噻托溴銨心血管安全性受肯定

今年9月份，美國Wake Forest大學(xué)醫(yī)學(xué)院Singh教授在《美國醫(yī)學(xué)協(xié)會期刊》（《JAMA》）發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示：使用吸入性抗膽堿能藥物治療的慢性阻塞性肺病（COPD）患者，發(fā)生心血管死亡、心律失常和卒中風(fēng)險的復(fù)合風(fēng)險顯著增高。因此，在2008年歐洲呼吸學(xué)會（ERS）年會上公布的UPLIFT（探討噻托溴銨的潛在長期效應(yīng)影響）研究最新結(jié)果讓參會學(xué)者十分關(guān)注。慶幸的是，這一最新研究結(jié)果得出了與Singh教授不同的結(jié)論，對抗膽堿能藥物的心血管安全性給予了有力肯定：與安慰劑相比，噻托溴銨并未增加COPD患者的心血管死亡風(fēng)險。

據(jù)《JAMA》報道，Singh教授等分析了采用吸入性抗膽堿能藥物（異丙托溴銨或噻托溴銨）治療COPD的17項隨機(jī)對照試驗的14783例患者。統(tǒng)計結(jié)果表明，7472例使用該類藥物的患者中有135例（1.8%）、7311例接受對照治療的患者中有86例（1.2%）發(fā)生主要終點，即心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點（P＜0.001），提示吸入性抗膽堿能藥物顯著增加心血管病死亡和心肌梗死風(fēng)險，不顯著增加卒中風(fēng)險。在次要終點方面，吸入性抗膽堿能藥物組共死亡149例患者（2.0%），對照組共死亡115例（1.6%）。

UPLIFT研究則顯示出與上述截然不同的結(jié)論。比利時魯汶大學(xué)附屬醫(yī)院肺科主任Marc Decrame教授是UPLIFT全球研究的主要研究者。他在2008年ERS年會上強(qiáng)調(diào)，在UPLIFT研究中，有5993名COPD患者接受了噻托溴銨長期治療，研究人員密切觀察并嚴(yán)格評估藥物療效及安全性，結(jié)果再次證實了噻托溴銨的安全性。UPLIFT研究數(shù)據(jù)表明，噻托溴銨并不會增加全因死亡和心血管死亡風(fēng)險，不會增加心肌梗死和卒中的發(fā)病風(fēng)險。此外，針對所有心臟和下呼吸道嚴(yán)重不良事件的觀察發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨與上述嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險的下降有關(guān)。

參加了這一年會中相關(guān)研討的北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科的蔡柏薔教授也向記者表達(dá)了相同的觀點：一般而言，COPD患者比普通人群更易罹患心血管疾病，因此COPD藥物的心血管安全性至關(guān)重要?！坝谐浞值淖C據(jù)顯示，噻托溴銨不會增加全因死亡風(fēng)險或心血管死亡風(fēng)險。”

在UPLIFT研究中，有2986名患者接受噻托溴銨治療，3006名患者接受安慰劑治療，兩組的暴露量分別為9468和8746患者年；用藥安全性經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)化的不良事件報告流程進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，并由一個獨立的數(shù)據(jù)及安全性監(jiān)測委員會全程進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，同時由一個獨立委員會判定患者的主要死亡原因。

Decrame教授說，研究過程中未見死亡風(fēng)險增高。在治療過程中，噻托溴銨組和安慰劑組分別有381名患者（12.8%）和411名患者（13.7%）出現(xiàn)致死性事件（噻托溴銨組風(fēng)險降低了16%，風(fēng)險比0.84；95%CI0.73~0.97）。意向治療分析納入了提前退出研究的患者的重要信息（例如存活、死亡及死亡原因等）。在方案規(guī)定的治療期間的風(fēng)險比為0.87，95%CI0.72~0.99。30天觀察期后（第1470天）的風(fēng)險比為0.89。

該項研究還對心血管死亡進(jìn)行了獨立分析。治療過程未見心血管死亡風(fēng)險增加（風(fēng)險比0.73，95%CI0.56~0.95）。針對心肌梗死和卒中的發(fā)病風(fēng)險單獨進(jìn)行的考察結(jié)果顯示，噻托溴銨組和安慰劑組分別有67名和85名患者發(fā)生心肌梗死（相對風(fēng)險比0.73，95%CI0.53~1.00），分別有82名和80名患者發(fā)生卒中（相對風(fēng)險比0.95，95%CI0.70~1.29）。

為了進(jìn)一步論證噻托溴銨的安全性，研究者還針對心臟以及下呼吸道嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了考察。就所有心臟不良事件而言，與安慰劑相比，噻托溴銨的相對風(fēng)險比為0.84（95%CI0.73~0.98）。就所有下呼吸道不良事件而言，與安慰劑相比，噻托溴銨的相對風(fēng)險比為0.84（95%CI0.77~0.92）。

那么，兩項研究為什么會得出相反的結(jié)論呢？有專家認(rèn)為，Singh等人的研究結(jié)果同其他基于專業(yè)期刊發(fā)表的數(shù)據(jù)所進(jìn)行的薈萃分析一樣，固然有其科研價值，但也存在顯而易見的局限性，主要包括：合并安慰劑對照組和活性藥物對照組的數(shù)據(jù)，將其籠統(tǒng)稱為“對照組”；未考慮到患者藥物暴露量和停藥率的影響，例如，在大多數(shù)研究中，安慰劑組患者的脫落率往往更高；大量數(shù)據(jù)來自單一研究（“肺部健康研究”——LHS）；存在重復(fù)計算等統(tǒng)計失誤。

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