結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移18F-FDGPET掃描具預(yù)后價(jià)值

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移18F-FDGPET掃描具預(yù)后價(jià)值

美國(guó)Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Riedl等的研究表明,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的18F-FDG PET掃描結(jié)果,與其行肝切除術(shù)后的生存相關(guān)。[J Nucl Med2007,48(5):771]

18F-FDG PET掃描已被證實(shí)對(duì)結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌的分期極具價(jià)值。為評(píng)估這一生物學(xué)掃描技術(shù)與腫瘤的其他細(xì)胞學(xué)特征以及臨床行為之間的關(guān)系,Riedl等對(duì)90例可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的患者進(jìn)行了研究。這些患者在肝切除術(shù)前接受了18F-FDG PET檢查,術(shù)中取腫瘤標(biāo)本行組織學(xué)和免疫組化檢查,由對(duì)PET掃描結(jié)果和臨床轉(zhuǎn)歸都不知情的病理學(xué)醫(yī)師評(píng)估6種標(biāo)志物的表達(dá),包括Ki67、GLUT1、GLUT3、p53、p27和BCL-2。

結(jié)果顯示,PET最高標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)與GLUT1(P=0.03)、Ki67(P=0.026)和p53(P=0.024)相關(guān),而與p27、BCL-2和GLUT3均不相關(guān);當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行分組和生存對(duì)比分析時(shí),無(wú)論SUV是5、7還是10,低SUV者的生存期均顯著長(zhǎng)于高SUV者(圖1)。

點(diǎn)評(píng)

18F-FDG PET是一種評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后的有效方法。研究者所采用的生物學(xué)掃描與細(xì)胞生物學(xué)相結(jié)合的研究方法,有助于我們更深入地理解腫瘤生物學(xué)。但由于PET檢查的費(fèi)用較高,因此其在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的前景受到限制。

有很大治愈機(jī)會(huì)的結(jié)腸癌患者，但為什么會(huì)出現(xiàn)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移？

肝轉(zhuǎn)移的原因結(jié)腸癌是常見的發(fā)生于結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，好發(fā)于直腸與乙狀結(jié)腸交界處，當(dāng)癌細(xì)胞呈侵襲性生長(zhǎng)時(shí)，最終可出現(xiàn)臟器、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)腸癌可通過血液運(yùn)行把癌細(xì)胞播散、定植到肝臟，此過程為結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移。

治療方法肝轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌最常見的一種轉(zhuǎn)移方式。當(dāng)結(jié)腸癌已經(jīng)出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，提示已經(jīng)到了中晚期，但由于結(jié)腸癌的預(yù)后相對(duì)較好，如果原發(fā)部位可以切除，肝轉(zhuǎn)移灶局限在一段或者一葉，可以考慮結(jié)腸癌根治聯(lián)合肝段或肝葉切除術(shù)，術(shù)后輔以放化療。

當(dāng)原發(fā)部位不可切除和肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移時(shí)，則不建議手術(shù)，手術(shù)對(duì)它已經(jīng)沒有太大的意義，而且由于手術(shù)的打擊可能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，反而縮短患者的生存期，增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在結(jié)腸癌出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移之后，目前臨床上大多采用放化療、介入治療、靶向治療及生物免疫治療等保守治療手段。

有的也可以采用中醫(yī)中藥療法，要根據(jù)個(gè)人體質(zhì)綜合評(píng)估，主要是以延長(zhǎng)患者的生存周期，提高患者的生存質(zhì)量，減少患者的痛苦為主。在治療過程中，患者自身也要保持積極樂觀健康向上的心態(tài)，注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，提升機(jī)體免疫。

預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的方法結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，根據(jù)時(shí)間間隔分為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移及異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移兩種。對(duì)于發(fā)生結(jié)腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者來(lái)講是無(wú)法預(yù)防的，他在發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌的同時(shí)已經(jīng)發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，所以從理論上來(lái)講是沒有辦法預(yù)防的。

