我學(xué)者構(gòu)建新受體拮抗劑篩選模型

我學(xué)者構(gòu)建新受體拮抗劑篩選模型

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所的研究人員以原核細(xì)胞表達(dá)的基因重組細(xì)胞因子可溶性受體為靶位，目前已成功構(gòu)建了4種新模型，對(duì)微生物等天然產(chǎn)物、合成化合物和中藥進(jìn)行了大量篩選，獲得了依博素（139A）等7種具有拮抗活性的新型化合物。特別是依博素有可能發(fā)展成為具有我國知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥。

炎癥是機(jī)體對(duì)各種致炎因素引起組織損害而產(chǎn)生的一種基本病理過程，和許多難以治愈的自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、心血管疾病、免疫缺陷疾?。ㄈ绨滩。┘袄夏晷园V呆等嚴(yán)重疾病具有密切關(guān)系。

大量研究結(jié)果表明，炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答密切交織，參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子眾多，其中尤以白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素4（IL-4）等與炎癥的病理過程關(guān)系最為密切。因此，通過降低或控制上述炎癥細(xì)胞因子活性可以達(dá)到治療炎癥、腫瘤及心血管等疾病的目的。以炎癥細(xì)胞因子受體為靶位建立受體拮抗劑的新型篩選模型，對(duì)不同來源化合物（組合化學(xué)庫、天然產(chǎn)物等）進(jìn)行篩選，有可能獲得相應(yīng)受體的拮抗劑，這些拮抗劑通過和受體天然配基（炎癥細(xì)胞因子）競爭結(jié)合受體，可以達(dá)到降低細(xì)胞因子活性、治療炎癥等疾病的目的。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所生物工程室的研究人員從1994年開始，在多項(xiàng)國家科學(xué)基金資助下，采用分子生物學(xué)技術(shù)方法，以原核細(xì)胞表達(dá)的基因重組細(xì)胞因子可溶性受體IL-1R、TNF-R、IL-4R、IL-6R為靶位，成功地建立了4種基于與受體配基競爭結(jié)合為基礎(chǔ)的受體拮抗劑ELISA新型高通量篩選模型，用這4種模型對(duì)不同來源的相關(guān)化合物進(jìn)行了抗炎藥物的大量篩選，共篩選6020株微生物產(chǎn)物，577種合成化合物和20種中藥，獲得了依博素（139A）、1487B、2460、103、6－桂皮?；徎ㄕ七?、BFA-SR和Gwsb7-28等具有拮抗活性的新型化合物,說明上述篩選模型具有可操作性，可以廣泛用于高通量篩選新型藥物。其中，依博素是鏈霉菌139發(fā)酵產(chǎn)物，對(duì)其進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性研究后發(fā)現(xiàn)，它是由八種單糖組成的微生物胞外多糖。藥效研究顯示，依博素對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛活性，毒性低，已完成中試研究，并申報(bào)了臨床研究。該研究成果已獲國家發(fā)明專利，有望被開發(fā)為具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的創(chuàng)新型新藥。其他幾種新型結(jié)構(gòu)化合物也證明具有體內(nèi)抗炎活性。此外，他們還研究了依博素的生物合成基因，確定了其生物合成基因簇，對(duì)24個(gè)“開放閱讀框架”作了初步功能分析，為通過組合化合生物途徑尋找新型衍生物打下了基礎(chǔ)，上述結(jié)果為尋找以抗炎細(xì)胞因子受體為靶位的抗炎免疫藥物提供了可靠的篩選方

法和候選物。

該類模型與國內(nèi)外相關(guān)研究相比，其特異性強(qiáng)，靈敏度高，無放射性污染的危害；同時(shí)也為闡明抗炎免疫藥作用機(jī)理提供了研究工具，因而有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。已獲得的上述新化合物在進(jìn)一步深入研究的基礎(chǔ)上，有可能發(fā)展成為對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及腫瘤等疾病有效的新藥，應(yīng)用前景光明。有關(guān)專家認(rèn)為，該研究成果具有突出創(chuàng)新性，屬國內(nèi)領(lǐng)先，達(dá)到國際同類研究水平。

