近年來，中藥注射劑市場競爭非常激烈，該類產(chǎn)品的工藝技術(shù)創(chuàng)新備受企業(yè)關(guān)注，其相關(guān)技術(shù)規(guī)范和標準也不斷得到充實。如2005版《中華人民共和國藥典》新增了兩個品種：燈盞細辛注射液和清開靈注射液，并增加了“中藥注射劑安全性檢查法應用指導原則”等，從而為提高中藥注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量，使其滿足成分清楚、療效確切、安全可靠的要求，開辟了一個良好的開端。但是，中藥注射劑在化學成分和質(zhì)量標準方面的要求較多，制備工藝復雜，且中藥注射劑研發(fā)成本較高、投資風險大，企業(yè)對該類產(chǎn)品的研發(fā)和申報頗為慎重，從而使中藥注射劑產(chǎn)品的創(chuàng)新速度相對較為緩慢。所以，找準中藥注射劑技術(shù)創(chuàng)新的突破點，對于企業(yè)有效地開展該類產(chǎn)品的研發(fā)尤為重要。
——編者按
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現(xiàn)狀——中藥注射劑發(fā)展速度較緩
目前在臨床用藥中占主導地位的中藥產(chǎn)品屬于中藥西制類，它們的劑型和生產(chǎn)工藝有別于傳統(tǒng)中成藥。據(jù)統(tǒng)計，2004年排在中藥臨床用藥前3位的分別是參麥注射液、生脈注射液和舒血寧注射液；排名前10位的藥品中有7個為注射產(chǎn)品；排名前20位的產(chǎn)品中，絕大部分是心腦血管類產(chǎn)品。中藥在心腦血管疾病的治療中發(fā)揮了重要作用。
盡管近年來中藥注射劑研制品種的數(shù)量有明顯上升趨勢，但是，其申報數(shù)量仍較少。依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥審中心網(wǎng)上公布的中藥新藥受理數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在2003全年、2004全年、2005年（1～9月），占整個申報數(shù)量主導地位的劑型是口服“三劍客”：膠囊、片劑及顆粒，三者申報數(shù)量接近七成，而中藥注射劑的申報數(shù)量遠不及口服制劑。分析其原因不難發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑研發(fā)成本較高，指紋圖譜、藥理藥效實驗及臨床研究會花費巨資，中藥注射劑生產(chǎn)批件的轉(zhuǎn)讓價格經(jīng)常會突破千萬元，其投資風險較高，申報周期長，在GMP改造后資金短缺的情況下，不少企業(yè)對該類產(chǎn)品的研發(fā)只能望洋興嘆。
另據(jù)統(tǒng)計，2003年、2004年，在中藥注射產(chǎn)品中水針的申報占60%左右。2005年1月~9月，在中藥注射產(chǎn)品中，粉針劑的申報占據(jù)主導，達到了54％～58%，而水針占到了42%~46%；其中仍以仿制及改劑型的中藥注射液為主。因此，中藥注射劑的創(chuàng)新和發(fā)展仍有很長的一段路要走。
難點
中藥材質(zhì)量不夠穩(wěn)定
質(zhì)量穩(wěn)定的中藥材是生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的中藥注射劑產(chǎn)品的先決條件。中藥的活性成分大部分為生物體內(nèi)次生代謝產(chǎn)物，少數(shù)為初生代謝產(chǎn)物。而生物體受產(chǎn)地、氣候、生態(tài)環(huán)境、栽培或養(yǎng)殖技術(shù)等因素的影響，會產(chǎn)生明顯的差異。不同的炮制、加工方法對中藥材的成分也有明顯的影響，由此造成當前中藥材的質(zhì)量不夠穩(wěn)定。且目前的常用中藥材大部分為野生品，野生中藥材的質(zhì)量受產(chǎn)地和環(huán)境因素影響更大。由于中藥材的質(zhì)量不夠穩(wěn)定，導致當前中藥注射劑的療效和質(zhì)量不夠穩(wěn)定、安全性較差。
提取制備工藝復雜
各種中藥所含的有效成分往往性質(zhì)不同。如果按一種方法提取、精制，有可能使某些有效成分損失；或者由于配伍上的問題，使提取成分之間產(chǎn)生作用，從而影響到成品的質(zhì)量和療效。
對于有效成分已經(jīng)明確的中草藥，其提取方法及制備工藝基本不成問題，但要制成最終的中藥注射劑，其制劑工藝中有效成分的溶解度問題仍是一個難點。很多應用植物化學方法分離得到的有效成分不溶于或難溶于水,這不僅給制備注射劑帶來困難,而且影響療效。如苷類、生物堿、黃酮類等有效成分，需通過制成可溶性鹽、酯和復合溶媒的方法來解決溶解度的問題。
另外，制劑的澄明度問題值得關(guān)注。中藥成分復雜，由于在生產(chǎn)過程中雜質(zhì)未被除凈，尤其是鞣質(zhì)、樹脂、蛋白質(zhì)等可形成膠體分散物并發(fā)生膠體陳化，從而使注射劑出現(xiàn)混濁或沉淀。
大部分質(zhì)量標準有待提高
在已有國家標準的100多種中藥注射劑中，由于藥品標準頒布的時間不同，其質(zhì)量標準不可避免地留下當年技術(shù)發(fā)展水平的“烙印”，因而水平參差不齊。目前大多數(shù)中藥注射劑缺乏明確的質(zhì)量指標，并且受藥材質(zhì)量、工藝、生產(chǎn)條件等的影響，一些產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定,進而影響療效。目前，除少量新藥的標準外，大部分中藥注射劑的質(zhì)量標準有待提高。
