美國以基因療法治帕金森癥進行首期臨床試驗(帕金森綜合癥)

美國以基因療法治帕金森癥進行首期臨床試驗

美國獨立電視制片人克萊因日前充當(dāng)了一只科學(xué)研究的“猴子”，成為首名接受基因療法試驗的帕金森癥患者。

據(jù)《紐約時報》報道，55歲的美國獨立電視制片人克萊因，于8月18日在紐約長老會醫(yī)院動手術(shù)。手術(shù)持續(xù)約5個小時，克萊因的頭蓋骨頂部被鉆出一個硬幣大小的孔，研究人員隨后用一根頭發(fā)絲粗細的微小導(dǎo)管，將由病毒載體攜帶的約35億個治療基因副本注入他的腦中。

克萊因在手術(shù)過程中保持清醒狀態(tài)，甚至不時與醫(yī)生和護士開著玩笑，問自己的頭是不是很硬。

這項臨床試驗的負(fù)責(zé)人韋爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的卡普利特博士說，新試驗重點不在治療帕金森癥，而是想評估基因療法的安全性?？ㄆ绽嘏c他的同事們認(rèn)為，基因療法也許可以為治療帕金森癥開辟新途徑。他們設(shè)計的基因療法主要針對一種名為Gaba的化學(xué)物質(zhì)。據(jù)悉，這種物質(zhì)的缺乏會導(dǎo)致大腦的某些區(qū)域過度活躍。

12名帕金森癥重患者參加基因療法首期臨床試驗

共有12名帕金森癥重患者，包括克萊因在內(nèi)，參加基因療法的第一期臨床試驗。試驗獲得美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)。

但一些專家對卡普利特等的新試驗持質(zhì)疑態(tài)度。他們擔(dān)心，基因療法有可能給患者帶來意想不到的副作用，病毒載體也許會擴散并損傷大腦其他區(qū)域，或引發(fā)免疫反應(yīng)而導(dǎo)致大腦發(fā)炎。

不過，首先接受試驗的克萊因倒是想得開。研究人員事先已向他說明了可能存在的各種風(fēng)險，但克萊因表示，他樂意做一只科學(xué)研究的“猴子”。

近10多年來，作為一種糾正存在缺陷的基因的技術(shù)，基因療法在許多國家，特別是西方發(fā)達國家中成為研究和試驗的熱點。隨著人類遺傳學(xué)的發(fā)展，研究人員認(rèn)識到，人類最基本的遺傳單位是染色體上的基因，而基因是“制造”和“操縱”人類機體的藍圖，它指揮著細胞合成人類生命的基礎(chǔ)——蛋白質(zhì)。但當(dāng)基因發(fā)生變化時，其編碼的蛋白質(zhì)不能履行自己正常的功能，這種情況下可能會出現(xiàn)疾病。

研究人員經(jīng)多年努力找到糾正缺陷基因多種方法

經(jīng)過多年的研究，研究人員尋找到了多種糾正缺陷基因的方法，其中最普遍的方法是將正常的基因插入基因組非特定的位置，以取代有缺陷（也稱為失效或致?。┑幕颉Ｔ谶@種方法中，研究人員通常會利用被稱作傳病媒介的載體，將正常或治療基因遞送到病人的目標(biāo)細胞中。

目前最常見的傳病媒介是，已被人為改變攜帶了人體正常脫氧核糖核酸（DNA）的病毒。病毒在漫長的進化過程中，形成了一套獨特的方式，以將本身的基因遞送到人體細胞中，致使人體發(fā)病。研究人員試圖除去病毒基因組中導(dǎo)致人體患病的基因，并加入治療基因，然后利用病毒遞送基因的特殊能力醫(yī)治人類疾病。

當(dāng)病毒性傳病媒介在抵達目標(biāo)細胞（如肝或肺細胞）后，它便將攜帶的治療人類基因的遺傳物質(zhì)“卸下”，留在目標(biāo)細胞中。按照治療基因發(fā)出的遺傳指令，細胞會開始產(chǎn)生具有相應(yīng)功能的蛋白質(zhì)，從而恢復(fù)目標(biāo)細胞的正常功能。通常，用于基因療法傳病媒介的病毒類型包括：逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒（AAV）和皰疹單式病毒。不同的病毒在人體中攻擊的目標(biāo)各不相同，因此它們在作為傳病媒介時，攜帶的治療基因和目標(biāo)細胞也不盡相同。