多巴胺是先與受體結(jié)合再進(jìn)入通路嗎

多巴胺能效應(yīng)在中樞，主要有4條多巴胺能通路，一是中腦-邊緣通路，二是中腦-皮質(zhì)通路，三是黑質(zhì)-紋狀體通路，四是下丘腦-漏斗通路，現(xiàn)將介紹這些通路激動(dòng)時(shí)的中樞效應(yīng)和藥物治療。精神分裂癥發(fā)病的三條神經(jīng)通路精神分裂癥涉及以下三條神經(jīng)通路：①中腦-邊緣通路。從中腦腹側(cè)被蓋部到邊緣系統(tǒng)有一條神經(jīng)通路，稱中腦-邊緣通路，該通路經(jīng)多巴胺傳導(dǎo)，故又稱中腦-邊緣多巴胺能通路。②中腦-皮質(zhì)通路。從中腦腹側(cè)被蓋部到前額皮質(zhì)有一條神經(jīng)通路，稱為中腦-皮質(zhì)通路，該通路經(jīng)多巴胺傳導(dǎo)，故又稱中腦-皮質(zhì)多巴胺能通路。③皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-伽馬氨基丁酸通路。從前額皮質(zhì)到邊緣系統(tǒng)有一條神經(jīng)通路，稱皮質(zhì)-邊緣通路，該通路先由谷氨酸能神經(jīng)元傳導(dǎo)，中途換元為伽馬氨基丁酸神經(jīng)元，終止于邊緣系統(tǒng)，故又稱皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-伽馬氨基丁酸能通路。三條神經(jīng)通路中多巴胺能的病態(tài)情況①中腦-邊緣通路。當(dāng)中腦-邊緣多巴胺能通路功能亢進(jìn)時(shí)，激動(dòng)邊緣系統(tǒng)的多巴胺D2受體，引起陽性癥狀，如幻覺、妄想。②中腦-皮質(zhì)通路。當(dāng)中腦-皮質(zhì)多巴胺能通路功能低下時(shí)，前額皮質(zhì)背外側(cè)的多巴胺D1受體功能不足，引起陰性、認(rèn)知癥狀，前額皮質(zhì)背內(nèi)側(cè)部、眶部、扣帶皮質(zhì)前部的D1受體功能不足，引起心境癥狀（抑郁、悲哀、心境不穩(wěn)和煩惱）。③皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-伽馬氨基丁酸通路。當(dāng)前額皮質(zhì)功能低下時(shí)，皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-伽馬氨基丁酸能通路功能減退，該通路本是抑制邊緣系統(tǒng)多巴胺能的，當(dāng)其功能減退時(shí)，中腦-邊緣通路中多巴胺能脫抑制性釋放，D2受體功能亢進(jìn)，引起陽性癥狀。藥物治療機(jī)制①典型抗精神病藥阻斷中腦-邊緣通路的多巴胺D2受體，治療陽性癥狀；②不典型抗精神病藥不但阻斷中腦-邊緣通路的多巴胺D2受體，治療陽性癥狀，而且阻斷中腦-皮質(zhì)通路突觸前膜上的5-羥色胺（5- HT）2a受體，該受體興奮時(shí)能抑制多巴胺釋放，當(dāng)被阻斷時(shí)，導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放增加，激動(dòng)前額皮質(zhì)的多巴胺D1受體，改善陰性、認(rèn)知和心境癥狀。
③抗陽性癥狀的其他機(jī)制如下：A．抗α1受體能強(qiáng)化抗D2受體效應(yīng)，治療陽性癥狀；B．激發(fā)膽堿能M4受體有抗D2受體效應(yīng)，治療陽性癥狀；C．激發(fā)谷氨酸能激動(dòng)皮質(zhì)-邊緣通路，抑制D2受體功能，治療陽性癥狀；D．激發(fā)GABA（伽馬氨基丁酸）能激動(dòng)皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-伽馬氨基丁酸能通路功能，抑制D2受體功能，治療陽性癥狀。一、中腦-邊緣通路（D2受體）中腦-邊緣通路多巴胺能亢進(jìn)引起精神分裂癥陽性癥狀、物質(zhì)濫用、喚醒和激越，不足引起抑郁癥和社交恐怖癥。一精神分裂癥陽性癥狀⒈激動(dòng)多巴胺D2受體：由中腦腹側(cè)被蓋部到邊緣系統(tǒng)（膈區(qū)、伏膈核和嗅結(jié)節(jié)）的通路稱中腦-邊緣通路，該通路經(jīng)多巴胺能傳導(dǎo)，故又稱中腦-邊緣多巴胺能通路。當(dāng)中腦-邊緣通路的多巴胺能亢進(jìn)時(shí)，激動(dòng)突觸后膜D2受體，引起陽性癥狀（如幻覺、妄想、瓦解癥狀和精神病性攻擊）。三環(huán)抗抑郁藥阻斷多巴胺回收，單用于精神分裂癥時(shí)，可能惡化偏執(zhí)和瓦解癥狀；舍曲林有擬多巴胺能，曾有引起幻視的報(bào)告。