(fù)靜脈滴注埃索美拉唑較泮托拉唑抑制胃酸更快、更有效。近來研究也表明,在同等劑量下,靜脈應(yīng)用埃索美拉唑抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和刺激狀態(tài)下胃酸分泌的作用較奧美拉唑更快、更完全。

注射用埃索美拉唑鈉的臨床應(yīng)用

胃食管反流病 用于治療反流性食管炎和(或)具有嚴(yán)重反流癥狀的患者。靜脈應(yīng)用埃索美拉唑可使糜爛性食管炎的治愈率達(dá)到80%,當(dāng)胃食管反流病患者有吞咽困難、嘔吐、出血等并發(fā)癥時,靜脈給予埃索美拉唑能迅速有效地抑制胃酸分泌,長時間維持胃內(nèi)pH>4,從而達(dá)到良好的治療效果。

上消化道出血 對于非食管靜脈曲張性上消化道出血的處理,通常首先在胃鏡下止血,止血成功后迅速應(yīng)用藥物提高胃內(nèi)pH至6以上,以促進(jìn)血小板凝集和防止血栓溶解,預(yù)防再出血。目前公認(rèn)能迅速提高胃內(nèi)pH>6以上,以奧美拉唑80mg即刻靜注,繼以8mg/h維持靜脈滴注的抑酸效果較為理想。埃索美拉唑的抑酸作用優(yōu)于奧美拉唑且持續(xù)時間更長,勿庸置疑,其用于治療急性上消化道出血將更為有效且方便。

應(yīng)激性潰瘍 胃內(nèi)pH改變與胃黏膜病變密切相關(guān),如能有效控制胃酸分泌和胃腔內(nèi)酸度,某種程度上就能控制并治愈胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)時的病理改變?，F(xiàn)有研究表明,靜脈注射奧美拉唑能快速提高胃內(nèi)pH,有效治療應(yīng)激性潰瘍。由于埃索美拉唑維持胃內(nèi)pH>4的時間更長,相信其用于治療應(yīng)激性潰瘍效果更為顯著。

總之,新一代注射用PPI埃索美拉唑鈉因具有獨特的藥代動力學(xué)特點,其抑酸能力較口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。對于臨床需要使用PPI卻無法口服給藥的患者,如急性上消化道出血和應(yīng)激性潰瘍等,注射用埃索美拉唑可提供強(qiáng)效抑酸和全面的保護(hù)。

注射用埃索美拉唑鈉的藥物相互作用

1．埃索美拉唑?qū)ζ渌幬锼幋鷦恿W(xué)的影響吸收受pH影響的藥物： (1)在本品治療期間，由于胃酸下降，可增加或減少吸收過程受胃酸影晌的藥物的吸收。與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣，本品治療期間，酮康唑和依曲康唑的吸收會降低。 (2)已報道奧美拉唑與一些蛋白酶抑制劑有相互作用，但這些藥物相互作用的臨床意義與機(jī)制卻并不很清楚。奧美拉唑治療期間增加了腸胃pH值，可能會改變其他蛋白酶抑制劑的吸收，其它可能的機(jī)制則為通過抑制CYP2C19酶引起藥物相互作用。也有報道阿扎那韋和奈非那韋在與奧美拉唑聯(lián)合給藥時，其血清濃度會降低，因此不建議聯(lián)合使用。健康志愿者同時服用奧美拉唑40mg每日一次和阿扎那韋300mg/利托那韋(ritonavir) 100mg，可降低阿扎那韋的藥物暴露量(AUC，Cmax和Cmin大約降低75%)。阿扎那韋的劑量增加到400mg也不能彌補(bǔ)奧美拉唑的影響。質(zhì)子泵抑制劑(包括本品)不推薦與阿扎那韋同時服用。健康志愿者奧美拉唑(20mg，每日一次)與阿扎那韋400mg/利托那韋100mg聯(lián)合使用導(dǎo)致阿扎那韋的暴露量與不聯(lián)用時的暴露量相比約下降30%。聯(lián)合使用奧美拉唑(40mg，每日1次)使奈非那韋的AUC，Cmax和Cmin下降了36-39%，其藥理活性代謝產(chǎn)物M8的平均AUC，Cmax和Cmin下降75-92%。對于沙奎那韋(saquinavir)(伴隨與利托那韋聯(lián)用)，已有報道在與奧美拉唑聯(lián)用(40mg，每日1次)時血清濃度增加( 80-100%)。奧美拉唑20mg每日一次的治療，對地瑞那韋(darunavir)(伴隨利托那韋聯(lián)用)和安普那韋(amprenavir)(伴隨利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒有影響。使用埃索美拉唑20mg，每日一次對安普那韋(伴或不伴與利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒有影響。使用奧美拉唑40mg，每日一次對洛匹那韋(lopinavir)(伴隨與利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒有影響。由于奧美拉唑和埃索美拉唑具有類似的藥效和藥代學(xué)性質(zhì)，因此，不推薦本品與阿扎那韋聯(lián)用，禁止本品和奈非那韋聯(lián)用。 (3)CYP2C19是埃索美拉唑的主要代謝酶，故當(dāng)本品與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時，這些藥物的血漿濃度可被升高，可能需要降低劑量。合用口服埃索美拉唑30mg可使經(jīng)CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45%。合用口服埃索美拉唑40mg，可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13%。因此，苯妥英治療期間，當(dāng)開始合用或停用本品時，建議監(jiān)測苯妥英的血藥濃度。奧美拉唑40mg每日一次使用增加了伏立康唑(voriconazole-種CYP2C19的底物)Cmax和AUCt，分別為15%和41%。 (4)臨床試驗顯示接受華法林治療的患者，合用口服埃索美拉唑40mg，其凝血時間在可接受范圍內(nèi)。然而，埃索美拉唑口服制劑上市后有報道，二者合用時個別病例有臨床顯著性的INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)上升。因此，在華法林或其它的香豆素衍生物治療期間，當(dāng)開始合用或停用本品時，建議監(jiān)測華法林的血藥濃度。 (5)在健康志愿者中，合用口服埃索美拉唑40mg可使西沙必利的血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)增加32%，消除半衰期(t1/2 )延長31%，但并不明顯增高西沙必利的血漿峰濃度。合用本品不會加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長作用。 (6)研究表明，本品對阿莫西林或奎尼丁的藥代動力學(xué)沒有具有臨床相關(guān)性的影晌。 2．其他藥物對埃索美拉唑藥代動力學(xué)的影響： 埃索美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝。同時口服埃索美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素(500mg每日二次)，可使機(jī)體對埃索美拉唑的暴露量(AUC)加倍。埃索美拉唑與CYP2C19，CYP3A4共同抑制劑合用可使埃索美拉唑的暴露增加兩倍以上。CYP2C19和CYP3A4的抑制劑伏立康唑增加奧美拉唑AUCt280%。以上兩種情形埃索美拉唑的劑量不必作常規(guī)調(diào)整。然而對于嚴(yán)重肝損害和需要長期治療的患者應(yīng)該考慮調(diào)整本品的劑量。

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