思路
開發(fā)急、重癥治療產(chǎn)品
注射劑的主要優(yōu)點在于藥物被直接注射于組織或進入血液，起效較快，因此，注射劑主要被用于危急重癥的治療。中藥的傳統(tǒng)給藥途徑在搶救某些危急重癥時有明顯的不足，而注射劑恰恰彌補了這一點。因此，中藥注射劑適應證的選擇應以臨床急、重癥為主。
以療效為劑型選擇指標
中藥注射劑的安全性通常比非注射劑差，因此只有當其具有明顯的療效優(yōu)勢時才有開發(fā)的價值。在立題時應該進行注射給藥與非注射給藥途徑的比較研究，以判斷和說明選擇注射給藥的合理性。只有某個處方的注射劑型是臨床所必需才有研發(fā)的價值。
嚴格處方論證
對于以單味藥材入藥的，不應片面追求提取到單一成分。實際上有些中藥被提取到單體水平后往往療效平平。而一些中藥有效部位或有效部位群往往能發(fā)揮更好的療效，這也符合中藥多種成分協(xié)同作用的特色。
中藥注射劑的處方來源可以是經(jīng)典方、經(jīng)驗方，這些處方都經(jīng)過臨床的檢驗，有效性和安全性都有一定的臨床基礎(chǔ)；還有就是對一些老品種進行二次開發(fā)，例如清開靈注射液被開發(fā)為清開靈粉針后，后者穩(wěn)定性比前者有明顯改善。
由于注射并非中藥的傳統(tǒng)給藥途徑，中醫(yī)藥理論不能完全用于注射劑型。因此，對兩個以上藥味（包括有效部位或有效成分）組成的注射劑處方，應對處方中各組分的配伍和配比進行研究，以充分說明處方的合理性。另外，藥理篩選方也是研制注射劑的一個途徑。
為了達到盡量減少無效成分或有害成分進入血液的目的，對于中藥注射劑特別是靜脈給藥的注射劑，應該對其處方中各成分與療效的關(guān)系進行深入的研究。另外，由于過敏反應是目前中藥注射劑存在的主要問題之一，處方中應盡量不使用含有易導致過敏的藥物成分。
重視質(zhì)量標準研究
由于中藥成分的復雜性，導致其注射劑的質(zhì)量很難控制，因此國家規(guī)定中藥注射劑必須用指紋圖譜進行質(zhì)量控制。中藥指紋圖譜的研究要明晰其主要成分，因此需要做相應的基礎(chǔ)研究工作。這是目前很多國內(nèi)企業(yè)不敢涉足中藥注射劑的主要原因之一?？蒲腥藛T除了執(zhí)行藥品注冊法規(guī)和藥典的相關(guān)規(guī)定外，還應針對中藥注射劑的特點另行制定有關(guān)技術(shù)要求，從藥理毒理及臨床方面進行更多的研究，盡量在安全有效、質(zhì)量可控等方面提供更多的證據(jù)，以保障臨床用藥的安全性。
研制新工藝、新型制劑
粉針劑具有穩(wěn)定性好、速溶、澄明度好、容易保存、運輸方便等優(yōu)點，水針改粉針是近年來劑型改制的熱點。凍干粉針在物理穩(wěn)定性或化學穩(wěn)定性方面的優(yōu)勢是明顯的，但并非所有的注射用產(chǎn)品均可使用凍干工藝，處理不當可能導致產(chǎn)品復溶困難，以及不能恢復藥物的生物活性。因此，改制粉針，需要綜合考慮處方、工藝、成本、效益等因素。
工藝技術(shù)創(chuàng)新是中藥注射劑二次開發(fā)的必由之路。如超濾技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)在制備工藝中的應用，乳濁液型、混懸液型注射液的開發(fā)應用，緩釋、控釋和靶向制劑的研究，都為中藥注射劑的發(fā)展做出了有益的探索。在發(fā)展中藥注射劑的過程中，應使傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科學技術(shù)相結(jié)合,應用先進的制劑學技術(shù)研制中藥注射劑的新型制劑，使中藥注射劑向定向、定量給藥和安全、穩(wěn)定、高效方面發(fā)展。
中藥品種保護指導原則
| 2010-07-01
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中藥品種保護指導原則
1 總則
根據(jù)《中藥品種保護條例》有關(guān)規(guī)定，為繼承中醫(yī)藥傳統(tǒng)，突出中醫(yī)藥特色，鼓勵創(chuàng)新，促進提高，保護先進，保證中藥品種保護工作的科學性、公正性、規(guī)范性，特制定本指導原則。
2 一般要求
2.1符合《中藥品種保護條例》第六條規(guī)定的品種，可以申請一級保護。
2.1.1對特定疾病有特殊療效，是指對某一疾病在治療效果上能取得重大突破性進展。例如，對常見病、多發(fā)病等疾病有特殊療效；對既往無有效治療方法的疾病能取得明顯療效；或者對改善重大疑難疾病、危急重癥或罕見疾病的終點結(jié)局（病死率、致殘率等）取得重大進展。
2.1.2相當于國家一級保護野生藥材物種的人工制成品是指列為國家一級保護物種藥材的人工制成品；或目前雖屬于二級保護物種，但其野生資源已處于瀕危狀態(tài)物種藥材的人工制成品。
2.1.3用于預防和治療特殊疾病中的特殊疾病，是指嚴重危害人民群眾身體健康和正常社會生活經(jīng)濟秩序的重大疑難疾病、危急重癥、烈性傳染病和罕見病。如惡性腫瘤、終末期腎病、腦卒中、急性心肌梗塞、艾滋病、傳染性非典型肺炎、人禽流感、苯酮尿癥、地中海貧血等疾病。