對(duì)于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者來(lái)講，在切除結(jié)腸癌術(shù)后應(yīng)該根據(jù)病理分期進(jìn)行規(guī)律規(guī)范的輔助化療，結(jié)合定期復(fù)查的方法，預(yù)防結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，并能夠做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

請(qǐng)問直腸癌形成到直腸癌肝轉(zhuǎn)移有多長(zhǎng)時(shí)間？謝謝

90%結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生在手術(shù)后二年內(nèi)，門靜脈化療2年時(shí)生存率的提高提高顯然與肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的降低是一致的.全文請(qǐng)看：

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科防治

郁寶銘 上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院外科

肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最常見的致死原因，也是最常見的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，高達(dá)50%以上的結(jié)直腸癌患者都會(huì)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的存在意味腫瘤已發(fā)展至晚期（Dukes D），而異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)表示外科手術(shù)的失敗，因此不論同時(shí)性或異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，在一般外科醫(yī)師的認(rèn)識(shí)中多會(huì)對(duì)預(yù)后感到悲觀，宣告病人“不治”。無(wú)疑，肝轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)是不祥之兆預(yù)后兇險(xiǎn)，但也不是完全絕望、無(wú)能為力，有6篇研究這些轉(zhuǎn)移自然史的報(bào)道，總共1151例，5年生存率≤3%，1/3~1/2病例作了根治性肝切除，5年生存率達(dá)25~39%[1-4]?，F(xiàn)有大量資料已經(jīng)顯示肝轉(zhuǎn)移是可以積極預(yù)防和治療的。本文將就當(dāng)前對(duì)這一問題的認(rèn)識(shí)作一概述。

一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科防治的理論基礎(chǔ)

結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移首先必須有癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤中經(jīng)門靜脈系統(tǒng)播散，并以活躍的和無(wú)傷害的狀態(tài)達(dá)到肝臟、與肝間質(zhì)重新附著[5]。然后在刺激新生血管形成（angiogenesis）、獲得血液供應(yīng)后，才能生長(zhǎng)和發(fā)展成為微轉(zhuǎn)移（micrometastases）[6]。但這還僅僅是一個(gè)理論上的認(rèn)識(shí)，實(shí)際上并非所有進(jìn)入門靜脈的腫瘤細(xì)胞都能成功地發(fā)展成微轉(zhuǎn)移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肝臟雖是腫瘤細(xì)胞首先遇到的器官，但對(duì)腫瘤細(xì)胞卻是一個(gè)有效的陷阱，往往腫瘤細(xì)胞一進(jìn)入肝臟，它就不再參加循環(huán)，相對(duì)就不易發(fā)生轉(zhuǎn)移。動(dòng)物僅在門靜脈注入腫瘤細(xì)胞數(shù)>106時(shí)，才會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。而他處如肺的轉(zhuǎn)移亦多來(lái)自肝轉(zhuǎn)移[9]。無(wú)肝轉(zhuǎn)移的肝外轉(zhuǎn)移則是罕見的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示肝損傷時(shí)肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率則明顯增高，大量證據(jù)證明在原發(fā)性結(jié)直腸癌中，肝臟微轉(zhuǎn)移是以隱性狀態(tài)存在的，只有少數(shù)在臨床上發(fā)展成顯性病變。從隱性變?yōu)轱@性，新生血管形成是極為重要的一個(gè)因素。新建立的肝轉(zhuǎn)移的血管由于其神經(jīng)肽（enuropeptide）供應(yīng)不足，以及平滑肌層發(fā)育不全或缺如，因而對(duì)血管收縮劑的反應(yīng)不佳[8]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)新生血管形成的負(fù)調(diào)節(jié)劑可能來(lái)自原發(fā)腫瘤本身，是腫瘤本身決定著轉(zhuǎn)移是否有生長(zhǎng)發(fā)展的能力及其傾向。如果實(shí)際情況確是如此，那么如能認(rèn)識(shí)到那些病員具有癌腫微轉(zhuǎn)移可能，就可采取必要的預(yù)防措施來(lái)防止微轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展，實(shí)際上也就可影響和決定輔助治療的需求和方案。為此，人們進(jìn)行了大量探索性研究，尋找實(shí)用和有意義指標(biāo)。