當(dāng)然，除利用傳病媒介遞送治療基因治療疾病的方法外，還有其他幾種非病毒遞送基因的方法供研究人員選擇。其中最簡單的方法是直接向目標(biāo)細胞“注入”治療性脫氧核糖核酸，然而這種方法應(yīng)用范圍十分有限，原因是它只適用于少數(shù)人體組織，但卻需要大量的脫氧核糖核酸。目前，研究人員在嘗試將一條人造染色體或者稱第47條染色體注入目標(biāo)細胞中。這條人造染色體將與人體細胞中的23對（46條）染色體并存，但不影響它們的工作或引起它們發(fā)生突變，同時也不會受到人體免疫系統(tǒng)的攻擊。研究人員希望能將人造染色體作為一個大的傳病媒介，攜帶大量的遺傳密碼。這種方法目前存在的問題是，將如此之大的分子遞送到目標(biāo)細胞的核內(nèi)十分困難。

基因療法理論上可行但實踐中遇到不少困難

盡管基因療法從理論上講具有很強的可行性，但在實踐中卻遇到了不少的困難。

美國首例基因療法臨床試驗開始于1990年，至今沒有取得明顯的效果。1999年，18歲的杰斯·格爾辛格接受試驗性基因療法治療鳥氨酸轉(zhuǎn)羧酶缺乏癥時，在治療的第4天由于多器官停止工作而去世。據(jù)稱，用作傳病媒介的腺病毒引起人體免疫系統(tǒng)的強烈反應(yīng)，是導(dǎo)致杰斯死亡的原因。

今年1月份法國一例以失敗而告終的基因療法試驗，讓基因療法研究遭受到最為嚴(yán)重的打擊。一名患X染色體相關(guān)嚴(yán)重綜合免疫缺乏疾?。╔－SCID，俗稱“泡泡嬰兒綜合癥”）的男孩在接受基因療法試驗后，出現(xiàn)了同白血病類似的疾病。去年8月，一名患同樣疾病的男孩在接受試驗性基因治療后出現(xiàn)了相同的情況。

在第二例試驗失敗后，為慎重起見，美國食品與藥物管理局立即采取措施，暫時中斷了在美國所有利用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為傳病媒介在血液干細胞內(nèi)進行基因治療的試驗。

今年2月底，食品與藥物管理局下屬的BRMAC委員會召開會議，討論是否能在有相應(yīng)安全保障的前提下，允許對威脅人類生命的疾病進行一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因治療試驗，但是食品與藥物管理局尚沒有對此給予答復(fù)。目前，美國基因療法仍然處于試驗階段，食品與藥物管理局沒有批準(zhǔn)任何人類基因治療的產(chǎn)品上市。

研究人員發(fā)現(xiàn)，有不少因素影響了基因療法治療遺傳疾病的效果，其中包括基因療法自然生命短，人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)強烈、病毒傳病媒介存在的問題和多基因疾病。

具體來說，治療性脫氧核糖核酸不易“融入”基因組以及許多細胞的快速分裂這兩方面的問題，導(dǎo)致基因療法無法取得長久的治療效果，病人不得不多次接受治療；人體免疫系統(tǒng)對“入侵者”的強烈反應(yīng)影響了基因療法的有效性，同時免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)導(dǎo)致病人重復(fù)接受基因療法的難度加大；病毒傳病媒介會給病人帶來潛在的危害，如毒性、免疫及炎癥反應(yīng)。

此外，人們擔(dān)心傳病媒介在進入人體后也許會重新恢復(fù)致病的活力；對單基因變異引起的疾病來說，基因療法是最有效的方法。但實際上，人體許多疾病是由多基因變異引起的，因此單基因療法難以奏效。

也許有一天，研究人員堅定的信念和不懈的努力能夠?qū)⒒虔煼ㄓ糜谌祟惣膊〉念A(yù)防和治療，讓那些攜帶缺陷基因生活在隨時出現(xiàn)病癥陰影下的人們從痛苦中徹底解放出來。

