基因增殖和分析芯片提高檢查的效率

基因增殖和分析芯片提高檢查的效率

日本榮研化學(xué)公司日前宣布，該公司和德島大學(xué)馬場(chǎng)嘉信合作，開(kāi)發(fā)出用名片一樣大的芯片增殖、分析基因的技術(shù)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)用它可提高檢查基因的效率。

據(jù)《日經(jīng)產(chǎn)業(yè)新聞》２２日?qǐng)?bào)道，這一技術(shù)使用了該公司開(kāi)發(fā)的基因殖專(zhuān)用塑料芯片，先在芯片上搭載要檢查的基因試樣，然后用專(zhuān)用裝置加熱到攝氏６０度左右，約經(jīng)過(guò)１０分鐘，基因就會(huì)大幅增殖。分析基因時(shí)，芯片在增殖的基因中自動(dòng)提取足夠的量，然后芯片放入電泳裝置，用一兩分鐘就可以分析出來(lái)。

芯片加上螢光劑，可以區(qū)別試樣基因和增幅基因，分析基因在每個(gè)階段的變化?，F(xiàn)在問(wèn)題是使用芯片使基因增殖和分析基因成本還相對(duì)較高，如何降低成本是需要解決的課題。

DNA芯片技術(shù)、基因芯片、蛋白質(zhì)芯片的制作方法、原理和檢測(cè)方法

生物芯片技術(shù)都包含四個(gè)基本要點(diǎn)： 芯片的制作、雜交或反應(yīng)、測(cè)定或掃描、數(shù)據(jù)處理 。

具體而言，比較典型的DNA芯片制備方法有4種：
第一種方法 是Affymetrix公司開(kāi)發(fā)的光引導(dǎo)原位合成法，該方法是微加工技術(shù)中光刻工藝與光化學(xué)合成法相結(jié)合的產(chǎn)物。
第二種方法 是Incyte Pharmaceutical公司采用的化學(xué)噴射法，該方法是將合成好的核昔酸探針定點(diǎn)噴射到芯片上并加以固定化來(lái)制作DNA芯片。
第三種方法 是斯坦福大學(xué)研制的接觸式點(diǎn)涂法。在DNA芯片制備中通過(guò)高速精密機(jī)械手的精確移動(dòng)讓移液頭與玻璃芯片接觸，而將DNA探針涂敷在芯片上。
第四種方法 是通過(guò)使用4支分別裝有A，T，G，C核苷的壓電噴頭在芯片上并行地合成出DNA探針。根據(jù)芯片上的固定的探針不同，生物芯片包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、cDNA芯片，目前制備芯片的方法基本上可分為兩大類(lèi)： 一類(lèi)是原位合成(in situ Synthesis) ； 一類(lèi)是合成后交聯(lián)(post-synthesis attachment) 。它包括化學(xué)噴射法、接觸式點(diǎn)涂法。合成點(diǎn)樣法雖然芯片上探針的密度相對(duì)較低，每個(gè)樣品都要預(yù)合成、純化，在芯片制備前還需妥善保存合成的探針，但是它的最大優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便。其中，接觸式點(diǎn)涂法的優(yōu)點(diǎn)是探針密度比較高，缺點(diǎn)是定量準(zhǔn)確性及重現(xiàn)性不好，打印針易堵塞且使用壽命有限。噴印法的優(yōu)點(diǎn)是定量準(zhǔn)確，重現(xiàn)性好，使用壽命長(zhǎng)；缺點(diǎn)是噴印的斑點(diǎn)大，因此探針密度低，通常只有1平方厘米400點(diǎn)。