從臨床研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雙超聲掃描來(lái)測(cè)定肝動(dòng)脈與門靜脈的血流變化，Doppler超聲的灌注指數(shù)（DPI）在發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移或以后將發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的病人中明顯升高。DPI對(duì)肝轉(zhuǎn)移敏感性為100%，預(yù)測(cè)正確性86%，從而對(duì)影響長(zhǎng)期預(yù)后的明顯肝轉(zhuǎn)移提供了進(jìn)一步的證據(jù)[9]。此外通過較復(fù)雜的影像檢查如程序性CT掃描和99mTc巨凝集白蛋白注射對(duì)明顯的肝轉(zhuǎn)移的存在和預(yù)后提供更為肯定的證據(jù)。

Taylo等通過應(yīng)用較簡(jiǎn)單的臨床參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)那些病以后將發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)，發(fā)現(xiàn)臨床預(yù)后指數(shù)中最敏感的指數(shù)是Dukes C期和結(jié)直腸癌行切除手術(shù)時(shí)的血清堿性磷酸酶值。因?yàn)榫哂心[瘤鄰近區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移的Dukes C期患者，有通過淋巴系統(tǒng)播散至鄰近淋巴結(jié)和生長(zhǎng)能力的癌細(xì)胞克隆，具有這些惡性細(xì)胞的腫瘤更容易進(jìn)入肝臟，并在肝臟中生長(zhǎng)，發(fā)展成明顯的肝轉(zhuǎn)移，因此淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以很好的作為為惡性能力的的標(biāo)志，表示具有較大可能發(fā)展成明顯的肝轉(zhuǎn)移[10]。

對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的上述這些認(rèn)識(shí)將成為指導(dǎo)其外科臨床預(yù)防和治療的依據(jù)并進(jìn)一步從外科預(yù)防和治療實(shí)踐中得到驗(yàn)證。

二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科預(yù)防

既然肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生是按照上述理論，那么要防止肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生就必須從二方面著手，一是防止癌細(xì)胞的經(jīng)門靜脈血液播散，二是殺滅已播散出去的癌細(xì)胞和阻止新生血管的形成。達(dá)到這兩項(xiàng)目標(biāo)的現(xiàn)有手段一是依靠早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期手術(shù)；另一則是領(lǐng)先輔助化療。輔助化療如果有效，必然要反映在生存率的提高和術(shù)后異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的降低。對(duì)于化療在結(jié)直腸癌中的地位在近10年來(lái)已有很大發(fā)展。自1990年Moertel等報(bào)道結(jié)直腸癌在原發(fā)腫瘤切除后給予5-Fu+左旋咪唑（LM），可Dukes C期的復(fù)發(fā)率降低，生存時(shí)間延長(zhǎng)。他們?cè)贒ukes B期352例和Dukes C期971例的隨機(jī)對(duì)照研究，比較單純手術(shù)與手術(shù)+ 5 – Fu + LM一年二組病例的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Dukes C期病人中癌腫復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性降低41%，死亡率相應(yīng)減少33%，絕對(duì)5年生存受益相當(dāng)5%，Dukes B期的生存率改善未還明顯水平，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率亦無(wú)減少[11]。繼之，其他學(xué)者在Dukes B2和C期病例中也都取得一定療效。傳統(tǒng)應(yīng)用輔助化療是通過周身靜脈的途徑，選用的藥物是以5-Fu為主的方案。除了5 – Fu + LV外，最近有3個(gè)協(xié)作組評(píng)估了5 – Fu + LV（亞葉酸鈣）的療效，由于各組病例數(shù)較少，匯集在一起進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)5 – Fu + LV×5天/28，共6個(gè)月后。