帕金森綜合癥

帕金森病西醫(yī)治療方法
1.PD早期治療
PD早期黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)存留的DA神經(jīng)元可代償?shù)卦黾覦A合成，推薦采用理療(按摩、水療)和體育療法(關(guān)節(jié)活動、步行、平衡及語言鍛煉、面部表情肌操練)等，爭取患者家屬配合，鼓勵患者多主動運動，盡量推遲藥物治療時間。若疾病影響患者日常生活和工作，需藥物治療。
2.藥物治療
PD目前仍以藥物治療為主，恢復(fù)紋狀體DA與Ach遞質(zhì)系統(tǒng)平衡，應(yīng)用抗膽堿能和改善DA遞質(zhì)功能藥物，改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展。
用藥原則：
①從小劑量開始，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效;
②治療方案個體化，根據(jù)患者年齡、癥狀類型和程度、就業(yè)情況、藥物價格和經(jīng)濟承受能力等選擇藥物;
③不應(yīng)盲目加用藥物，不宜突然停藥，需終生服用;
④PD藥物治療復(fù)雜，近年來推出的輔助藥物DR激動藥、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)等，與復(fù)方多巴合用可增強療效、減輕癥狀波動、降低復(fù)方多巴劑量，單獨使用療效不理想，應(yīng)權(quán)衡利弊，適當(dāng)選擇聯(lián)合用藥。
(1)抗膽堿能藥：對震顫和強直有效，對運動遲緩療效較差，適于震顫明顯年齡較輕患者。常用安坦(artane)1～2mg口服，3次/d;開馬君(kemadrin)2.5mg口服，3次/d，逐漸增至20～30mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、環(huán)戊丙醇(cycrimine)、安克痙(akineton)等，作用與安坦相似。副作用包括口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者有幻覺、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用，可影響記憶功能，老年患者慎用。
(2)金剛烷胺(amantadine)：促進DA在神經(jīng)末梢釋放，阻止再攝取，并有抗膽堿能作用，是谷氨酸拮抗藥，可能有神經(jīng)保護作用，可輕度改善少動、強直和震顫等，早期可單獨或與安坦合用。起始劑量50mg，2～3次/d，1周后增至100mg，2～3次/d，一般不超過300mg/d，老年人不超過200mg/d。藥效可維持?jǐn)?shù)月至1年。副作用較少，如不安、意識模糊、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫和心律失常等，腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍和肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。也可用其衍生物鹽酸美金剛烷(memantine hydrochloride)。
(3)左旋多巴(L-dopa)及復(fù)方左旋多巴：L-dopa是治療PD有效藥物或金指標(biāo)。作為DA前體可透過血腦屏障，被腦DA能神經(jīng)元攝取后脫羧變?yōu)镈A，改善癥狀，對運動減少有特殊療效。由于95%以上的L-dopa在外周脫羧成為DA，僅約1%通過BBB進入腦內(nèi)，為減少外周副作用，增強療效，多用L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑(DCI)按4∶1制成的復(fù)方制劑(復(fù)方L-dopa)，用量較L-dopa減少3/4。
復(fù)方L-dopa劑型：包括標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片等。標(biāo)準(zhǔn)片如美多巴(madopar)和帕金寧(sinemet)：①Madopar由L-dopa與芐絲肼按4∶1組成，美多巴250為L-dopa 200mg+芐絲肼50mg，美多巴125為L-dopa100mg+芐絲肼25mg;國產(chǎn)多巴絲肼膠囊成分與美多巴相同;②帕金寧(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-dopa與卡別多巴按4∶1組成。
控釋劑包括兩種：
①息寧控釋片(sinemet CR)：L-dopa 200mg+卡別多巴50mg，制劑中加用單層分子基質(zhì)結(jié)構(gòu)，藥物不斷溶釋，達到緩釋效果，口服后120～150min達到血漿峰值濃度;片中間有刻痕，可分為半片服用，保持緩釋特性;