其基本原理和檢測(cè)方法如下：
采用光導(dǎo)原位合成或微量點(diǎn)樣等方法，將大量生物大分子比如核酸片段、多肽分子甚至組織切片、細(xì)胞等等生物樣品有序地固化于支持物（如玻片、硅片、聚丙烯酰胺凝膠、尼龍膜等載體）的表面，組成密集二維分子排列，然后與已標(biāo)記（熒光、地高辛、生物素）的待測(cè)生物樣品中靶分子雜交，通過(guò)特定的儀器比如激光共聚焦掃描或電荷偶聯(lián)攝影像機(jī)（CCD）對(duì)雜交信號(hào)的強(qiáng)度進(jìn)行快速、并行、高效地檢測(cè)分析。
基本原理： DNA與DNA，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)，DNA與蛋白質(zhì)之間的相互作用。

產(chǎn)檢基因芯片技術(shù)是檢查什么

基因芯片就是利用點(diǎn)樣技術(shù)、現(xiàn)代探針固相原位合成技術(shù)、照相平板印刷技術(shù)等微電子技術(shù)在有限的空間內(nèi)，有序的集成一系列的可尋址識(shí)別的基因片段，以用于高通量、高速度、低成本的一種分子生物學(xué)工具
在國(guó)外現(xiàn)有白血病診斷用芯片、高血壓診斷用芯片等等。國(guó)內(nèi)也有人在研究致病 菌分析用芯片
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基因芯片技術(shù)

“微處理器在本世紀(jì)使我們的經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)發(fā)生了根本改變，給人類(lèi)帶來(lái)了巨大的財(cái)富，改變了我們的生活方式。然而，生物芯片給人類(lèi)帶來(lái)的影響可能會(huì)更大，它可能從根本上改變醫(yī)學(xué)行為和我們的生活質(zhì)量，從而改變世界的面貌 ”。

一、生物芯片與基因芯片
生物芯片技術(shù)是通過(guò)縮微技術(shù)，根據(jù)分子間特異性地相互作用的原理，將生命科學(xué)領(lǐng)域中不連續(xù)的分析過(guò)程集成于硅芯片或玻璃芯片表面的微型生物化學(xué)分析系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞、蛋白質(zhì)、基因及其它生物組分的準(zhǔn)確、快速、大信息量的檢測(cè)。按照芯片上固化的生物材料的不同，可以將生物芯片劃分為基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片和組織芯片。生物芯片技術(shù)與傳統(tǒng)的儀器檢測(cè)方法相比具有高通量、微型化、自動(dòng)化、成本低、防污染等特點(diǎn)。按照生物芯片的制作技術(shù)，可以將生物芯片劃分為微矩陣和原位合成芯片。鑒于生物芯片技術(shù)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)將生物芯片評(píng)為1998年的十大科技突破之一，認(rèn)為生物芯片技術(shù)將是繼大規(guī)模集成電路之后的又一次具有深遠(yuǎn)意義的科學(xué)技術(shù)革命。
目前,最成功的生物芯片形式是以基因序列為分析對(duì)象的“微陣列(microarray)”,也被稱(chēng)為基因芯片(Gene chip)DNA芯片(DNA chip)。按照載體上點(diǎn)的DNA種類(lèi)的不同，基因芯片可分為寡核苷酸和cDNA兩種芯片。按照基因芯片的用途可分為表達(dá)譜芯片、診斷芯片、指紋圖譜芯片、測(cè)序芯片、毒理芯片等等。早在八十年代初期,Bains等人就用雜交的方法對(duì)固定在支持物上的短DNA片段進(jìn)行序列測(cè)定?；蛐酒夹g(shù)從實(shí)驗(yàn)階段走向工業(yè)化是得益于其他技術(shù)的引入，如激光共聚焦顯微技術(shù)、探針固相原位合成技術(shù)與照相平板印刷技術(shù)的結(jié)合和雙色熒光探針雜交系統(tǒng)的建立。90年代初期人類(lèi)基因組計(jì)劃（Human Genome Project, HGP）和分子生物學(xué)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展也為基因芯片技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展提供了有利條件。1992年，Affymatrix公司Fodor領(lǐng)導(dǎo)的小組運(yùn)用半導(dǎo)體照相平板技術(shù)，對(duì)原位合成制備的DNA芯片作了首次報(bào)道，這是世界上第一塊基因芯片。1995年，Stanford大學(xué)的P.Brown實(shí)驗(yàn)室發(fā)明了第一塊以玻璃為載體的基因微矩陣芯片。標(biāo)志著基因芯片技術(shù)進(jìn)入了廣泛研究和應(yīng)用的時(shí)期。