用于預防和治療重大疑難疾病、危急重癥、烈性傳染病的中藥品種，其療效應明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療方法。
2.2符合《中藥品種保護條例》第七條規(guī)定的品種，可以申請二級保護。
2.2.1對特定疾病有顯著療效，是指能突出中醫(yī)辨證用藥理法特色，具有顯著臨床應用優(yōu)勢，或?qū)χ髦蔚募膊?、證候或癥狀的療效優(yōu)于同類品種。
2.2.2從天然藥物中提取的有效物質(zhì)及特殊制劑，是指從中藥、天然藥物中提取的有效成分、有效部位制成的制劑，且具有臨床應用優(yōu)勢。
2.3凡存在專利等知識產(chǎn)權(quán)糾紛的品種，應解決糾紛以后再辦理保護事宜。
2.4企業(yè)應保證申報資料和數(shù)據(jù)的真實、完整、規(guī)范、準確。試驗資料應注明出處、完成日期、原始檔案存放處，印章應與試驗單位名稱一致，并有主要研究者簽字，試驗數(shù)據(jù)能夠溯源。
2.5臨床試驗負責單位應為國家藥物臨床試驗機構(gòu)，研究的病種應與其認定的專業(yè)科室相適應，參加單位應為三級甲等醫(yī)院。
二級甲等醫(yī)院可參加以廣泛應用的安全性評價為目的的臨床研究。
2.6試驗過程應符合國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的各項質(zhì)量管理規(guī)范的要求，試驗原始資料應保存至保護期滿。
2.7申請企業(yè)應具備良好的生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理制度，生產(chǎn)設備、檢驗儀器與申報品種的生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗相匹配，并具有良好的信譽。
2.8國家中藥品種保護審評委員會在必要時可以組織對申報資料的真實性進行現(xiàn)場核查，對生產(chǎn)現(xiàn)場進行檢查和抽樣并組織檢驗。
2.9中藥保護品種生產(chǎn)企業(yè)在保護期內(nèi)應按時按要求完成改進意見與有關(guān)要求的各項工作。
3 初次保護
3.1初次保護申請，是指首次提出的中藥品種保護申請；其他同一品種生產(chǎn)企業(yè)在該品種保護公告前提出的保護申請，按初次保護申請管理。
3.2申報資料應能說明申報品種的可保性，并能客觀全面地反映中藥品種生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、安全性評價、臨床應用等方面的情況。
3.3申報品種一般應完成監(jiān)測期、注冊批件及其他法律法規(guī)要求的研究工作。
3.4申報品種由多家企業(yè)生產(chǎn)的，應由原研企業(yè)提出首次申報；若質(zhì)量標準不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的，應提高并統(tǒng)一質(zhì)量標準。
3.5綜述資料包括臨床、藥理毒理和藥學等內(nèi)容的概述，并說明適用條款及申請級別的理由。
3.6臨床資料
3.6.1申請一級保護品種的臨床資料應能證明其對某一疾病在治療效果上取得重大突破性進展，或用于預防和治療特殊疾病。
3.6.2申請二級保護品種的臨床資料應能證明其有顯著臨床應用優(yōu)勢，或?qū)χ髦蔚募膊?、證候或癥狀的療效優(yōu)于同類品種。
3.6.3臨床試驗設計應科學合理，尤其要注意評價指標公認性、對照藥的合理性及足夠樣本量。一般應選擇陽性對照，陽性對照藥的選擇應遵循“公認、同類、擇優(yōu)”的原則，并詳細說明選擇依據(jù), 必要時選擇安慰劑對照。應進行與陽性對照藥比較的優(yōu)效性檢驗，或在確認申報品種有效性的前提下體現(xiàn)其與陽性對照藥的優(yōu)勢。試驗的樣本數(shù)應符合統(tǒng)計學要求，且試驗組病例數(shù)一般不少于300例；多個病證的，每個主要病證病例數(shù)試驗組一般不少于60例。
在安全性評價中，應注重常規(guī)安全性觀察，如三大常規(guī)檢查、肝腎功能、心電圖檢查等，以及與品種自身特點和主治適應癥有關(guān)的特殊安全性觀察，如含有配伍禁忌品種、前期研究提
示有特殊毒性品種、注射劑等。
3.7藥學資料
3.7.1原料應有法定標準，并且內(nèi)容完整、項目齊全，必要時還應有較完善檢測項目。
多基原藥材應明確其基原，主要藥味應明確產(chǎn)地，有相對穩(wěn)定的供貨渠道，并有相關(guān)證明性材料；注射劑原料藥必須固定基原和產(chǎn)地，提供相應的保障措施。
以中藥飲片投料的應提供炮制方法及標準，直接購買中藥飲片的，還應明確生產(chǎn)企業(yè)及供貨渠道。
3.7.2應提供詳細的生產(chǎn)工藝（原料前處理、提取、純化、濃縮、干燥、制劑成型等全過程）、主要工藝參數(shù)及質(zhì)量控制指標、工藝流程圖和工藝研究資料。工藝研究資料應能說明現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的合理性，并提供工藝過程中各個環(huán)節(jié)所采取的質(zhì)量保障措施。
3.7.3申報品種必須是執(zhí)行國家正式藥品標準的品種，藥品標準應能有效地控制藥品質(zhì)量，注射劑標準中必須建立指紋圖譜和安全性檢查項目，且應有近三年企業(yè)質(zhì)量檢驗情況匯總表及省級藥品檢驗機構(gòu)的檢驗報告，以說明質(zhì)量標準的執(zhí)行情況。