盡管精神分裂癥的神經(jīng)化學(xué)變化多種多樣，但最終的共同途徑都是經(jīng)多巴胺能亢進(jìn)引起陽性癥狀。機(jī)制是：多巴胺能亢進(jìn)提供一種異常驅(qū)動(dòng)力，使病人的精神異常興奮。當(dāng)知覺和記憶異常興奮時(shí)，表現(xiàn)為幻覺；當(dāng)異常系統(tǒng)去解釋異常體驗(yàn)時(shí)，表現(xiàn)為妄想。⒉阻斷多巴胺D2受體：抗精神病藥阻斷D2受體，消除異常動(dòng)力，衰減異常興奮?；糜X、妄想逐漸瓦解，退入意識(shí)幕后。阻斷多巴胺D2受體的強(qiáng)度由強(qiáng)到弱依次為氟奮乃靜、利培酮、氟哌啶醇、奧氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪、奎硫平和氯氮平。因?yàn)樽钄郉2受體強(qiáng)度與改善陽性癥狀程度有關(guān)，而在阻斷D2受體強(qiáng)度上，不典型抗精神病藥比典型抗精神病藥無任何優(yōu)勢，故當(dāng)治療陽性癥狀時(shí)，除氯氮平和奧氮平以外，不典型抗精神病藥與典型抗精神病藥等效。二物質(zhì)濫用⒈犒賞通路： 多巴胺犒賞通路是指腹側(cè)被蓋部投射至基底前腦的內(nèi)側(cè)前腦束。具體地講，從中腦被蓋區(qū)投射到前額皮質(zhì)，激動(dòng)釋放多巴胺，經(jīng)前額皮質(zhì)-伏膈核核部谷氨酸通路激活伏膈核，引起尋藥行為。抑制中腦被蓋區(qū)、前額皮質(zhì)和伏膈核這三處的任何一處，都可阻止尋藥行為。
⒉犒賞遞質(zhì)：有兩種，一種是多巴胺，與鼓勵(lì)和準(zhǔn)備獲得犒賞相關(guān)聯(lián)，如動(dòng)物交媾前的交配儀式、人類調(diào)情的愉快、用藥前線索（如看電影上的人注射海洛因）引起的愉快渴望，表現(xiàn)為一陣激動(dòng)感、迫切感或渴望感。另一種是阿片類物質(zhì)，與圓滿犒賞相關(guān)聯(lián)，包括鎮(zhèn)靜、休息和“極樂感”。如急性飲酒能刺激β-內(nèi)啡肽釋放，引起的是圓滿犒賞。⒊犒賞物質(zhì)：阿片和大麻通過激動(dòng)μ受體而增加多巴胺能；苯丙胺通過激動(dòng)多巴胺釋放而增加多巴胺能；可卡因通過阻斷多巴胺回收而增加多巴胺能；酒精和苯環(huán)已哌啶通過拮抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體而引起多巴胺脫抑制性釋放；尼古丁通過激動(dòng)尼古丁受體而增加多巴胺釋放。這些物質(zhì)均增加“強(qiáng)化中樞”（腹側(cè)被蓋區(qū)）的多巴胺能，引起快感和尋藥動(dòng)力，導(dǎo)致藥物濫用 。苯二氮卓類藥物通過擬γ-氨基丁酸A型受體而抑制多巴胺釋放，引起動(dòng)力減退和虛弱感，治療酒精濫用。三喚醒和激越當(dāng)多巴胺增強(qiáng)時(shí)，對(duì)愉快或厭惡刺激反應(yīng)增強(qiáng)，表現(xiàn)為喚醒，當(dāng)對(duì)愉快刺激反應(yīng)增強(qiáng)時(shí)，易感成癮；當(dāng)對(duì)厭惡刺激反應(yīng)增強(qiáng)時(shí)，易感激越。多巴胺增強(qiáng)引起喚醒和激越的證據(jù)是：⑴安非他酮擬多巴胺能，引起喚醒和睡眠障礙；⑵抗精神病藥阻斷多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng)；⑶苯二氮卓類藥物強(qiáng)化皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-γ-氨基丁酸能通路，抑制邊緣系統(tǒng)多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng)；⑷心境穩(wěn)定劑升高γ-氨基丁酸能，抑制邊緣系統(tǒng)多巴胺能，有鎮(zhèn)靜和抗激越效應(yīng)；⑸強(qiáng)迫癥病人多巴胺能升高，對(duì)厭惡刺激反應(yīng)過強(qiáng)，常伴激惹。四增加性欲假定中腦-邊緣DA神經(jīng)元活性不足引起性欲減退，DA引起性喚醒，佚事證據(jù)表明，病人服左旋多巴或DA激動(dòng)劑（如抗帕金森氏病藥物）增加性欲，服增加DA釋放的抗抑郁藥（如安非他酮）有時(shí)也增加性欲，睪酮在下丘腦提高DA能，增加性欲。五抑郁癥⒈心境惡劣：假定素質(zhì)性伏膈核多巴胺能低下導(dǎo)致持續(xù)的快感缺失，表現(xiàn)為持續(xù)2年以上的心境惡劣。由于青少年時(shí)期基礎(chǔ)多巴胺能最低，故青少年起病。當(dāng)犒賞刺激時(shí)，多巴胺一陣釋放，引起犒賞效應(yīng)，心境惡劣暫時(shí)緩解；犒賞刺激消失，多巴胺再度低下，再次陷入心緒惡劣。即使犒賞刺激持續(xù)存在，由于不再新穎，多巴胺不再釋放增加，病人也會(huì)再次心緒惡劣，這可解釋心境惡劣緣何波動(dòng)，緩解期緣何不足2個(gè)月。