Dukes C組的肝臟復(fù)發(fā)率單純手術(shù)組為化療組的二倍，化療組比單純手術(shù)組總的結(jié)果減少35%，死亡減少22%。但在Dukes B期中3年總的生存率二組間并無(wú)差異，只有Dukes C期總的生存有提高[2]?？傊珼ukes C期病人全身化療的生存受益已有相當(dāng)多證據(jù)，而對(duì)Dukes B期病人是否有益尚不能確定。顯然，這種生存率的提高與結(jié)直腸癌切除后最初2~3年內(nèi)肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的減少是平行、相關(guān)的。

依據(jù)上述肝臟轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)理，如能減少和消除肝臟微轉(zhuǎn)移，顯然可減少顯性肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。基于這一設(shè)想，通過經(jīng)門靜脈系統(tǒng)選擇性應(yīng)用大劑量化療藥物至肝臟，應(yīng)能對(duì)微轉(zhuǎn)移發(fā)生更為有效的作用，而任何有效肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的結(jié)果必然會(huì)反映在病人生存率的提高上。既然Dukes C期是最易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的，那么也是最能反映預(yù)防和治療效果的病變。為了證實(shí)這一推理的真實(shí)性，目前至少已有10篇報(bào)道，共有3499例病員的結(jié)果來(lái)提供對(duì)這一問題的結(jié)論。門靜脈滴注慣常在手術(shù)時(shí)或術(shù)后即開始，并持續(xù)給7天。結(jié)果顯示這種短期的圍手術(shù)期門靜脈化療與長(zhǎng)期6個(gè)月的全身性化療相比，毒副反應(yīng)明顯減輕，費(fèi)用也節(jié)約許多，因結(jié)直腸癌死亡的危險(xiǎn)性減少20%。總的生存率門靜脈化療組為64%，對(duì)照組59%，差異顯著；其中Dukes C期生存差異明顯（54.2% vs 46.4%），Dukes B期則不明顯（76.3% vs 72.1%）。值得指出的是門靜脈化療組在2年時(shí)生存率差異即已明顯，而眾所周知，90%結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生在手術(shù)后二年內(nèi)，門靜脈化療2年時(shí)生存率的提高提高顯然與肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的降低是一致的[7，13]。

總之，現(xiàn)有資料表明不論是術(shù)后全身性化療6~12月或圍手術(shù)期門靜脈化療一周，結(jié)果基本相仿，3年絕對(duì)生存率提高5%，而且大部分從治療獲益的病員為淋巴結(jié)陽(yáng)性的Dukes C期患者。這表明化療是抑制了隱匿的肝轉(zhuǎn)移，并不是在肝外產(chǎn)生全身性作用。而隨后的肝外器官的轉(zhuǎn)移也受到了抑制，因?yàn)楦瓮廪D(zhuǎn)移的播散乃來(lái)自肝轉(zhuǎn)移。因此，有足夠證據(jù)表明輔助化療可以預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，尤其是Dukes C期病例是絕對(duì)應(yīng)該接受輔助化療的對(duì)象。至于Dukes B期病例是否同樣能從輔助化療中獲益，尚待進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)確定。