②美多巴液體動力平衡系統(tǒng)(Madopar-HBS)：L-dopa 100mg+芐絲肼25mg及特殊賦形劑組成，膠囊溶解時藥物基質(zhì)表面形成水化層，通過彌散作用逐漸釋放。
水溶片有彌散型美多巴(madopar dispersible)，劑量為125mg，由L-dopa 100mg+芐絲肼25mg組成。其特點易在水中溶解，便于口服，吸收迅速，很快達到治療閾值濃度，使處于“關(guān)閉”狀態(tài)的PD患者在短時間內(nèi)(10min左右)迅速改善癥狀，且作用維持時間與標(biāo)準(zhǔn)片基本相同。該劑型適用于有吞咽障礙或置鼻飼管、清晨運動不能、“開”期延遲、下午“關(guān)”期延長、劑末肌張力障礙的PD患者。
用藥時機：何時開始復(fù)方L-dopa治療尚有爭議，長期用藥會產(chǎn)生療效減退、癥狀波動及運動障礙等并發(fā)癥。一般應(yīng)根據(jù)患者年齡、工作性質(zhì)、疾病類型等決定用藥。年輕患者可適當(dāng)推遲使用，早期盡量用其他抗PD藥，患者因職業(yè)要求不得不用L-dopa時應(yīng)與其他藥物合用，減少復(fù)方L-dopa劑量。年老患者可早期選用L-dopa，因發(fā)生運動并發(fā)癥機會相對較少，對合并用藥耐受性差。
用藥方法：從小劑量開始，根據(jù)病情逐漸增量，用最低有效量維持。
①標(biāo)準(zhǔn)片：復(fù)方L-dopa開始用62.5mg(1/4片)，2～3次/d，根據(jù)需要逐漸增至125mg，3～4次/d;最大劑量不超過250mg，3～4次/d;空腹(餐前1h或餐后2h)用藥療效好;
②控釋片：優(yōu)點是減少服藥次數(shù)，有效血藥濃度穩(wěn)定，作用時間長，可控制癥狀波動;缺點是生物利用度較低，起效緩慢，標(biāo)準(zhǔn)片轉(zhuǎn)換成為控釋片時每天劑量應(yīng)相應(yīng)增加并提前服用;適于伴癥狀波動或早期輕癥患者;
③水溶片：易在水中溶解，吸收迅速，10min起效，作用維持時間與標(biāo)準(zhǔn)片相同，適于吞咽障礙、清晨運動不能、“開關(guān)”現(xiàn)象和劑末肌張力障礙患者。
副作用：周圍性副作用常見惡心、嘔吐、低血壓和心律失常(偶見)等，用藥后可逐漸適應(yīng)，餐后服藥、加用嗎叮啉可減輕消化道癥狀。中樞性副作用包括癥狀波動、運動障礙和精神癥狀等，癥狀波動和運動障礙是常見的遠期并發(fā)癥，多在用藥4～5年后出現(xiàn)。閉角型青光眼、精神病患者禁用。
(4)DA受體激動藥：DA包括五種類型受體，D1R和D2R亞型與PD治療關(guān)系密切。DR激動藥共同作用特點是：①直接刺激紋狀體突觸后DR，不依賴于DDC將L-dopa轉(zhuǎn)化為DA發(fā)揮效應(yīng);②血漿半衰期(較復(fù)方多巴)長;③可能對黑質(zhì)DA能神經(jīng)元有保護作用。早期DR激動藥與復(fù)方多巴合用，不僅能提高療效，減少復(fù)方多巴用量，且可減少或避免癥狀波動或運動障礙發(fā)生。
適應(yīng)證：PD后期患者用復(fù)方多巴治療產(chǎn)生癥狀波動或運動障礙，加用DR激動藥可減輕或消除癥狀，減少復(fù)方多巴用量。疾病后期因黑質(zhì)紋狀體DA能系統(tǒng)缺乏DDC，不能把外源性L-dopa脫羧轉(zhuǎn)化為DA，用復(fù)方多巴完全無效，用DR激動藥可能有效。單用DA受體激動藥療效不佳，一般主張與復(fù)方L-dopa合用，發(fā)病年齡輕的早期患者可單獨應(yīng)用。應(yīng)從小劑量開始，漸增量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用。副作用與復(fù)方L-dopa相似，癥狀波動和運動障礙發(fā)生率低，體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。
常用制劑：主要是溴隱亭、培高利特。
①溴隱亭(bromocriptine)：激活D2受體，開始0.625mg/d，每隔3～5天增加0.625mg，通常治療劑量7.5～15mg/d，分3次服;副作用與左旋多巴類似，錯覺和幻覺常見，精神病史患者禁用，相對禁忌證包括近期心肌梗死、嚴(yán)重周圍血管病和活動性消化性潰瘍等;
②培高利特(pergolide)：激活D1和D2兩類受體，開始0.025mg/d，每隔5天增加0.025mg，一般有效劑量0.375～1.5mg/d，最大不超過2.0mg/d，1～3h達血漿峰值濃度，半衰期較長(平均30h)，較溴隱亭抗PD作用稍強，作用時間亦長，溴隱亭治療無效時改用培高利特可能有效;