心境惡劣有一個(gè)特點(diǎn)，不論用什么抗抑郁藥，起初多少有效，過一段時(shí)間后效力減退，可能是這些藥物作為一種新穎刺激（安慰劑樣效應(yīng)），引起多巴胺一陣釋放，時(shí)間一長，該刺激不再新穎，多巴胺釋放不再釋放增加，再次陷入心境惡劣狀態(tài)。⒉重性抑郁癥：當(dāng)犒賞通路的多巴胺能非常低下時(shí)，引起嚴(yán)重的快感缺失，這是抑郁癥的一項(xiàng)核心癥狀，重性抑郁癥通過物質(zhì)使用障礙而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，故其物質(zhì)使用障礙率比普通社區(qū)人群高（27%：17%）。安非他酮抑制去甲腎上腺素和多巴胺回收，治療三環(huán)抗抑郁藥難治的抑郁癥有效。六社交恐怖癥⒈社交焦慮癥的多巴胺能低下有5方面證據(jù)：⑴膽怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子紋狀體D2受體減少，社交焦慮有孤獨(dú)的人格特征，后者與D2受體少相關(guān)聯(lián)；⑵抑郁病人的腦脊液多巴胺低下與內(nèi)向相關(guān)聯(lián)，伴社交焦慮的驚恐障礙病人腦脊液多巴胺代謝物高香草酸水平傾向低下，而不伴社交焦慮的驚恐障礙病人則不低下；⑶社交焦慮障礙與帕金森病的發(fā)病危險(xiǎn)性增加相關(guān)聯(lián)，而后者的紋狀體多巴胺水平低下；⑷多巴胺阻斷劑增加社交焦慮癥狀；⑸社交焦慮障礙病人比健康對(duì)照者的紋狀體多巴胺回收位點(diǎn)少， D2受體結(jié)合率低。⒉單胺氧化酶抑制劑：單胺氧化酶抑制劑抑制單胺氧化酶，導(dǎo)致單胺（5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺）降解受阻，3者濃度升高，而三環(huán)抗抑郁藥阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素回收為主，阻斷多巴胺回收為次，故社交焦慮障礙和不典型抑郁癥（對(duì)拒絕敏感）用單胺氧化酶抑制劑效果好，而用三環(huán)抗抑郁藥效果差 。提示在社交焦慮癥中增加多巴胺的重要性，鑒于此，金剛烷胺治療社交焦慮癥理論上有效，但尚待臨床驗(yàn)證。二．中腦-皮質(zhì)通路（D1受體）中腦-皮質(zhì)通路多巴胺能不足引起精神分裂癥陰性、認(rèn)知和抑郁癥狀，亢進(jìn)引起強(qiáng)迫癥。一精神分裂癥陰性、認(rèn)知和抑郁癥狀⒈激動(dòng)多巴胺D1受體：由中腦腹側(cè)被蓋部到皮質(zhì)區(qū)（扣帶、鼻內(nèi)側(cè)區(qū)、前額區(qū)和梨狀皮質(zhì)）的通路稱中腦-皮質(zhì)通路，該通路經(jīng)多巴胺能傳導(dǎo)，故又稱中腦-皮質(zhì)多巴胺能通路，當(dāng)該通路功能不足時(shí)，激動(dòng)突觸后膜上的D1受體不足，引起陰性癥狀、認(rèn)知功能和抑郁癥狀。并使前額皮質(zhì)抑制邊緣系統(tǒng)的能力減退，引起陽性癥狀。
⒉n-3多不飽和脂肪酸缺乏：精神分裂癥病人腦中n-3多不飽和脂肪酸不足，嚙齒類動(dòng)物證實(shí)，n-3多不飽和脂肪酸不足引起前額皮質(zhì)突觸前膜囊泡和D2受體數(shù)量減少，而給精神分裂癥服n-3多不飽和脂肪酸則可能有效。⒊不典型抗精神病藥：不典型抗精神病藥（如氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、齊拉西酮和阿立哌唑）阻斷該通路突觸前膜上的5-HT2A受體，該受體的激活能抑制多巴胺釋放，當(dāng)被阻斷時(shí)，引起多巴胺脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜D1受體，改善陰性癥狀、認(rèn)知功能和抑郁癥狀。⒋舒必利：舒必利阻斷中腦-皮質(zhì)通路突觸前膜上的D2受體，該受體的激活能抑制多巴胺釋放，當(dāng)被阻斷時(shí)，多巴胺脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜D1受體，改善陰性癥狀和抑郁癥狀，理論上還能改善認(rèn)知功能，但未見相關(guān)報(bào)告。除舒必利外的典型抗精神病藥不但阻斷該通路突觸前膜上的D2受體，而且還阻斷突觸后膜上的D1受體，故不改善陰性癥狀，有時(shí)還惡化認(rèn)知功能和抑郁癥狀。