三、直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療

原來(lái)認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移是癌腫晚期血運(yùn)播散的結(jié)果，因此一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，不論是同時(shí)性或異時(shí)性，都意味已無(wú)法醫(yī)治，因而將他們判為死刑似乎也是無(wú)可指責(zé)和順理成章的。然而這種認(rèn)識(shí)現(xiàn)在已被大量新的資料所否定。從局限性肝轉(zhuǎn)移切除后的結(jié)果來(lái)看，中位3年和5年生存分別為40%與25%[14，15]。這些肝轉(zhuǎn)移切除后的生存率相當(dāng)Dukes C期原發(fā)性結(jié)直腸癌手術(shù)后期望生存的情況，從而說(shuō)明肝轉(zhuǎn)移病例并非全部沒有生存希望，切除局限性肝轉(zhuǎn)移后有望從Dukes D期降為Dukes C期，表示對(duì)肝轉(zhuǎn)移病例不應(yīng)采取悲觀失望的態(tài)度，積極治療可使一部分患者重新獲得生存的希望。而且異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移與同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移局限性切除的療效是相同的，都能使生存率有所提高，再次說(shuō)明不論同時(shí)性或異時(shí)性、局限的肝轉(zhuǎn)移都應(yīng)積極手術(shù)切除。對(duì)肝轉(zhuǎn)移手術(shù)不要求正規(guī)的肝葉切除，可以作局部的楔形切除，因?yàn)槭中g(shù)的目的是切除轉(zhuǎn)移灶，周圍并有不少于1.0cm的正常肝組織邊界。既然手術(shù)切除能使Dukes D期降為Dukes C期，那么手術(shù)后就應(yīng)按Dukes C期的治療要求常規(guī)給予輔助化療，以爭(zhēng)取更好的療效。而這樣的治療方案正是建立在上述肝轉(zhuǎn)移機(jī)制的新認(rèn)識(shí)或新推理的基礎(chǔ)上，而這引起治療的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這種認(rèn)識(shí)和推理的先進(jìn)性及其合理性，是符合實(shí)際情況的。

對(duì)于多發(fā)性、無(wú)法切除的肝轉(zhuǎn)移則首先選用是肝動(dòng)脈滴注化療。選用肝動(dòng)脈途徑給予化療的理論依據(jù)有三[16]；（1）>3mm的肝轉(zhuǎn)移灶的血供來(lái)自肝動(dòng)脈而不是門靜脈；（2）經(jīng)肝動(dòng)脈注射放射標(biāo)記的FUDR（[3H] floxuridine）后在肝轉(zhuǎn)移灶中的濃度為門靜脈注射濃度的15倍，為全身滴注后的400倍；（3）某些化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈注射后在第一次經(jīng)過肝臟時(shí)幾乎全部提取，從而保證了給予大劑量而引起的全身副作用極小。在化療藥物的選用上以FUDR為首選，因?yàn)镕UDR在經(jīng)肝動(dòng)脈給予后第一次通過肝臟時(shí)其撮率達(dá)94~99%；其次為5Fu，撮率為19~51%，但FUDR不能全身應(yīng)用，因?yàn)樗诨铙w中迅速降解，而5 – Fu在進(jìn)入肝臟后需先磷酸化變?yōu)镕UDR，然后再活化成FdUMP。最近，Kemeny等報(bào)道將FUDR與LV聯(lián)合應(yīng)用，F(xiàn)UDR 0.3mg/kg + LV15mg/u2或使有效率提高至75%[7]；FUDR + LV +地塞米松則可使肝動(dòng)脈化療最主要的肝膽并發(fā)癥——膽管硬化的發(fā)生率降至3%，有效率為78%[8]。這比以往的療效確有明顯的提高。鑒于肝動(dòng)脈滴注化療是一種區(qū)域性較高的局部治療，具有較高的局部效應(yīng)，但缺乏全身性化療時(shí)的周身效應(yīng)，因而伴有較高的全身失敗率，故目前已認(rèn)識(shí)到須提高療效，局部的區(qū)域性化療還必須與全身性化療聯(lián)合進(jìn)行[7，16]。對(duì)于這方面的研究，當(dāng)前國(guó)際上已有幾個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究在進(jìn)行中，至于多發(fā)性轉(zhuǎn)移經(jīng)上述治療后如能轉(zhuǎn)為單發(fā)或局限性轉(zhuǎn)移時(shí)，同樣可通過手術(shù)切除來(lái)治療。總之，對(duì)待結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，當(dāng)前已從消極無(wú)所作為轉(zhuǎn)為積極多途徑的綜合治療，并取得了一定的效果，從而給我們展現(xiàn)了一些希望。

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