3.7.4單味藥制劑的主要藥效成分應清楚，并應有相應的專屬性質(zhì)量控制方法。
3.8改變劑型的品種應有試驗資料證明其先進性和合理性。改變劑型的普通制劑，應與原劑型比較，證明其在藥物穩(wěn)定性、吸收利用、可控性、安全性、有效性或患者順應性等方面具有的特點與優(yōu)勢。
改成緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑等，應與普通制劑比較，證明其在藥物釋放、生物利用度、有效性或安全性等方面具有的特點與優(yōu)勢。
改變劑型品種還應具有顯著臨床應用優(yōu)勢，或?qū)χ髦渭膊?、證候或癥狀的療效優(yōu)于同類品種。
3.9對傳統(tǒng)中成藥進行重大工藝改進的品種，與原品種及同類品種比較必須在服用劑量、制劑穩(wěn)定性、質(zhì)量標準可控性、有效性或安全性等方面具有明顯優(yōu)勢，并提供相關(guān)資料。
工藝改進的品種還應具有顯著臨床應用優(yōu)勢，或?qū)χ髦渭膊 ⒆C候或癥狀的療效優(yōu)于同類品種。
3.10處方中含有十八反、十九畏等配伍禁忌藥味，含有重金屬的藥味，毒性藥材（系列入國務院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》的毒性中藥材），其他毒性藥材日服用劑量超過藥典標準，炮制品或生品的使用與傳統(tǒng)用法不符以及臨床或文獻報道有安全性隱患藥味的品種，應有試驗資料證實其用藥安全性。
3.11申報中藥注射劑品種保護的，其各項技術(shù)要求不得低于現(xiàn)行中藥注射劑的注冊要求，尤其是安全性研究資料必須是在國家認定的GLP 實驗室進行，并有不良反應檢索報告。
3.12中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑應有中藥、天然藥物、化學藥品間藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補作用）的比較性研究和臨床試驗資料，以證實其組方合理性。
3.13申請企業(yè)應提出在保護期內(nèi)對品種改進提高計劃及實施的詳細步驟。如進一步完善生產(chǎn)過程控制，提高完善質(zhì)量標準，加強基礎(chǔ)和臨床研究，完善藥品說明書等。
3.13.1生產(chǎn)用原料藥材需明確和固定產(chǎn)地。
3.13.2進一步研究生產(chǎn)全過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及技術(shù)參數(shù)，完善生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制和質(zhì)量管理。
3.13.3進行質(zhì)量標準提高和完善研究，增強檢測項目的專屬性，研究建立與功能主治及安全性相關(guān)的檢測指標，并按國家藥品標準修訂程序完成標準修訂工作。
3.13.4進一步開展臨床和基礎(chǔ)研究，進行更大范圍的臨床觀察，完善使用說明書，指導藥物合理應用。如應針對品種特點和現(xiàn)有研究資料的不足，明確主治范圍、藥物相互作用、特殊人群的應用、安全性評價、量效關(guān)系、作用機理、藥物的體內(nèi)過程、不良反應、使用禁忌、注意事項等。
4 同品種保護
4.1同品種，是指藥品名稱、劑型、處方都相同的品種。同品種保護申請，是指初次保護申請品種公告后，其他同品種生產(chǎn)企業(yè)按規(guī)定提出的保護申請。
4.2已受理同品種申請的品種，由國家中藥品種保護審評委員會組織有關(guān)專家及相關(guān)單位人員進行同品種質(zhì)量考核。同品種質(zhì)量考核包括現(xiàn)場檢查、抽樣和檢驗三方面的內(nèi)容。
根據(jù)工作需要，可以委托省級食品藥品監(jiān)管部門進行現(xiàn)場檢查和抽樣。4.2.1現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查是以被考核品種執(zhí)行的國家標準為依據(jù)，對該品種生產(chǎn)的全過程進行檢查。4.2.2抽樣按國家食品藥品監(jiān)督管理局制定的《藥品抽樣指導原則》，在企業(yè)的成品倉庫抽取3批樣品，抽樣量應為全檢量的三倍，必要時也可在市場購買并由企業(yè)確認。申報品種含多個規(guī)格的，可以抽取主要生產(chǎn)的一種規(guī)格，質(zhì)量標準中涉及定性、定量的還應抽取相應的適量藥材。4.2.3檢驗抽取的樣品由國家中藥品種保護審評委員會委托中國藥品生物制品檢定所或省級藥品檢驗所按申報品種執(zhí)行的國家藥品標準進行檢驗。5 延長保護期
5.1延長保護期申請，是指中藥保護品種生產(chǎn)企業(yè)在該品種保護期屆滿前按規(guī)定提出延長保護期的申請。
5.2申請延長保護的品種應能證明其對主治的疾病、證候或癥狀較同類品種有顯著臨床療效優(yōu)勢。
5.3申請企業(yè)應按改進意見與有關(guān)要求完成各項工作并提交相關(guān)資料。