⒌擬多巴胺藥：擬多巴胺藥（如金剛烷胺、溴隱亭和左旋多巴）也激動(dòng)中腦-皮質(zhì)通路，改善陰性癥狀和抑郁癥狀，有可能還提高認(rèn)知功能，但同時(shí)也激動(dòng)中腦-邊緣通路，惡化陽性癥狀。如使用這類藥物，須有抗精神病藥保駕。二強(qiáng)迫癥⒈多巴胺致強(qiáng)迫的證據(jù)和機(jī)理：神經(jīng)成像研究表明，強(qiáng)迫癥病人的基底節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體密度較高，D2受體向下調(diào)節(jié)，提示強(qiáng)迫癥病人的基底節(jié)多巴胺能增高。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）降解多巴胺，病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫癥病人的COMT等位基因活性低，導(dǎo)致多巴胺降解困難，濃度升高。當(dāng)紋狀體多巴胺升高時(shí)，對(duì)犒賞刺激反應(yīng)過強(qiáng)，表現(xiàn)為工作和學(xué)習(xí)過于執(zhí)著；對(duì)厭惡刺激反應(yīng)過強(qiáng)，表現(xiàn)為強(qiáng)迫癥狀。多巴胺激動(dòng)劑惡化強(qiáng)迫。健康志愿者和強(qiáng)迫癥病人服用多巴胺激動(dòng)劑，導(dǎo)致刻板行為，服用多巴胺阻斷劑則強(qiáng)化抗強(qiáng)迫效應(yīng)；多巴胺激動(dòng)劑增加許多強(qiáng)迫癥譜性障礙癥狀，包括抽動(dòng)綜合征和拔毛狂，而服多巴胺阻斷劑則治療這些癥狀 。激動(dòng)D1～D3受體引起類強(qiáng)迫行為。長期刺激動(dòng)物的D1受體，引起類似人類的強(qiáng)迫行為。當(dāng)拮抗D1受體時(shí)，抵消此效應(yīng)；選擇性D2和D3受體激動(dòng)劑喹吡羅（Quinpirole）長期治療大鼠，引起儀式樣動(dòng)作，類似強(qiáng)迫癥的檢查行為。Metin等開放性研究證明，20例難治性強(qiáng)迫癥病人用阿密舒必利（一種選擇性多巴胺D2和D3受體拮抗劑）325mg.d-1強(qiáng)化選擇性5-羥色胺回收抑制劑（SSRIs）治療，95%的病人顯著改善?？墒?，我們對(duì)1例難治性強(qiáng)迫癥用舒必利阻斷D2和D3受體，并無治療效果。
多巴胺致強(qiáng)迫的機(jī)理。強(qiáng)迫癥的發(fā)生機(jī)理可能是中腦-皮質(zhì)多巴胺通路功能增強(qiáng)，抑制了前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部功能，前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部本來能抑制杏仁核，在被抑制后，杏仁核脫抑制興奮，易獲得和表達(dá)條件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦慮，表現(xiàn)為強(qiáng)迫癥狀。不典型抗精神病藥可惡化強(qiáng)迫。不典型抗精神病藥在中腦-皮質(zhì)通路阻斷5-HT2A受體，引起多巴胺脫抑制釋放，當(dāng)激動(dòng)前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部的D1受體，導(dǎo)致前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部抑制，杏仁核脫抑制興奮，可引起或惡化強(qiáng)迫癥狀。⒉抗多巴胺能治療：溴隱亭在動(dòng)物致刻板行為，在強(qiáng)迫癥病人抗強(qiáng)迫癥狀。機(jī)制可能是：動(dòng)物中樞多巴胺能正常，溴隱亭部分激動(dòng)多巴胺D2受體，致刻板行為；強(qiáng)迫癥病人中樞多巴胺能亢進(jìn)，溴隱亭部分拮抗多巴胺D2受體，抗強(qiáng)迫癥狀。單用典型抗精神病藥。氯丙嗪抗多巴胺D2受體，該藥介紹后3年，對(duì)75例強(qiáng)迫癥及強(qiáng)迫障礙門診病人用氯丙嗪治療，以安慰劑對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪緩解強(qiáng)迫癥狀令人失望。此后再無類似對(duì)照研究。僅零星病例報(bào)告有效。一般認(rèn)為，單用典型抗精神病藥治療強(qiáng)迫癥無效。單用不典型抗精神病藥。McDougl