二、制備基因芯片的必要條件
1、靶基因 用于芯片點(diǎn)樣的是靶基因。靶基因可分為染色體DNA（或基因組DNA）、cDNA（或人工合成DNA）。目前，以cDNA的研究為主，因?yàn)閏DNA是染色體上編碼蛋白質(zhì)的DNA序列，有醫(yī)療和其他領(lǐng)域的研究?jī)r(jià)值和商業(yè)價(jià)值。
2、制備技術(shù) 基因芯片的制備綜合了生命科學(xué)、化學(xué)染料、微電子技術(shù)、激光、統(tǒng)計(jì)學(xué)等領(lǐng)域的前沿技術(shù)，主要包括芯片的制備（選擇點(diǎn)樣儀和玻片、靶基因的擴(kuò)增和固定）、雜交探針的制備（mRNA的抽提、mRNA的逆轉(zhuǎn)錄、PCR和探針熒光標(biāo)記）、雜交條件的優(yōu)化技術(shù)（雜交液、雜交條件和洗滌條件的選擇）和數(shù)據(jù)分析技術(shù)。其中，基因芯片的制備主要依賴(lài)于微細(xì)加工（microfabrication）、自動(dòng)化（automatism）及化學(xué)合成技術(shù)。通常比較典型的DNA芯片制備方法有3種：（1）原位合成法（in situ synthesis） 以Affymetrix公司開(kāi)發(fā)的光引導(dǎo)原位合成法為代表（2）合成點(diǎn)樣法 又根據(jù)是否與芯片的表面接觸分為化學(xué)噴射法和接觸式點(diǎn)涂法，分別以Incyte Pharmaceutical公司和Stanford大學(xué)為代表（3）壓電法 通過(guò)使用4支分別裝有A、T、G、C核苷的壓電噴頭在芯片上作原位DNA探針合成。

三、基因芯片技術(shù)簡(jiǎn)介
基因芯片技術(shù)主要包括四個(gè)主要步驟：芯片制備、樣品制備、雜交反應(yīng)和信號(hào)檢測(cè)和結(jié)果分析。
1、芯片制備-目前制備芯片主要以玻璃片或硅片為載體，采用原位合成和微矩陣的方法將寡核苷酸片段或cDNA作為探針按順序排列在載體上。芯片的制備除了用到微加工工藝外，還需要使用機(jī)器人技術(shù)。以便能快速、準(zhǔn)確地將探針?lè)胖玫叫酒系闹付ㄎ恢谩?
2、樣品制備-生物樣品往往是復(fù)雜的生物分子混合體，除少數(shù)特殊樣品外，一般不能直接與芯片反應(yīng)，有時(shí)樣品的量很小。所以，必須將樣品進(jìn)行提取、擴(kuò)增，獲取其中的蛋白質(zhì)或DNA、RNA，然后用熒光標(biāo)記，以提高檢測(cè)的靈敏度和使用者的安全性。
3、雜交反應(yīng)-雜交反應(yīng)是熒光標(biāo)記的樣品與芯片上的探針進(jìn)行的反應(yīng)產(chǎn)生一系列信息的過(guò)程。選擇合適的反應(yīng)條件能使生物分子間反應(yīng)處于最佳狀況中，減少生物分子之間的錯(cuò)配率。
4、信號(hào)檢測(cè)和結(jié)果分析-雜交反應(yīng)后的芯片上各個(gè)反應(yīng)點(diǎn)的熒光位置、熒光強(qiáng)弱經(jīng)過(guò)芯片掃描儀和相關(guān)軟件可以分析圖像，將熒光轉(zhuǎn)換成數(shù)據(jù)，即可以獲得有關(guān)生物信息。 基因芯片技術(shù)發(fā)展的最終目標(biāo)是將從樣品制備、雜交反應(yīng)到信號(hào)檢測(cè)的整個(gè)分析過(guò)程集成化以獲得微型全分析系統(tǒng)（micro total analytical system）或稱(chēng)縮微芯片實(shí)驗(yàn)室（laboratory on a chip）。使用縮微芯片實(shí)驗(yàn)室，就可以在一個(gè)封閉的系統(tǒng)內(nèi)以很短的時(shí)間完成從原始樣品到獲取所需分析結(jié)果的全套操作。