5.4延長保護期的品種在臨床、藥理毒理、藥學等方面應較保護前有明顯改進與提高，如生產(chǎn)用藥材和飲片基原明確、產(chǎn)地固定，工藝參數(shù)明確，過程控制嚴格，質(zhì)量標準可控完善，主治范圍確切，藥品說明書完善等。對有效成分和有效部位制成的制劑，其量效關(guān)系、作用機理和體內(nèi)代謝過程應基本清楚。
5.5申請企業(yè)應提出在延長保護期內(nèi)對品種改進提高的詳細計劃及實施方案。
紅刊 財經(jīng)王飛
醫(yī)藥行業(yè)已步入新周期，mebetter（你有我優(yōu)）的藥將變成主流。與此同時，對于一些有前景的公司，是到了可以好好挑一挑的時候了。
2018年的醫(yī)藥板塊表現(xiàn)頗不平靜，上半年逆勢大漲、一路高歌，下半年卻在疫苗事件、醫(yī)保帶量采購的作用下偃旗息鼓。自12月6日集采靴子落地以來，醫(yī)藥板塊已跌逾10%。醫(yī)藥股在2019年將向何處去？
青僑陽光經(jīng)理盧桂鳳在接受《紅周刊》專訪時明確表示，醫(yī)藥行業(yè)已步入新周期，“當需要更高的效率的時候，高價仿制藥系統(tǒng)性回歸是必然的。在長期政策明朗的情況下，可以優(yōu)選有前景的公司，而且它們當前的估值也不高?！?/p>
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醫(yī)藥行業(yè)步入新周期 me better藥將變成主流
《紅周刊》：醫(yī)藥體制改革這么多年，您認為當前走到了怎樣的節(jié)點，將會給醫(yī)藥行業(yè)帶來怎樣的變化？
盧桂鳳：在1998年，中國推行了城鎮(zhèn)職工醫(yī)保，而后十幾年是醫(yī)保擴圍的周期。這個階段的核心邏輯是“很多人看不起病到都能看得起病”，這也是醫(yī)保慢慢的從幾千萬人到幾億人再到全民醫(yī)保逐漸擴圍的過程。而在這個過程中，產(chǎn)生了醫(yī)藥行業(yè)的醫(yī)保擴圍紅利，由于醫(yī)保擴圍的雨露均沾屬性，醫(yī)藥行業(yè)整體出現(xiàn)大幅增長，牛股遍地。隨后醫(yī)保擴圍的紅利周期過去，進入摸索期，其中“三明模式”等都是當時的 探索 產(chǎn)物。再到2015年-2017年之間，醫(yī)藥行業(yè)進入了新的周期，這個新周期的核心主線是“普遍都看得起病到更好的看病”，這也是從醫(yī)保擴圍到升級的過程。同時，我認為這個過程將會貫穿未來的十年、二十年甚至三十年，而我們現(xiàn)在正處于新周期的前端部分。所以，很多的政策都是沿著“優(yōu)質(zhì)看病”這個主線慢慢展開（比如從一方獨大到三方制衡，確立醫(yī)保局的地位，加速審評，集采等），這個趨勢也會越來越清晰。
除此之外，我認為未來的邏輯主要圍繞“扶持創(chuàng)新，提升效率”展開。首先，因為更好的看病亟需創(chuàng)新，所以創(chuàng)新在不斷地得到政策扶持。國內(nèi)原來的治療水平非常落后，國內(nèi)腫瘤患者五年生存率只有30%多，美國則高達50%-60%。在這種情況下，更好療效的創(chuàng)新藥、醫(yī)療器械等就成了急需品，我們也可以看到，2015-2017年之間政策對創(chuàng)新的扶持不斷加碼。其次，扶持創(chuàng)新很費錢，這個錢的壓力就需要找到合適的出口。因為醫(yī)保擴圍的紅利期已經(jīng)走完，醫(yī)保增速回落到了不可逆的相對穩(wěn)態(tài)水平，這時扶持創(chuàng)新就會對原來整個醫(yī)療體系的效率提升做出更高的要求，倒逼原來的體系提升效率。比如集采降價就是高價仿制藥的回歸，仿制藥本質(zhì)上應該是to B的業(yè)務，原來中國的仿制藥企享受了過多的階段性紅利，還有鼓勵民營醫(yī)院、三方服務，鼓勵藥房剝離，分級診療等都是有效提高效率的途徑。
未來醫(yī)藥行業(yè)會有越來越多的政策推出，這個推出的過程就是對創(chuàng)新的扶持，對效率提升的挖掘，現(xiàn)在看到的集采降價只是政策的一部分。
《紅周刊》：您剛提到集采降價，有觀點認為集采靴子落地將會帶來仿制藥的“末日”和創(chuàng)新藥的“新機”，您怎么看？
盧桂鳳：關(guān)于集采降價我更傾向于這是一種 游戲 規(guī)則的重塑，隨著規(guī)則的改變競爭點也發(fā)生了變化。原來是品牌、渠道的競爭，現(xiàn)在演變成成本、質(zhì)量、效率的競爭。前面已經(jīng)提到，仿制藥企享受了過渡期的紅利，而為了更好的扶持創(chuàng)新，仿制藥會是一個重要擠壓水分的地方。所以，仿制藥未來整體景氣下行是相對確定的，但“仿制藥的末日”這個說法卻有點過，畢竟符合新的 游戲 規(guī)則的仿制藥企也會受益。
我們也可以看到，在上一輪醫(yī)保擴圍期快結(jié)束的時候，一些高價仿制藥企有一個“高度一致”的動作就是轉(zhuǎn)型創(chuàng)新，比如科倫藥業(yè)、麗珠集團、海正藥業(yè)、中國生物制藥（港）、石藥集團（港），包括恒瑞醫(yī)藥在2011年之后也開始大幅加碼創(chuàng)新藥。這從側(cè)面說明部分一線藥企在用行動來給出它們自己的判斷：未來走高價仿制藥這條路可能是會受損的，而走創(chuàng)新藥的路是會受益的。
至于說集采靴子落地帶來創(chuàng)新藥的“新機”，我不是很認同。其實在2015-2017年間，創(chuàng)新藥的邏輯就在不斷地展現(xiàn)，而本次集采只展現(xiàn)了過程中的一隅，這是一貫的延續(xù)，并不是一個“新機”。
《紅周刊》：哪些創(chuàng)新藥企會成為市場主流？