sigmains對(duì)轉(zhuǎn)入的作用是

Sigma受體是具有伴侶蛋白活性的一類受體蛋白，與其他哺乳動(dòng)物蛋白無同源性 。當(dāng)前，Sigma家族分為Sigma?1和Sigma?2兩種亞型。Sigma?2受體最近被發(fā)現(xiàn)是一種參與細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)的完整跨膜蛋白97（TMEM97） 。Sigma?1受體是一種具有分子伴侶活性的受體蛋白，以三聚體形式存在并具有單次跨膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，包含223個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量為26×103，主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其中在線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondrion?associated endoplasmic reticulum membrane, MAM）上呈聚集性分布，激活時(shí)也會(huì)游離到細(xì)胞膜上，同時(shí)在核膜、線粒體膜上也有分布 。

從功能的角度看，Sigma?1受體可作為調(diào)節(jié)因子，以變構(gòu)方式調(diào)節(jié)其相關(guān)蛋白的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和活性，因此通常被認(rèn)為是其他信號(hào)通路的調(diào)節(jié)器 。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，Sigma?1受體作為配體操作的分子伴侶，通過肌醇1，4，5?三磷酸（inositol 1, 4, 5?triphosphate, IP3）受體調(diào)節(jié)Ca2+流動(dòng) 。在質(zhì)膜上，Sigma?1受體與質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組件相互作用，調(diào)節(jié)離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)受體的活性，包括K+通道、Ca2+通道、NMDA受體和阿片受體。在MAM，Sigma?1受體與稱為結(jié)合免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP）的伴侶形成復(fù)合物，控制特定信號(hào)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)定性和功能。其復(fù)合物在正常生理狀態(tài)下呈靜息狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中Ca2+濃度降低或特異性激動(dòng)劑作用于Sigma?1受體時(shí)，Sigma?1受體與BIP分離并激活，并作為細(xì)胞器間信號(hào)調(diào)節(jié)器發(fā)揮作用，結(jié)合構(gòu)象不穩(wěn)定的蛋白，以增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)和增加細(xì)胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生。如果受到高濃度激動(dòng)劑的刺激或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受到應(yīng)激的影響，Sigma?1受體能夠從膜上移位到質(zhì)膜上，直接或間接調(diào)節(jié)各種離子通道、蛋白激酶以及G蛋白耦聯(lián)受體（G protein?coupled receptor, GPCR）等 。

Sigma?1受體廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括調(diào)節(jié)各種受體和離子通道的表達(dá)和活性，這些受體和離子通道對(duì)神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)、突觸發(fā)生、神經(jīng)元可塑性和傷害性有重要意義。且在外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的幾個(gè)關(guān)鍵疼痛控制區(qū)域中有著高表達(dá)，高表達(dá)于初級(jí)感覺神經(jīng)元，而初級(jí)感覺神經(jīng)元是周圍神經(jīng)損傷后疼痛起始和維持的關(guān)鍵部位 。研究表明，Sigma?1受體在調(diào)節(jié)傷害感受中起著重要作用，但若無疼痛刺激，正常的感覺閾值不會(huì)受到Sigma?1受體拮抗劑的影響 。故Sigma?1受體可作為治療疼痛中最新且具有前途的藥理靶點(diǎn)之一。

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2 Sigma?1受體參與疼痛的調(diào)節(jié)

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2.1　Sigma?1受體在炎性疼痛中的作用

炎性疼痛是指由于創(chuàng)傷、細(xì)菌或病毒感染以及外科手術(shù)引起的外周組織損傷導(dǎo)致炎癥時(shí)所發(fā)生的疼痛 。

研究表明，Sigma?1受體拮抗劑可通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片系統(tǒng)來減輕炎性疼痛 。Castany等 觀察到在大鼠胸部挫傷模型中，反復(fù)應(yīng)用MR309可通過減少損傷部位細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化而減少炎性細(xì)胞因子（如TNF?α、IL?1β和IL?6）的表達(dá)，但不能排除這種治療也會(huì)降低腰部遠(yuǎn)端小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性和隨后炎性細(xì)胞因子的釋放。角叉菜膠所致的炎癥模型中，背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中Sigma?1受體表達(dá)增加 ，這有可能是外周敏化發(fā)生的機(jī)制之一。且給予選擇性Sigma?1受體拮抗劑BD?1063后可逆轉(zhuǎn)角叉菜膠致急性炎癥（3 h）小鼠的機(jī)械性和熱敏性痛覺過敏 。說明炎性痛的逆轉(zhuǎn)依賴于炎癥部位Sigma?1受體的阻斷，而Sigma?1受體激動(dòng)劑Pre?084阻斷了選擇性Sigma?1受體拮抗劑誘導(dǎo)的抗傷害效應(yīng) 。Carcolé等 報(bào)道了阻斷Sigma?1受體可緩解與慢性骨關(guān)節(jié)炎疼痛相關(guān)的認(rèn)知和情感的改變。故早期阻斷Sigma?1受體可能有效防止神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。同時(shí)，Sigma?1受體具有多效性，當(dāng)其激活后可作用于不同受體和通道的下游，調(diào)節(jié)炎癥部位釋放的多種致痛介質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào) 。因此，這些研究有待于我們進(jìn)一步探討Sigma?1受體在炎性疼痛中所發(fā)揮的作用。

2.2　Sigma?1受體在神經(jīng)病理性疼痛中的作用

國際疼痛研究學(xué)會(huì)重新定義神經(jīng)病理性疼痛為軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛 。全世界約有7%~10%的人口患有神經(jīng)病理性疼痛 ，對(duì)患者的身心健康及生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，如情緒、睡眠和認(rèn)知方面等。