四、基因芯片的應(yīng)用及其商業(yè)價(jià)值
目前，基因芯片技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域主要有基因表達(dá)譜分析、新基因發(fā)現(xiàn)、基因突變及多態(tài)性分析、基因組文庫(kù)作圖、疾病診斷和預(yù)測(cè)、藥物篩選、基因測(cè)序等。另外基因芯片在農(nóng)業(yè)、食品監(jiān)督、環(huán)境保護(hù)、司法鑒定等方面都將作出重大貢獻(xiàn)。 基因芯片的飛速發(fā)展引起世界各國(guó)的廣泛關(guān)注和重視。
鑒于基因芯片的巨大潛力和誘人的前景，基因芯片已成為各國(guó)學(xué)術(shù)界和工業(yè)界研究和開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。尤其在美國(guó)，正處于人類(lèi)基因組計(jì)劃以來(lái)的第二次浪潮之中，美國(guó)總統(tǒng)克林頓在1998年1月的國(guó)情咨文中指出：“在未來(lái)的12年內(nèi)，基因芯片將為我們一生的疾病預(yù)防指點(diǎn)迷津”。1998年6月29日美國(guó)宣布正式啟動(dòng)基因芯片計(jì)劃，聯(lián)合私人投資機(jī)構(gòu)投入了20億美元以上的研究經(jīng)費(fèi)。世界各國(guó)也開(kāi)始加大投入，以基因芯片為核心的相關(guān)產(chǎn)業(yè)正在全球崛起，目前美國(guó)已有8家生物芯片公司股票上市，平均每年股票上漲75％，專(zhuān)家今統(tǒng)計(jì)：全球目前生物芯片工業(yè)產(chǎn)值為10億美元左右，預(yù)計(jì)今后5年之內(nèi)，生物芯片的市場(chǎng)銷(xiāo)售可達(dá)到200億美元以上。美國(guó)財(cái)富雜志載文：在20世紀(jì)科技史上有兩件事影響深遠(yuǎn)，一是微電子芯片，它是計(jì)算機(jī)和許多家電的心臟，它改變了我們的經(jīng)濟(jì)和文化生活，并已進(jìn)入每一個(gè)家庭；另一件事就是生物芯片它將改變生命科學(xué)的研究方式，革新醫(yī)學(xué)診斷和治療，極大地提高人口素質(zhì)和健康水平。鑒于生物芯片技術(shù)具有巨大理論意義和實(shí)際價(jià)值，基因芯片研究在國(guó)內(nèi)也有了很快的發(fā)展，例如，復(fù)旦大學(xué)、中科院上海冶金所、清華大學(xué)、聯(lián)合基因有限公司、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中科院上海細(xì)胞所等單位已在生物芯片技術(shù)方面取得了較大突破，相信不久將有我國(guó)生產(chǎn)的生物芯片產(chǎn)品投放市場(chǎng)。
總之，以基因芯片為代表的生物芯片技術(shù)的深入研究和廣泛應(yīng)用，將對(duì)21世紀(jì)人類(lèi)生活和健康產(chǎn)生極其深遠(yuǎn)的影響。

基因芯片信號(hào)檢測(cè)與數(shù)據(jù)處理（詳細(xì)版）

來(lái)回顧一下基因芯片分析的步驟，首先在布滿(mǎn)探針的玻璃平板上加入不同熒光標(biāo)記（Cy3和Cy5）的對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組mRNA樣品，與芯片上探針雜交后，再用計(jì)算機(jī)掃描熒光信號(hào)，最后進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，分析。