盧桂鳳：創(chuàng)新藥可以細分為三類，第一類是me too（你有我也有）的藥，其本質(zhì)是改結(jié)構(gòu)避專利、提前上市，比如說貝達的?？颂婺?。國內(nèi)頭部的藥企基本都具備這個能力，而且中國的臨床成本、人力成本具有相對優(yōu)勢，有可能做得更好。第二類是me better（你有我優(yōu)）的藥，其本質(zhì)是在別人已經(jīng)創(chuàng)新完成的基礎(chǔ)上做得更好，以更好的療效在原來的市場戰(zhàn)勝競爭對手，比如恒瑞醫(yī)藥的吡咯替尼和百濟神州的贊布替尼，這兩種藥物都比原研藥好。同時這一類藥物對科學的理解、對高端人才的要求以及對產(chǎn)品的療效都有更高的要求，國內(nèi)只有為數(shù)不多的藥企可以做到。第三類是first in class（首創(chuàng)）新藥，其本質(zhì)是從無到有，即藥物的開拓者。這類藥的不確定風險非常大，但是 探索 成功后的前景也非常大，目前可能會有一些小企業(yè)在 探索 first in class藥，但國內(nèi)絕大多數(shù)藥企還不具備這個能力。因此，我認為現(xiàn)階段me too藥是主流，但因為醫(yī)保對效率的追求以及更多原研仿制藥的更快上市，慢慢的me too藥的壓力會越來越大，mebetter藥會變成主流，這也是創(chuàng)新藥的主流。
無需回避調(diào)整 趁勢選個股
《紅周刊》：您認同最近醫(yī)藥板塊的大幅回調(diào)的“原罪”是集采政策嗎？
盧桂鳳：我覺得集采降價對于醫(yī)藥股的回調(diào)應該是起到了“推波助瀾”的作用，而不是核心的“原罪”。主要有以下三點原因：第一點，之所以年初醫(yī)藥股有較大漲幅是因為醫(yī)藥企業(yè)業(yè)績較好以及多重利好政策的推行，導致市場誤認為醫(yī)藥股即將進入牛市，但這具有一體兩面屬性。2017年的新版醫(yī)保目錄對創(chuàng)新升級加大了扶持力度，使得醫(yī)藥企業(yè)的業(yè)績完成階段性釋放的同時也導致醫(yī)保結(jié)余率下降很快，疊加隨后的醫(yī)保穿底風險的發(fā)生，控費的壓力逐漸顯現(xiàn)。其實這是一個連環(huán)嵌套的因果效應，可能大家對集采的認知出現(xiàn)了偏差。
第二點，當市場不斷走熊，未來走向不是很清楚，這時候所謂的防御板塊就成為了聚焦點。 歷史 上，每當?shù)搅诵苁械奶囟A段，防御板塊都會相對走強，但在熊市的偏末尾階段防御板塊也會有大幅補跌效應。很有可能年初醫(yī)藥股上漲就是抱團取暖效應的體現(xiàn)，后半年又像是到了偏末尾階段開始補跌殺估值，當然現(xiàn)在是不是熊末還有待驗證。
第三點，對醫(yī)藥行業(yè)周期階段的誤判。原來很多人會覺得醫(yī)藥進入了一個景氣的業(yè)績持續(xù)高增長的新周期，這是不切實際的。原來的醫(yī)藥行業(yè)普惠式的醫(yī)保擴圍紅利期已經(jīng)結(jié)束，未來的階段整個行業(yè)的增速不可能太高，借鑒歐美的經(jīng)驗來看，只可能比GDP高一點點。而下半年市場對行業(yè)周期產(chǎn)生了新的認知，所以醫(yī)藥板塊出現(xiàn)大幅回調(diào)。
《紅周刊》：那么我們是否可以說，當前只有一部分醫(yī)藥股具有防御品種屬性，大多數(shù)已經(jīng)變得不值一看？
盧桂鳳：以前醫(yī)藥行業(yè)處于醫(yī)保擴圍紅利期，絕大多數(shù)的藥企的業(yè)績都在增長，區(qū)別只在于增長的多少而已。而醫(yī)保擴圍紅利期過去，的確有很多醫(yī)藥股會出現(xiàn)業(yè)績萎縮。所以，只有一部分醫(yī)藥股稱得上防御品種，但不是說其它的企業(yè)不值得一看，這里面還是會有很多的機會。比如部分處于利基市場的企業(yè)，它們趁著上一輪牛市做了很多收購、有很多商譽，現(xiàn)金流也不太好，在今年的下殺非常劇烈。但底層的競爭優(yōu)勢還會繼續(xù)存在、盈利還會很強，成長也很樂觀，三五年后再回頭看這些企業(yè)，現(xiàn)在看到的問題可能都不是問題。
《紅周刊》：從操作上來說，選擇短期回避是否明智？
盧桂鳳：首先，我認為短期有很多不可預測的變量很正常，長期來看政策走向很明朗。從大方向上來說，醫(yī)藥行業(yè)會在走向效率提升。當需要更高的效率的時候，高價仿制藥系統(tǒng)性回歸是必然的。其次，分析醫(yī)藥股的估值需要分兩個維度。第一，從 歷史 角度看，2008年、2012年醫(yī)藥股估值最低在27倍，而現(xiàn)在只有25-26倍。所以，從這個角度來說醫(yī)藥股已經(jīng)處于最低點了。第二，對標港股的估值，剔除一些新興的醫(yī)藥公司，港股醫(yī)藥股估值可能只有16倍左右，A股又處于相對高位。但是回歸本質(zhì)，即使港股整體估值在16倍，前景好的公司的估值依然會跟著高，前景不好的公司的估值依然會比較低。A股也有很多前景很一般的公司，估值體系遠沒到底，但是對于一些有前景的公司，醫(yī)藥股目前的估值并不高。我覺得是到了可以好好挑一挑的時候了，沒必要回避。
“新”“強”“特”“逆”四字主線 2019年醫(yī)藥股值得期待
《紅周刊》：您認為投資中藥和化學藥公司時最主要關(guān)注它們的哪些特點？