已有研究證實(shí)，Sigma?1受體在神經(jīng)病理性疼痛中具有調(diào)節(jié)作用。Son和Kwon 在大鼠慢性縮窄性損傷模型中發(fā)現(xiàn)，Sigma?1受體在脊髓中表達(dá)上調(diào)。研究表明，在足底注射辣椒素引發(fā)傷害性感覺后，給予Sigma?1受體激動(dòng)劑（Pre?084）可以促進(jìn)機(jī)械性超敏反應(yīng)，但僅在傷害性感受系統(tǒng)啟動(dòng)后才會(huì)出現(xiàn)超敏反應(yīng) 。相反，使用Sigma?1受體拮抗劑MR309（也被報(bào)道為E?52862）后能有效降低大鼠術(shù)后機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺過敏 。最近有報(bào)道稱，奧沙利鉑化療所致周圍神經(jīng)病變的患者接受重復(fù)MR309治療后，冷痛閾溫度和閾上冷刺激誘發(fā)疼痛強(qiáng)度明顯降低 。因此，Sigma?1受體可成為治療神經(jīng)病理性疼痛的有效靶點(diǎn)，而其拮抗劑MR309有望作為治療和預(yù)防外周與中樞性神經(jīng)病理性疼痛的合適治療方案。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，也是周圍神經(jīng)病變的常見原因，對(duì)糖尿病患者的生活質(zhì)量造成了一定的影響。Wang等 認(rèn)為Sigma?1受體可能通過調(diào)節(jié)脊髓高遷移率族蛋白B1參與鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病神經(jīng)痛，且重復(fù)給藥E?52862可明顯降低糖尿病大鼠熱痛覺過敏和機(jī)械性痛覺過敏，恢復(fù)初始閾值。以上研究均表明，Sigma?1受體的激活可能是神經(jīng)病理性疼痛的重要驅(qū)動(dòng)因素。

2.3　Sigma?1受體在癌性疼痛中的作用

癌性疼痛一般是指由腫瘤直接引起的疼痛，腫瘤壓迫器官和神經(jīng)所致。導(dǎo)致癌性疼痛的成因主要有三種，首先是腫瘤直接引起的疼痛，約占88%；其次是癌癥治療引起的疼痛，占11%；剩余1%的疼痛是與癌癥沒有關(guān)系的疼痛。

Sigma?1受體在肺癌、乳腺癌、前列腺癌和膠質(zhì)瘤癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平明顯高于正常對(duì)照組細(xì)胞?；诓煌[瘤細(xì)胞系的研究表明，Sigma?1受體拮抗劑減少細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的作用呈劑量和時(shí)間依賴性，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并激活未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng) 。研究表明，與Sigma?1受體有親和力的化合物可以抑制癌細(xì)胞的增殖和存活、腫瘤的生長、細(xì)胞的黏附和遷移，減輕癌癥相關(guān)疼痛，并具有免疫調(diào)節(jié)特性 。而骨癌痛大鼠模型中，脊髓中Sigma?1受體及磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，鞘內(nèi)注射Sigma?1受體拮抗劑BD?1047后大鼠骨癌痛癥狀減輕，同時(shí)還抑制脊髓細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，提示脊髓Sigma?1受體可能是通過促進(jìn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化參與大鼠骨癌痛的維持 ，表明Sigma?1受體參與了癌痛的發(fā)生。

執(zhí)業(yè)藥師藥物化學(xué)——抗過敏藥

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　過敏性疾病及消化道潰瘍兩類疾病均與體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺（Histamine）有關(guān)系，已發(fā)現(xiàn)組胺受體有H1受體、H2受體、H3受體三種亞型，H1受體拮抗劑臨床上用作抗過敏藥，H2受體拮抗劑臨床上用作抗?jié)兯帯?
臨床使用的抗過敏藥主要是H1受體拮抗劑，其他較新的類型有過敏介質(zhì)釋放抑制劑、白三烯拮抗劑以及激肽拮抗劑。

一、H1受體拮抗劑

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類和哌啶類等。

（一）乙二胺類

乙二胺類的結(jié)構(gòu)通式為Ar′Ar-N-（CH2）2-N-（CH3）2，第一個(gè)用于臨床的藥物是安體根（Antergen）。對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列的H1受體拮抗劑，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，將乙二胺類藥物的兩個(gè)氮原子再用一個(gè)乙基學(xué)，易網(wǎng)收集整理環(huán)合后演變出哌嗪類藥物，也具有抗過敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用強(qiáng)而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，例如安他唑啉（Antazoline）。

（二）氨基醚類

用Ar′Ar-CHO置換乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得氨基醚類藥物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。為臨床常用的H1受體拮抗劑，除用作抗過敏藥外，也用于抗暈動(dòng)病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉明與中樞興奮藥8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明Dimenhydriate，乘暈寧）是常用的抗暈動(dòng)病藥物。

鹽酸苯海拉明（DiphenhydramineHydrochloride）

化學(xué)名：N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺鹽酸鹽

性質(zhì)：1.苯海拉明為醚類化合物，在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。2.苯海拉明純品對(duì)光穩(wěn)定。當(dāng)含有二苯甲醇等雜質(zhì)時(shí)遇光可被氧化變色。二苯甲醇等雜質(zhì)可從合成過程帶入，也可能因貯存時(shí)分解產(chǎn)生。

