中藥制劑可測可控

中藥制劑可測可控

近日，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，國家中藥Ⅱ類新藥痰熱清注射劑由新誼集團上海凱寶藥業(yè)有限公司正式投產(chǎn)，這是國家采用中藥指紋圖譜檢測標準后，第一個批準上市的中藥注射劑。

中醫(yī)急性外感熱病發(fā)病急、轉化快，如不及時治療就有生命危險。中藥采取注射劑這種現(xiàn)代劑型，有助于快速發(fā)揮藥效，有效地控制病情，但中藥注射劑的研發(fā)難度相當大，至今用于治療熱病的中藥注射劑也僅有雙黃連粉針、清開靈注射劑等幾個品種。在外感熱病中，風溫肺熱病最為常見多見，其表現(xiàn)出的發(fā)熱、咳嗽、咯痰等癥狀，采用目前僅具有清熱功能的中藥注射劑難以徹底解決問題。為此，著名中藥制劑專家、清開靈注射劑主研曹春林教授與上海凱寶藥業(yè)攜手合作8年，成功地研制開發(fā)出痰熱清注射劑。

痰熱清注射劑由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，具有清熱解毒、化痰解痙的作用，可用于多種細菌、病毒所致的上呼吸道感染、急性支氣管炎、急性肺炎、急性扁桃體炎。該藥按“依癥隨方確認提取有效成分”的原則，采取了先進的提取制備工藝，優(yōu)先與國際接軌。在制劑過程中，對各味藥分別單獨提取有效成分，使中間體有效成分可測、雜質(zhì)可控，從而保證了成品質(zhì)量的高標準和高穩(wěn)定性，一舉改變了傳統(tǒng)中藥制劑只能定性而不能定量、有效成分無法確定的格局。該工藝的突破為中藥走向國際市場，發(fā)揮了積極的示范作用。

由于該藥的功能主治與當前非典患者出現(xiàn)的癥狀有許多對癥之處，該藥的上市為防治非典又提供了一個新的用藥選擇。據(jù)悉，上海已將該藥列為“抗非典新產(chǎn)品試產(chǎn)項目”。

中藥藥劑學：中藥制劑穩(wěn)定性試驗方法

留樣觀察法

將藥劑樣 品貯存在室溫中，定期檢測，觀察其外觀（包括：色澤變化、澄明度變化等），進行質(zhì)量檢查（包括：定性鑒別、含量測定、ph檢測、雜質(zhì)檢查、衛(wèi)生檢測等）， 了解貯存過程中的變化。如果將藥劑分別貯存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒溫條件下，又分為光照組和避光兩組，進行對比觀察和檢測，則 結果更有說服力。將所得結果逐項記錄、比較、分析和總結，就可確定該藥劑的有效期。此法的優(yōu)點：①其結果符合生產(chǎn)與貯存的實際，真實可靠。②簡便易行。而 缺點是：①觀察時間太長，效率低。②不易找出影響穩(wěn)定性的因素，不利及時改進產(chǎn)品質(zhì)量。

比較試驗法

按不同處方和制備工藝，制成同一劑型，在同一貯存條件下，進行留樣觀察，并比較其療效、毒副作用和穩(wěn)定性，最終選出處方和工藝，確保質(zhì)量及穩(wěn)定性。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集整理］

經(jīng)驗法

美國fda曾提出："藥品可在溫度37℃～40℃和相對濕度75%條件下，保存3個月，效價仍在所要求的范圍內(nèi)，則有效期暫時定為2年。"國內(nèi)也有廠家將青霉素g規(guī)定在37℃，相對濕度100%情況下，保存3個月，效價仍在所要求范圍內(nèi)，則有效期定為3年。

化學動力法

采用化學動力學法研究藥物在不同溫度條件下的反應速度常數(shù)，推測出藥物在常溫貯存（一般指15℃～25℃）的有效期。此法可較快地預測藥物有效期，并能掌握某些藥物分解反應的一些規(guī)律。

藥物的化學反應常分為：零級、一級、二級反應。其中以一級反應較為常見。所謂一級反應系指反應速度與反應物濃度一次方成正比的反應。求藥物常溫下有效期通常按一級反應來測算。［醫(yī)學 教育網(wǎng) 搜集整理］

1 藥物半衰期的意義和求法

藥物半衰期系指藥物在特定溫度下其效價（或有效含量）下降一半所需時間，符號t1/2.