盧桂鳳：在談中藥前首先要提一點，中藥理論其實有很深的東方整體論思維的痕跡，不像西藥是在西方的還原論思維框架下發(fā)展壯大，這就會帶來兩方面影響。一方面，中藥跟東方文化更貼合容易形成品牌效應占領(lǐng)消費者心智，包括同仁堂、片仔癀等品牌中藥都會受益于這種認可；但另一方面，因為缺乏還原思維中藥普遍存在分子成分不明確、臨床療效不確切的問題，在新醫(yī)改邏輯下這個問題又被進一步擴大，導致中恒集團、步長制藥等藥企股價下滑幅度很大。所以，我覺得投資中藥企業(yè)最需要關(guān)注的是品牌力和渠道，如果是直接賣給消費者，那么需要判斷企業(yè)的品牌力是否足夠優(yōu)秀；如果是走醫(yī)院渠道，那就需要留意在新醫(yī)改思路下，是否有療效不確切而被監(jiān)管的風險。
化學藥是西方文化的還原論思維的產(chǎn)物，在邏輯上那就應該是個標準品。在一個足夠高效的化藥行業(yè)體系里，競爭方向是兩類：一類是創(chuàng)新藥靠專利保護獲得超額收益，一類是仿制藥比拼質(zhì)量、價格、效率。所以，我覺得投資化學藥企業(yè)最需要關(guān)注的是企業(yè)所走的路線，如果是走創(chuàng)新藥路線，那就需要看在產(chǎn)品的臨床效果方面是否有強勁的競爭力；如果是走仿制藥路線，那就需要看質(zhì)量是否可靠、成本是否占優(yōu)、效率是否夠高。
《紅周刊》：您覺得哪些中藥龍頭值得關(guān)注，他們的護城河是什么？
盧桂鳳：前面已經(jīng)提到了中藥的特性，我覺得直接針對消費者的以“品牌”為主要競爭點的消費型中藥值得關(guān)注，比如同仁堂、片仔癀等，其不可替代的 歷史 傳承和文化層面的品牌認同是很強的護城河，當然現(xiàn)在的價格是否有足夠吸引力還需自己判斷。除此之外，進入新周期，所有賣給醫(yī)院、依靠醫(yī)保來買單的藥品都會面臨一個格局重構(gòu)。由于中藥普遍存在療效不確定的問題，中藥注射劑壓力很大，而且這種壓力未來可能只增不減，適度謹慎是必要的。
《紅周刊》：總體來說，您現(xiàn)在的醫(yī)藥投資邏輯是怎樣的？
盧桂鳳：我的投資思路簡單概括就是4個字：新、強、特、逆。投新是因為“真正有臨床價值的創(chuàng)新”在新的長周期里會是確定受益的類別；投強是因為在行業(yè)的“平原地帶”、可以充分競爭的領(lǐng)域、在行業(yè)規(guī)范后還是會有洗牌集中的過程；投特是因為醫(yī)藥行業(yè)里有大量的不適合集中的“山區(qū)”，這里會有一大批盈利強勁前景樂觀的小而美的“隱形冠軍”；投逆是很多事件沖擊會給我們帶來逆境反轉(zhuǎn)型的投資機會。如果這4個字多重組合共同作用，尤其是“新、強、特”如果能夠和“逆”共振，可能會是比較好的機會。
《紅周刊》：對于即將到來的2019年，您對醫(yī)藥股的走勢有怎樣的預期？
盧桂鳳：從長遠看，我認為市場會越來越充分的認識新周期。首先，創(chuàng)新型的藥企在未來很可能有超預期的表現(xiàn)，但這個表現(xiàn)又取決于產(chǎn)品的表現(xiàn)。有真正的好產(chǎn)品驅(qū)動，藥企的估值才可以不斷地爬坡，市值也可以不斷地上行。
其次，受損的醫(yī)藥股可能會得到修復，但估值還是會長期承壓。
最后，因為醫(yī)保上一輪的結(jié)余率下滑得比較嚴重，疊加醫(yī)保的控費壓力會貫穿明年一整年，所以我認為醫(yī)藥行業(yè)整體的大牛市概率不大，但是依然有很多藥企的表現(xiàn)值得期待。
統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,心腦血管疾病用藥占據(jù)中藥注射劑總體市場金額的58 .1%,緊隨其后的腫瘤用藥份額為24.4%,呼吸系統(tǒng)疾病占10.2%。三大領(lǐng)域采購金額占總體金額的92.7%。
中藥注射劑已覆蓋21個省市的1400多家醫(yī)院。
中藥注射劑產(chǎn)業(yè)一直處于風口浪尖上,正面是國家大力發(fā)展中藥的政策基本面向好,反面則是接二連三出現(xiàn)不良反應事件,讓消費者無所適從。
1月18日,在全國食品藥品監(jiān)督管理工作暨黨風廉政建設工作會議上,國家食品藥品監(jiān)管局宣布將繼續(xù)推進中藥注射劑的安全性再評價,制定安全性評價技術(shù)指導原則,對重點品種開展綜合評價,淘汰有嚴重安全隱患的品種。
據(jù)統(tǒng)計,目前我國中藥注射劑年銷售額約為200億元,進入2009年醫(yī)保目錄和基本藥物目錄基層版的中藥注射劑品種分別為46個和8個,但是接連曝光的中藥注射劑不良反應事件,使中藥注射劑從消費者的質(zhì)疑層面演變成為一場產(chǎn)業(yè)危機。
安全性再評價工作的繼續(xù)拉開了行業(yè)洗牌大幕,目前,我國生產(chǎn)中藥注射劑400多家企業(yè),其中很大一部分生產(chǎn)設施落后和科研投入不足的企業(yè)臨近生死關(guān)頭。
行業(yè)洗牌勢在必行
1999-2006年,我國中藥注射劑市場年均增長率超過30%,目前年銷售規(guī)模已超200億,更可喜的是,去年下半年,停滯已久的中藥注射劑新藥審評開始解凍。
但接二連三的不良反應事件讓整個中藥注射劑行業(yè)陷入信任危機,從2006年的“葛根素事件”、“魚腥草事件”到2008年的“刺五加事件”、“茵梔黃事件”,再到2009年的“雙黃連事件”和“清開靈事件”,負面影響不可低估。
據(jù)統(tǒng)計,目前市場上中藥注射液約120多種,占整個4000多種中藥不足3%的份額,而不良反應事件卻占整個中藥不良反應的70%左右。