用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥。也用于暈動(dòng)病的治療。

（三）丙胺類

用Ar′Ar-CH置換乙二胺藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得到丙胺類H1受體拮抗劑。例如氯苯那敏（Chlorpheniramine）等。此類藥物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因此抗組胺作用強(qiáng)，作用時(shí)間長。

馬來酸氯苯那敏（ChlorpheniramineMaleate）

化學(xué)名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。

性質(zhì)：

1.氯苯那敏分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子，有一對(duì)旋光異構(gòu)體，S構(gòu)型右旋體的活性強(qiáng)于R構(gòu)性左旋體，供藥用為其消旋體。

2.氯苯那敏結(jié)構(gòu)中有叔胺結(jié)構(gòu)，當(dāng)與枸櫞酸學(xué)，易網(wǎng)收集整理醋酐試液在水浴上加熱，呈紅紫色。

3.馬來酸結(jié)構(gòu)中有不飽和雙鍵，馬來酸氯苯那敏加稀硫酸，加高錳酸鉀試液，紅色褪去。

用途：馬來酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥。

（四）三環(huán)類

將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩個(gè)芳雜環(huán)通過一個(gè)或二個(gè)原子聯(lián)接所得的化合物，也具有抗H1受體活性，從而得到三環(huán)類H1受體拮抗劑。例如異丙嗪（Promethazine）和賽庚啶（Cyproheptadine）等。不過這類藥物學(xué)，易網(wǎng)收集整理往往還有其它藥理作用，異丙嗪結(jié)構(gòu)與抗精神病藥氯丙嗪類似，有明顯的鎮(zhèn)靜副作用。賽庚啶抗組胺作用較強(qiáng)，還有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬（Ketotifen）是賽庚啶的結(jié)構(gòu)類似物。氯雷他定對(duì)外周H1受體有很高的親和力，而對(duì)中樞受體的作用很低，為三環(huán)類無嗜睡作用的抗組胺藥物。酮替芬具有H1受體拮抗作用，還是過敏介質(zhì)釋放抑制劑。多用于哮喘的預(yù)防和治療。

1.鹽酸賽庚啶（CyproheptadineHydrochloride）

化學(xué)名：1-甲基-4-（5H-二苯并[a，d]環(huán)庚三烯-5-亞基）哌啶鹽酸鹽倍半水合物鹽酸賽庚啶為三環(huán)類H1受體拮抗劑。作用強(qiáng)于馬來酸氯苯那敏，并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。臨床用作抗過敏藥。

2.富馬酸酮替芬（KetotifenFumarate）

化學(xué)名：4，9-二氫-4-（1-甲基-4-亞哌啶基）-10H-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸鹽酮替芬具有H1受體拮抗作用，還是過敏介質(zhì)釋放抑制劑。多用于哮喘的預(yù)防和治療。

（五）、哌啶類

哌啶類是無嗜睡作用H1受體拮抗劑的主要類型。例如特非那定（Terfenadine）、阿司咪唑（Astemizole）抗組胺作用強(qiáng)，選擇性阻斷H1受體，無中樞鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用，臨床上用于過敏性鼻炎和蕁麻疹等過敏性疾病的治療。

（六）、H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系

1.H1受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)：Ar1（Ar2）X-（CH2）n-N（CH3）2Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X＝N（乙二胺類）、O（氨基醚類）、或C（丙胺類），n通常為2.芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代。兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。

2.芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm，即大約為兩個(gè)碳原子的距離，縮短或延長這個(gè)長度都將引起話性的降低。

3.藥物結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大的活性，三環(huán)類藥物也必須符合這個(gè)要求。

4.許多H1受體拮抗劑具有學(xué)易，網(wǎng)收集整理旋光異構(gòu)體和順反異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒性都有一定差異。

二、過敏介質(zhì)釋放抑制劑

過敏介質(zhì)釋放抑制劑具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜抑制釋放組胺分子的作用。色甘酸鈉（CromolynSodium）、酮替芬（Ketotifen）都屬于這類藥物，酮替芬還具有H1受體拮抗作用。

三、白三烯拮抗劑以及激肽拮抗劑。

白三烯（Peptidoleukotriene）是花生四烯酸的代謝物，是過敏性哮喘的致病因素，也是皮膚炎癥的重要介質(zhì)。白三烯拮抗劑是正在發(fā)展中的一類抗過敏藥。

緩激肽（Bradykinin）等可引發(fā)出廣泛病理反應(yīng)：包括炎癥，過敏反應(yīng)、哮喘、卡他性鼻炎等。緩激肽是一個(gè)直鏈狀的九肽，如果把某個(gè)位置上的氨基酸去除或更換，或改變構(gòu)型就可以得到激肽受體拮抗劑，為一類正在發(fā)展中的抗組胺，抗炎癥，治療哮喘的藥物。

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