?生物芯片在熒光標(biāo)記的樣本和探針結(jié)合后, 必須用掃讀裝置將芯片測(cè)定結(jié)果轉(zhuǎn)變成可供分析處理的圖像數(shù)據(jù)。

1.圖像分析

2.數(shù)據(jù)預(yù)處理

具體過(guò)程：

1.激光激發(fā)使含熒光標(biāo)記的DNA片段發(fā)射熒光

2.激光掃描儀或激光共聚焦顯微鏡采集各雜交點(diǎn)的信號(hào)

3.軟件進(jìn)行圖象分析和數(shù)據(jù)處理

?生物芯片檢測(cè)的目的是將不可見(jiàn)的生物分子的微弱變化通過(guò)生物、化學(xué)、光學(xué)、電子和軟件等多學(xué)科交叉技術(shù)的綜合處理，轉(zhuǎn)換成可見(jiàn)的數(shù)字圖像信號(hào)，實(shí)現(xiàn)信號(hào)的放大、增強(qiáng)和可視化，以便進(jìn)行科學(xué)研究。

掃描儀組成：包括硬件系統(tǒng)和軟件系統(tǒng)

信號(hào) (signal) : 通過(guò)檢測(cè)一 起獲得的數(shù)字量 輸出 ，對(duì)應(yīng)于真實(shí)的實(shí)驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。

噪聲 (noise) : 通過(guò)檢測(cè)儀器的數(shù)字量輸出， 對(duì)應(yīng)于背景熒光、暗電流、沖擊噪聲以及其他非實(shí)驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。

信噪比（signal-to-noise ratio) : 微陣列檢測(cè)過(guò)程中信號(hào)和噪聲的比值 。

1.數(shù)據(jù)的提取

2.對(duì)數(shù)化

3.探針過(guò)濾

4.補(bǔ)缺失值

5.標(biāo)準(zhǔn)化

6.探針注釋

7.基因過(guò)濾

芯片的熒光掃描圖像信號(hào)

一般來(lái)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)組一般為疾病樣本，對(duì)照組為正常樣本

CH1I?實(shí)驗(yàn)組信號(hào)值

CH1B? 實(shí)驗(yàn)組背景值

CH2I?對(duì)照組信號(hào)值

CH2B? 對(duì)照組背景值

表達(dá)譜矩陣表達(dá)量計(jì)算：

Ratio=(CH1I-CH1B)/(CH2I-CH2B）

芯片數(shù)據(jù)格式

下列為表達(dá)譜矩陣的一般格式：每一列為一個(gè)樣本（sample）的所有基因表達(dá)值，每一行為某個(gè)基因在所有樣本的表達(dá)值

原始數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后呈近似正態(tài)分布

去除表達(dá)水平是負(fù)值或很小的數(shù)據(jù)或明顯的噪音數(shù)據(jù)過(guò)閃耀現(xiàn)象物理因素導(dǎo)致的信號(hào)污染（劃傷，指紋等）

原因：雜交效能低，點(diǎn)樣問(wèn)題 ……

實(shí)際問(wèn)題：彗星尾 背景高 粘點(diǎn)問(wèn)題等

非隨機(jī)缺失（豐度過(guò)高或過(guò)低）

隨機(jī)缺失（與表達(dá)水平高低無(wú)關(guān)）

1.刪除相應(yīng)的行，列

2.簡(jiǎn)單補(bǔ)缺法 0/1

3.均值 樣本均值 基因均值

4.k近鄰法

由于會(huì)存在系統(tǒng)誤差，需要對(duì)芯片進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化