求t1/2的基本公式：t1/2=0.693/k

式中：k為特定溫度下的反應速度常數(shù)。如特定溫度為25℃，則可視為25℃時的反應速度常數(shù)。k值愈小，t1/2愈大，藥物穩(wěn)定性愈好。這里是指藥物降解反應，藥物含量隨時間推移而愈來愈少，故k的單位往往以負值表示，如k=0.0958小時-1

舉例：已知某藥物是一級反應分解，其在25℃下的k值為0.00077，求該藥物在25℃時的t1/2是多少？

答：公式：t1/2=0.693/k=0.693/0.00077天-1=900天。

該藥物的半衰期為900天。

2 如何求算常溫下（25℃）的藥物有效期

藥劑成 品往往寫明"本品主藥含量為標示量的±10%為合格"，也就是說，把主藥含量的標示量作為100%，凡主藥含量在110%～90%之間均視為合格。高于 110%或低于90%均為不合格；通常，只有配制操作失誤情況下才會出現(xiàn)超過高限的可能性；而藥劑制成后在貯存過程中，只會逐步降解或失活，主藥含量隨時 間的推移而慢慢降低的，當主藥含量降至原標示量的90%以下，就視為不合格了，因此，所謂有效期就是指在25℃對主藥含量從原標示量100%降至90%所 經(jīng)歷的時間，常用符號為tt0.9.

求t0.9的公式：tt0.9=0.105/k

式中：k的意義同上。只要知道藥物k值，就可求出tt0.9.k值愈小，即藥物降解速度愈慢，t0.9值就愈大，即藥物有效期愈長，說明藥物愈穩(wěn)定。

舉例：已知某藥物為一級分解反應，其k值為0.000144，求算出該藥物的有效期。

答：可代入公式：t0.9=0.105/k=0.105/0.000144天-1=722.2天。

可把該藥物的有效期定2年。

3 一級分解速度常數(shù)k值的查找和求算方法

任何一種藥物在特定溫度條件下，如在室溫25℃下，其一級分解速度k值是不變的?？蓮膮⒖紩蛴嘘P資料中查找到，直接代入求算t1/2或t0.9的公式中。

另外，也可采用下列公式求算：

k=（2.303×logc0/c）/t

式中：k為藥物一級分解速度常數(shù)。

t為在25℃下貯存的時間，也就是藥劑制成后放在25℃條件下，直到再次檢測主藥含量時止，所經(jīng)歷的時間。

c0為藥劑制備時主藥的原含量。

c為藥劑經(jīng)t時間貯存后，再次檢測所得主藥實際含量。

舉例：某藥劑屬一級分解反應，制備主藥的原含量為40mg/ml，在25℃條件、貯存30天后，再次檢測所得的主藥實際含量為30mg/ml，試求其k值、t1/2值和t0.9值。

答：從題中已知：c0=40mg/ml，c=30mg/ml，t=30天。

（1）求k值，用公式k=（2.303×logc0/c）/t

代入：k=（2.303×log40/30）/30=0.0096天-1

（2）求t1/2值，用公式t1/2=0.693/k

代入：t1/2=0.693/0.0096天-1=72.1375天

（3）求t0.9值用公式t0.9=0.105/k

t0.9=0.105/0.0096天-1=10.9375天

質(zhì)量標準——中藥注射劑安全性檢查法應用指導原則

本指導原則為確保中藥注射劑臨床使用的安全性和制劑質(zhì)量可控性而定。包括異常毒性檢查法，降壓物質(zhì)檢查法，過敏反應檢查法，溶血與凝聚檢查法。中藥注射劑可參照本指導原則提供的檢查法進行檢查項目的適用性研究。

檢查限值

檢查限值可按以下各項目內(nèi)容要求進行研究。

1.異常毒性檢查法

⑴按單次給藥毒性試驗法求得中藥注射劑的半數(shù)致死量（LD50）和最低致死量（LD5），并了解其毒性反應癥狀。給藥途徑為靜脈注射或其他注射途徑，觀察時間為48小時。

⑵如中藥注射劑靜脈注射（或緩慢注射）每只小鼠0.8ml仍未見死亡或毒性反應，可以該劑量作為異常毒性檢查限制。

2.降壓物質(zhì)檢查法

⑴確定供試品對麻醉貓能否引起血壓下降以及降壓值與劑量間的相關性。

⑵一般根據(jù)臨床用藥劑量估算供試品的劑量限值。

⑶如中藥注射劑靜脈注射2ml/kg劑量未見降壓劑量可以作為給藥限值。

⑷凡有可能產(chǎn)生類組胺樣急性降血壓雜質(zhì)的輸液劑和靜脈注射劑均應設定降壓物質(zhì)檢查。

3.過敏反應檢查法

⑴觀測供試品對豚鼠腹腔注射（或皮下注射）和靜脈給藥急性毒性反應。

⑵根據(jù)豚鼠毒性反應劑量和臨床反應劑量確定豚鼠致敏劑量和攻擊劑量。

⑶研究預試驗應取至少9只豚鼠，分3組，三次致敏后，在首次致敏日后14日、21日、28日進行攻擊以確定攻擊反應時間。

⑷必要時，預試驗采用半成品進行致敏和攻擊研究，以確定該注射劑成分和工藝有無致敏的可能性。

4.溶血與凝聚檢查

按溶血和凝聚檢查法觀察供試品原液和稀釋液有無溶血和凝集反應、如為陽

性反應，應測定無反應的最小稀釋度，以確定規(guī)定稀釋限值。以上研究確定限值后，至少應進行三批以上供試品進行檢查驗證。

異常毒性檢查法

本法系將一定量的供試品溶液注入小鼠體內(nèi)或口服給藥，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察小鼠出現(xiàn)的死亡情況，以判定供試品是否符合規(guī)定的一種方法。