③泰舒達緩釋片(trastal SR)：化學(xué)成分為吡貝地爾，是選擇性D2/D3多巴胺受體激動藥，劑量為150～250mg/d，對中腦-皮質(zhì)和邊緣葉通路D3R有激動效應(yīng)，改善震顫作用明顯，對強直和少動也有作用;
④麥角乙脲(lisuride)：具有較強選擇性D2R激動作用，對D1R作用很弱，從小劑量開始，0.05～0.1mg/d，逐漸增量，平均有效劑量為2.4～4.8mg/d;按作用-劑量比，作用較溴隱亭強10～20倍，半衰期短(平均2.2h)，作用時間短，為水溶性，可靜脈或皮下輸注泵應(yīng)用，用于復(fù)方多巴治療出現(xiàn)明顯“開-關(guān)”現(xiàn)象;
⑤阿樸嗎啡(apomorphine)：D1和D2R激動藥，可顯著減少“關(guān)期”狀態(tài)，對癥狀波動，尤其“開-關(guān)”現(xiàn)象和肌張力障礙有明顯療效，采取筆式注射法給藥后5～15min起效，有效作用時間60min，每次給藥0.5～2mg，每天可用多次，便攜式微泵皮下持續(xù)灌注法可使患者每天保持良好運動功能;也可經(jīng)鼻腔給藥，但長期用藥可刺激鼻黏膜;
⑥卡麥角林(cabaser)：是所有DR激動藥中半衰期最長(70h)，作用時間最長，適于PD后期長期應(yīng)用復(fù)方多巴產(chǎn)生癥狀波動和運動障礙患者，有效劑量2～10mg/d，平均4mg/d，只需1次/d，較方便;
⑦普拉克索(Pramipexole，0.125mg，3次/d，逐漸加量至0.5～1.0mg，3次/d)和羅吡尼洛(Ropinirole，0.25mg，3次/d，逐漸加量至2～4mg，3次/d)，均非麥角衍生物，無麥角副作用，用于早期或進展期PD，癥狀波動和運動障礙發(fā)生率低，常見意識模糊、幻覺及直立性低血壓。
(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑：抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解，增加腦內(nèi)DA含量。合用復(fù)方L-dopa有協(xié)同作用，減少L-dopa約1/4用量，延緩開關(guān)現(xiàn)象，有神經(jīng)保護作用。常用思吉寧(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5～5mg，2次/d，宜早、午服用，傍晚服用可引起失眠。副作用有口干、胃納少和體位性低血壓等，胃潰瘍患者慎用。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制劑，目前臨床應(yīng)用報道不多。
有學(xué)者主張此類藥與維生素E合用，稱DATA-TOP方案(deprenyl and tocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism)，作為神經(jīng)保護劑用于早期輕癥患者，可能延緩疾病進展。維生素E是天然自由基清除劑，有抗氧化作用，PD早期尤其未經(jīng)治療患者用維生素E與丙炔苯丙胺可能減緩黑質(zhì)細胞變性、延緩疾病進展。近年國外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服，1次/d，漸加至2.5mg，2次/d，再加至5mg，2次/d;同時服用維生素E 2000U，1次/d。但目前對此方案仍有爭議，須繼續(xù)觀察評價。
(6)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：抑制L-dopa外周代謝，維持L-dopa穩(wěn)定血漿濃度，加速通過BBB，阻止腦膠質(zhì)細胞內(nèi)DA降解，增加腦內(nèi)DA含量。與美多巴或息寧合用增強后者療效，減少癥狀波動反應(yīng)，單獨使用無效。副作用可有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變淺等，用藥期間須監(jiān)測肝功能。
常用制劑：
①托可朋(tolcapone)：亦名答是美(tasmar)，100～200mg口服，3次/d，副作用有腹瀉、意識模糊、運動障礙和轉(zhuǎn)氨酶升高等，應(yīng)注意肝臟毒副作用;具有周圍和中樞COMT抑制作用，臨床試驗顯示，應(yīng)用復(fù)方多巴療效減退的69例PD加用托可朋100～150mg，3次/d，療程6個月，有效率98.5%，無明顯毒副作用，可與復(fù)方多巴和MAO-B抑制劑合用;
②恩他卡朋(entacapone)：亦名珂丹(comtan)，是周圍COMT抑制劑，100～200mg口服，5次/d為宜，與托可朋不同的是迄今無嚴(yán)重肝功能損害報道。
(7)興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗藥及釋放抑制劑：EAA可損害黑質(zhì)細胞，抑制劑有神經(jīng)保護作用，可增強L-dopa作用。但目前尚無臨床有效治療的報道。