感興趣的變異

真正的生物學(xué)變異

差異表達(dá)基因

混雜變異

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中引入的變異

在樣本的染色、芯片的制作、芯片的掃描過(guò)程中引入的系統(tǒng)誤差

系統(tǒng)誤差來(lái)源

染料的物理屬性

染料的結(jié)合效率

探針的制備

探針和樣本的雜交過(guò)程

數(shù)據(jù)收集時(shí)的掃描過(guò)程

不同芯片間的差異

不同芯片雜交條件

標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程的參照物穩(wěn)定表達(dá)的基因

持家基因(housekeeping genes)

外源性的或人工合成的控制基因(controls）

芯片上大部分穩(wěn)定表達(dá)的基因(所有基因)

相對(duì)穩(wěn)定基因子集( invariant set）

不存在染料偏倚

不存在不同grid帶來(lái)的系統(tǒng)誤差

主要為不同芯片間的差異

類(lèi)似于cDNA芯片

Z-score

MAS 5

RMA

Probe ID 第一列

Gene Symbol 第二列

ENTREZ_GENE ID 第三列

刪除探針對(duì)應(yīng)不到基因表達(dá)譜里的行

多個(gè)探針對(duì)一個(gè)基因，表達(dá)值取均值或中值

一個(gè)探針對(duì)多個(gè)基因，刪除行

r語(yǔ)言實(shí)現(xiàn)

probe_name<rownames(probe_exp)#提取probeid

loc<match(probeid_geneid[,1],probe_name)#probeid進(jìn)行匹配,30000多個(gè)

probe_exp<-probe_exp[loc,]#能匹配上的probe的對(duì)應(yīng)表達(dá)值

raw_geneid<-as.numeric(as.matrix(probeid_geneid[,3]))#每個(gè)probeid對(duì)應(yīng)的geneid

index<-which(!is.na(raw_geneid))#找出有g(shù)eneid的probeid并建立索引

geneid<-raw_geneid[index]#提取與geneid匹配的probeid

exp_matrix<-probe_exp[index,]#找到每個(gè)geneid的表達(dá)值（這里探針對(duì)應(yīng)不到基因的行就刪除了）

geneidfactor<-factor(geneid)

gene_exp_matrix<-apply(exp_matrix,2,function(x) tapply(x,geneidfactor,mean))#多個(gè)探針對(duì)應(yīng)1個(gè)基因的情況，取平均值

rownames(gene_exp_matrix)<-levels(geneidfactor)#geneid作為行名

gene_exp_matrix2<-cbind(geneid,gene_exp_matrix)

write.table(gene_exp_matrix2,file="geneid_exp.txt",sep=" ",row.names=F)#寫(xiě)出geneid表達(dá)譜矩陣

＃把gene id轉(zhuǎn)化成gene symbol

loc<match(rownames(gene_exp_matrix),probeid_geneid[,3])#geneid表達(dá)譜矩陣和geneid匹配，建立索引

row.names(gene_exp_matrix)<-probeid_geneid[loc,2] ＃行名換成gene symbol

genesymbol<-rownames(gene_exp_matrix)

gene_exp_matrix3<-cbind(genesymbol,gene_exp_matrix#Gene_symbol這列為表達(dá)譜的行名，并與表達(dá)譜合并

write.table(gene_exp_matrix3,file="genesymbol_exp.txt",sep=" ",row.names=F,quote=F)#寫(xiě)出genesymbol表達(dá)譜矩陣

基因過(guò)濾

波動(dòng)篩選方差

最小倍數(shù)變化篩選(Minimumfold-change filter) 差異性較小的基因可用該方法去除

此處篩選的標(biāo)準(zhǔn)基于以下條件:滿(mǎn)足表達(dá)量距其在所有芯片上表達(dá)量中位數(shù)相差指定倍數(shù)的基因的個(gè)數(shù)，占總基因個(gè)數(shù)的比例(故在此需要用戶(hù)指定兩個(gè)值，比例和倍數(shù))。

少于x%中的表達(dá)水平大于等于中值的y倍(20%，1.5）

內(nèi)容大部分來(lái)源于老師PPT和生物信息學(xué)第二版，在這里做總結(jié)歸納

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