青蒿素臨床應用研究進展

青蒿素是我國藥學工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧橋的倍半萜內酯類化合物。在青蒿素的基礎上又開發(fā)出了多種衍生物如雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚，均有抗瘧、抗孕、抗纖維化、抗血吸蟲、抗弓形蟲、抗心律失常和腫瘤細胞毒性等作用。青蒿素類藥作用廣泛，其作用機制、特點、應用研究仍處于初級階段，有待進一步開發(fā)。

抗瘧作用

青蒿素及其衍生物是含過氧橋的倍半萜內酯類新型抗瘧藥，具有高效、快速、低毒、安全等特點。研究表明，青蒿素對瘧原蟲配子體有殺滅作用，其強度和劑量與配子體成熟度相關。

早期的研究表明，青蒿素選擇性殺滅紅內期瘧原蟲的機理主要是作用于瘧原蟲的膜系結構，使核膜、質膜破壞，線粒體腫脹皺縮，內外膜剝離，對核內染色物質也有一定影響，青蒿素及其衍生物通過影響線粒體的功能，阻斷瘧原蟲營養(yǎng)的供應，從而達到抗瘧目的。青蒿素類藥應用十多年來尚未見有關抗藥性的報道，在對多重抗藥性惡性瘧疾的治療上，青蒿琥酯和蒿甲醚也有良好的療效。

抗卡氏肺孢子蟲肺炎作用

動物實驗證實，青蒿素對大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎有效。用雙氫青蒿素60毫克/千克治療大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎，大鼠存活數、存活率均高于感染組；治療后大鼠平均肺重、平均肺重/體重比和包囊數均低于感染組，肺組織炎癥反應明顯減輕。

進一步的研究表明，青蒿素主要破壞卡氏肺孢子蟲膜系結構，引起孢子蟲滋養(yǎng)體胞漿及包囊內出現空泡，線粒體腫脹，核膜破裂，內質網腫脹，囊內小體溶解破壞等超微結構的改變。

抗孕作用

青蒿琥酯和雙氫青蒿素對小鼠、金黃地鼠、大鼠及兔均有抗孕作用，金黃地鼠和豚鼠表現為流產，小鼠、大鼠和兔表現為胚胎吸收。青蒿琥酯(40毫克/千克)×5天可使妊娠大鼠血清孕酮含量下降并損傷胎膜和胎盤使胚胎壞死而終止妊娠；青蒿素對體外培養(yǎng)的人胎膜細胞亦有直接殺傷作用。青蒿素類藥對胚胎有較高的選擇性毒性，較低劑量即可使胚胎死亡而導致流產，但對母體子宮、卵巢和一般健康狀況無明顯影響，此類藥有可能被開發(fā)為人工流產藥物。

對腫瘤的作用

青蒿素及其衍生物對鼠艾氏腹水瘤細胞和人HeLa細胞有細胞毒活性。用青蒿琥酯處理的HeLa細胞可見梯狀DNA和凋亡小體。Beekman等對從9種不同組織中培養(yǎng)的60株腫瘤細胞進行檢測發(fā)現，雙氫青蒿素對白血病、黑色素瘤、結腸癌、前列腺癌和乳腺癌細胞株高度敏感，而對非小細胞肺癌、中樞神經系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌和腎癌細胞株的活性較低。其抗腫瘤作用可能同青蒿素與Fe2+反應產生大量自由基以及烷基化作用有關。

抗血吸蟲作用

青蒿素及其多種衍生物均有抗血吸蟲作用，在整個服藥階段對幼蟲期的血吸蟲都有殺滅作用，因此具有良好的預防效果。青蒿素還能殺滅進入宿主體內的幼蟲，對疫水接觸者具有保護作用，用于感染日本血吸蟲尾蚴后的早期治療，可降低血吸蟲感染率和感染程度，并可預防血吸蟲病發(fā)生。其抗血吸蟲活性基團是過氧橋，作用機理是影響蟲體的糖代謝。在大規(guī)模應用青蒿琥酯預防性治療接觸疫水的人群時發(fā)現，17031人在服藥后無急性血吸蟲病發(fā)生，因此認為青蒿素預防血吸蟲病具有高效、安全、方便等特點，是目前比較理想的預防藥。

治療弓形蟲感染作用

體外實驗證實，青蒿素(蒿甲醚)能抑制弓形蟲侵入細胞。青蒿素主要作用于蟲體細胞膜、線粒體及細胞核，繼而廣泛損傷其膜系結構，造成核膜斷裂、線粒體腫脹、空泡樣變性、內質網擴張甚至出現核碎裂、核溶解現象。

對心血管的作用

青蒿素有減慢心率，抗心律失常，抑制心肌收縮力等作用。青蒿素能明顯對抗結扎冠脈引起的心律失常，可使氯化鈣、氯仿引起的心律失常發(fā)作時間明顯推遲，室顫明顯減少，其作用與其抑制內向整流鉀電流和浦肯野纖維瞬間外向鉀電流有關。

對免疫系統(tǒng)的作用

雙氫青蒿素、青蒿琥酯均對超適劑量免疫法誘導的供體鼠T細胞的產生有顯著抑制作用，且兩者都能增強受體鼠反應階段細胞的活性。

其他

雙氫青蒿素對杜氏利什曼原蟲有顯著抑制作用并呈劑量相關性。其機理系影響杜氏利什曼原蟲前鞭毛體DNA合成，使蟲體變形，核、動基體不完整，胞質內出現多個空泡，鞭毛脫落。青蒿提取物還可殺滅陰道毛滴蟲和溶組織阿米巴滋養(yǎng)體。青蒿琥酯能松弛豚鼠氣管平滑肌并非競爭性拮抗乙酰膽堿、組織胺的收縮氣管作用，機理與激活腺苷酸環(huán)化酶有關，且不被β腎上腺素受體噻嗎洛爾所阻斷。

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