(8)鐵螯合劑：PD患者黑質(zhì)Fe2 濃度明顯增加，鐵蛋白含量顯著減少。給予鐵螯合劑可降低Fe2 濃度，減少氧化反應(yīng)。目前常用21-氨基類固醇(21-aminosteroide)，可通過血腦屏障與Fe2 結(jié)合，抑制脂質(zhì)過氧化，對黑質(zhì)細胞有保護效應(yīng)。
(9)神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors)：對神經(jīng)元發(fā)育、分化及存活起重要作用，選擇性作用于DA能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子有助于PD防治。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括酸性及堿性成纖維細胞生長因子(aFGF、bFGF)、上皮生長因子(EGF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin對中腦DA能神經(jīng)元特異性強。
(10)中藥或針灸對PD治療有一定的輔佐作用，需與西藥合用，單用療效不理想。
3.外科治療
立體定向手術(shù)治療PD始于20世紀(jì)40年代，近年來隨著微電極引導(dǎo)定向技術(shù)的發(fā)展，利用微電極記錄和分析細胞放電特征，可精確定位引起震顫和肌強直的神經(jīng)元，達到細胞功能定位，可顯著提高手術(shù)療效和安全性。手術(shù)可糾正基底節(jié)過高的抑制性輸出，適應(yīng)證為藥物治療失效、不能耐受或出現(xiàn)運動障礙(異動癥)的患者，年齡較輕，癥狀以震顫、強直為主且偏于一側(cè)者效果較好，術(shù)后仍需用藥物治療。
(1)蒼白球毀損術(shù)(pallidotomy)：近年來隨著微電極引導(dǎo)定向技術(shù)的發(fā)展，使定位精確度達到0.1mm，進入到細胞水平，達到準(zhǔn)確功能定位，確定電極與蒼白球各結(jié)構(gòu)及相鄰視束和內(nèi)囊的關(guān)系，有助于尋找引起震顫和肌張力增高的神經(jīng)元。用此法確定靶點，手術(shù)效果較好，改善PD運動癥狀，尤其運動遲緩，很少產(chǎn)生視覺受損等并發(fā)癥。
(2)丘腦毀損術(shù)：是用立體定向手術(shù)破壞一側(cè)丘腦腹外側(cè)核、豆?fàn)铖峒扒鹉X底核，對PD的震顫療效較好，最佳適應(yīng)證是單側(cè)嚴(yán)重震顫。單側(cè)丘腦毀損術(shù)并發(fā)癥較少，雙側(cè)毀損術(shù)可引起言語障礙、吞咽困難及精神障礙等并發(fā)癥，不主張采用。
(3)深部腦刺激療法(deep brain stimulation，DBS)：是將高頻微電極刺激裝置植入PD患者手術(shù)靶點，高頻電刺激產(chǎn)生的電壓和頻率高于病變神經(jīng)元產(chǎn)生的電壓和頻率，從而起到抑制作用。DBS優(yōu)點是定位準(zhǔn)確、損傷范圍小、并發(fā)癥少、安全性高和療效持久等，缺點是費用昂貴。美國FDA已批準(zhǔn)臨床應(yīng)用DBS治療PD。
(4)立體定向放射治療(γ-刀，X-刀)：利用立體定向原理，用計算機精確計算靶點，一次大劑量窄束高能射線精確地聚焦破壞靶點，靶點外正常組織受劑量極小。射線包括60鈷(60CO)產(chǎn)生的γ-射線(γ-刀)及直線加速器產(chǎn)生的X射線(X-刀)。適應(yīng)證與立體定向毀損術(shù)相同，但療效不如后者，副作用較多，目前不推薦使用。
4.細胞移植及基因治療
細胞移植是將自體腎上腺髓質(zhì)或異體胚胎中腦黑質(zhì)細胞移植到患者紋狀體，糾正DA遞質(zhì)缺乏，改善PD運動癥狀。酪氨酸羥化酶(TH)和神經(jīng)營養(yǎng)因子基因治療正在探索中，是有前景的新療法。將外源TH基因通過exvivo或invivo途徑導(dǎo)入動物或患者腦內(nèi)，導(dǎo)入的基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯合成TH，促使形成DA。目前存在供體來源困難、遠期療效不肯定及免疫排斥等問題。
5.康復(fù)治療
對患者進行語言、進食、行走及各種日常生活訓(xùn)練和指導(dǎo)，對改善生活質(zhì)量十分重要。晚期臥床者應(yīng)加強護理，減少并發(fā)癥發(fā)生。康復(fù)包括語音語調(diào)訓(xùn)練，面肌鍛煉，手部、四肢及軀干鍛煉，松弛呼吸肌鍛煉，步態(tài)及平衡鍛煉，姿勢恢復(fù)鍛煉等。

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