供試驗用的小鼠應健康合格，體重17～20g，在試驗前及試驗的觀察期內(nèi)，均應按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)。作過本實驗的小鼠不得重復使用。

供試品溶液的配制除另有規(guī)定外，用0.9%氯化鈉注射液按各藥品項下規(guī)定的濃度制成供試品溶液。

檢查法除另有規(guī)定外，取上述小鼠5只，按各藥品項下規(guī)定的給藥途徑，每只小鼠分別給予供試品溶液0.5ml.給藥途徑分為以下幾種。

靜脈注射將供試品溶液注入小鼠尾靜脈，應在4～5秒勻速注射完畢，規(guī)定緩慢注射的品種可延長至10～30秒。

腹腔注射將供試品溶液注入小鼠腹腔。

皮下注射將供試品溶液注入小鼠腹部或背部兩側皮下。

口服給藥將供試品溶液通過適宜的導管，灌入小鼠胃中。

結果判斷除另有規(guī)定外，全部小鼠在給藥后48小時內(nèi)不得有死亡；如有死亡時，應另取體重18～19g的小鼠10只復試，全部小鼠在48小時內(nèi)不得有死亡。

中藥制劑分析的一般程序

中藥制劑分析的一般程序介紹如下：

對中藥制劑的原料進行質(zhì)量分析、對中藥制劑的半成品進行質(zhì)量分析、對中藥制劑的成品進行質(zhì)量分析、對有毒成分進行質(zhì)量控制、對中藥制劑的體內(nèi)代謝過程進行質(zhì)量檢測。

中藥制劑分析的主要目的是評價中藥制劑的質(zhì)量，保證中藥制劑的安全有效，為中藥制劑的研發(fā)、生產(chǎn)和使用提供科學依據(jù)。中藥制劑是任何藥物供臨床使用之前都必須制成適合于醫(yī)療或預防應用的形式，稱為劑型，例如片劑、注射劑、氣霧劑、丸劑、散劑、膏劑等。

皮膚疾患，一般采用膏藥、軟膏等；某些腔道疾患如痔瘡、瘺管，可用栓劑、條劑、線劑或釘劑等。其次是根據(jù)藥物的性質(zhì)，藥物性質(zhì)不同亦要求制成不同劑型、制劑，以更好地發(fā)揮藥物療效，如處方中含有毒性和刺激性藥物時，則宜制成糊丸、蠟丸、緩釋片等。

遇胃酸易分解失效的藥物成分，宜制成腸溶膠囊或腸溶片劑；某些藥物制成液體制劑不穩(wěn)定時，可制成散劑、片劑、粉針劑或油溶液等。藥物制成劑型、制劑時還要考慮便于服用、攜帶、運輸、貯藏及生產(chǎn)等。

取藥過程：

中藥制劑是指按照醫(yī)師臨床處方所開列的藥物，準確地為患者配制藥劑的操作技術，通常應有審方、計價、調(diào)配、復核、包裝、發(fā)藥等六個程序。包括湯劑飲片的調(diào)配和湯劑的制備，中成藥制劑的調(diào)配，以及根據(jù)醫(yī)師處方為患者臨時配制其他藥劑等工作。

中藥制劑的一般程序分審方、計價、調(diào)配、復核、包裝、發(fā)藥等六個程序。審方審方系指藥房審方人員審查醫(yī)師為患者開寫的處方。合格的處方經(jīng)審方人簽字后即可交計價員計價收費對于有疑問或不合格的處方，應即與處方醫(yī)師聯(lián)系，問明原因，協(xié)商處理，決不能只憑主觀臆斷。

中藥制劑備案管理辦法

北京市食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《北京市醫(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實施細則(試行)》，明確了備案范圍、備案申請資質(zhì)、備案流程等內(nèi)容。
《細則》明確了各方責任，強調(diào)醫(yī)療機構對傳統(tǒng)中藥制劑的安全、有效、質(zhì)量負總責，應嚴格論證制劑立題依據(jù)的科學性、合理性和必要性，并對其配制的傳統(tǒng)中藥制劑實施全過程質(zhì)量管理，進一步積累臨床使用中的有效性數(shù)據(jù)，嚴格履行不良反應報告責任，建立不良反應監(jiān)測及風險控制體系。北京市食品藥品監(jiān)管局負責組織實施本市傳統(tǒng)中藥制劑的備案管理及配制、使用的監(jiān)督管理工作。

法律依據(jù)：
《北京市醫(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實施細則(試行)》醫(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑(以下簡稱傳統(tǒng)中藥制劑)備案，是指醫(yī)療機構按照法定程序、條件和要求，將表明傳統(tǒng)中藥制劑的必要性、安全性、有效性、質(zhì)量可控性等材料提交藥品監(jiān)督管理部門進行存檔、公開、備查的過程。北京地區(qū)醫(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑，應向北京市食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱市食品藥品監(jiān)管局)備案，取得備案號后方可配制。

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