廣藥集團方明告訴記者,在中藥注射劑領(lǐng)域,我國一直缺少統(tǒng)一細化的標準,很多中藥注射劑的產(chǎn)品都進入藥品采購目錄,導致產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重。隨著行業(yè)門檻的提高,中小型生產(chǎn)企業(yè)如果不能及時補充資金,提高技術(shù)和研發(fā)實力,在這一輪競爭中將面臨淘汰或被大公司兼并,粗略估計面臨淘汰的比例或超過兩成。
神威藥業(yè)董事長李振江接受采訪時表示,目前,我國中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)達400多家,其中很大一部分工藝技術(shù)水平不高,生產(chǎn)設施落后,質(zhì)量控制能力低下,科研投入不足,產(chǎn)品質(zhì)量難以保證。另一方面臨床應用不合理、使用欠規(guī)范所致,不合理的聯(lián)合用藥、過量用藥、忽略過敏史,甚至藥液濃度大、滴藥過快等,都可能引發(fā)不良事件。
中投證券醫(yī)藥行業(yè)分析師余方升表示,針對中藥注射劑存在的問題,上世紀90年代末我國就開始了第一次再評價工作。據(jù)統(tǒng)計,國內(nèi)中藥注射劑不同劑型的生產(chǎn)批文有1000多個,“魚腥草事件”發(fā)生前,該類產(chǎn)品的生產(chǎn)廠家超過40家,與魚腥草相關(guān)的注射液生產(chǎn)批文450多個,良莠不齊現(xiàn)象非常突出。
心腦血管和腫瘤領(lǐng)域剛性需求強
SFD A南方研究所數(shù)據(jù)顯示,2006-2008年,心腦血管、抗腫瘤這兩類疾病用藥之和占整個中成藥用藥市場份額超過了50%,并有提升趨勢。中藥注射劑在心腦血管領(lǐng)域的使用比例達到了22.39%的增長率。
在心腦血管疾病領(lǐng)域,從2006年至2008年,用藥市場總規(guī)模從608.4億元上升至819.66億元,年增長率在15%以上。對腫瘤疾病的預測更是驚人,預計2020年,中國將有550萬新發(fā)癌癥病例。
余方升指出,隨著市場需求的增加,一些龍頭中藥注射劑品種優(yōu)勢明顯。一方面,中藥獨家注射劑品種優(yōu)勢明顯,其壟斷性不亞于專利藥;另一方面,在心腦血管、抗腫瘤和清熱解毒領(lǐng)域中藥注射劑發(fā)展空間巨大。
統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,心腦血管疾病用藥占據(jù)中藥注射劑總體市場金額的58.1%,緊隨其后的腫瘤用藥份額為24.4%,呼吸系統(tǒng)疾病占10.2%。三大領(lǐng)域采購金額占總體金額的92.7%。而且目前中藥注射劑已是醫(yī)院廣泛使用的藥品,已覆蓋21個省市的1400多家醫(yī)院。
記者了解到,益佰制藥(600594,股吧)的艾迪注射液,是目前國內(nèi)銷售額最大的抗腫瘤中藥注射劑,該產(chǎn)品覆蓋全國700多家三甲醫(yī)院,2008年銷售收入4.17億元,2009年前三個季度銷售收入約3.97億元,去年全年銷售額將近5億元,預計兩三年后將成為銷售額達10億元的產(chǎn)品。康緣藥業(yè)(600557,股吧)的銀杏內(nèi)酯注射液已通過了SFD A的審評,預計有望成為開閘后第一批獲得新藥證書的中藥注射劑。
提高標準促龍頭企業(yè)發(fā)展
方明說,中藥的很多產(chǎn)品因為藥理上的原因,即很多中藥的藥理無法像西藥那樣一個一個說清楚,而且產(chǎn)品本身受天然條件的限制,存在不穩(wěn)定因素,所以導致中藥注射劑很難敲開國際市場大門。
這一桎梏在2002年迎來轉(zhuǎn)機,指紋圖譜對中藥質(zhì)量的定性概念已在全世界范圍內(nèi)被廣泛接受。在美國,FD A對植物藥的質(zhì)量控制也要求必須制定指紋圖譜的檢測標準。
中國醫(yī)藥(600056,股吧)企業(yè)行業(yè)協(xié)會會長于明德指出,中藥注射劑與其它中藥新劑型如軟膠囊劑、滴丸劑、氣霧劑、粉針劑等等一樣,都是中藥現(xiàn)代化進程中技術(shù)創(chuàng)新成果。評價藥品最重要的是有效,其次是安全,再次是方便、價廉。而治病救人肯定是第一位的。近年來中藥注射劑發(fā)展很快,但是行業(yè)普遍存在的標準偏低的問題應該高度關(guān)注。
國家局藥品注冊司司長張偉對媒體表示,中藥注射劑標準提高不能“閉門造車”。提高中藥注射劑標準不是單一的,要與藥品再評價、藥品評價性抽驗等工作有機結(jié)合起來。在政府主導和引導的同時,企業(yè)也要加強責任意識,主動積極參與中藥注射劑質(zhì)量標準研究。
國家藥典委員會副秘書長周福成說,中藥注射劑是高風險品種,一直是藥品標準提高的一項重點。今年藥典委將優(yōu)先安排中藥注射劑標準提高工作,同時把更多的資金轉(zhuǎn)向中藥注射劑安全性基礎(chǔ)研究上,用于涉及通用的安全性指標研究。他同時指出,提高中藥注射劑標準不是單一的,而是一項系統(tǒng)的工作,要與藥品再評價、再注冊等工作綜合考慮,才能取得更好的效果。
2009年下半年啟動的再評價工作,將從根本上淘汰落后品種,有利于大企業(yè)做大做強,整個中藥注射劑領(lǐng)域未來將強者恒強,并逐步開拓國際市場。
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