對中藥制劑工藝研究評價指標(biāo)的淺見

對中藥制劑工藝研究評價指標(biāo)的淺見

提取效果的好壞直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量，在研究過程中如何評價提取工藝的優(yōu)劣，用什么作評價指標(biāo)，便成了研究工作中一個很重要的問題，設(shè)計時須先行選擇好。提取工藝的評價指標(biāo)應(yīng)是提取有效成分質(zhì)和量的代表，也是提取物臨床作用性質(zhì)和強(qiáng)度的代表，對于一、二類中藥新藥所用的提取物——有效成分或有效部位來講，評價指標(biāo)較好選擇。有效成分可直接測其量，有效部位中的主要有效成分也與療效有直接量效關(guān)系，可以代表。但對三、四類新藥來講，大復(fù)方成分多，各中藥成分不太清楚，作用亦不一樣，用什么作評價指標(biāo)呢?很難選擇。目前提取工藝研究中常用以下項目作評價指標(biāo)。1　化學(xué)方法

化學(xué)方法是用提取物中的成分含量多少評價提取效果，此法量化程度高，表述清楚，也易于操作，且耗資較少。但復(fù)方提取物或單味提取的有效部位選什么成分才能代表其質(zhì)量呢?藥品提取物的質(zhì)量即指臨床療效的好壞，也就是說所選成分其作用性質(zhì)、量效關(guān)系都應(yīng)與復(fù)方的功能主治保持一致。這點太難，中藥復(fù)方本來就是利用各藥的綜合療效，一個復(fù)方里有若干成分，很難找到一個成分，它的作用完全與功能主治一致，可以作為真正的代表。一般可用多指標(biāo)評價：1.1　水浸出物

《中藥新藥研究指南》提出：“在研究提取工藝中對提取效果的評價，不宜單純用浸膏中總固體量作為評價指標(biāo)，因總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣?！北娝苤?，水的溶解范圍很廣，再加熱促使各種分子運動加劇以及沸騰的攪拌作用，直接攪拌的作用，使各種成分及微粒都進(jìn)入煎液中。相同重量的藥材，當(dāng)藥材質(zhì)地較軟(如花、葉、全草等)，含糖分、淀粉、粘液質(zhì)重(如熟地、山藥、黃柏等)，而煎煮時加水量多，火大，煎熬時間長，其干膏收率一定比常規(guī)條件下提取量高得多，實際上有效成分含量并不一定比常規(guī)條件下提取的量多，所以它與功能主治的療效強(qiáng)度不成量效關(guān)系，不能僅用它作提取工藝的評價指標(biāo)。但在工藝研究中水提干膏率這個指標(biāo)還是要的，有它的用途：a.作選擇劑型的參考指標(biāo)；b.作考查工藝水平的評價指標(biāo)；c.作固體制劑日服量、單服劑量及包裝規(guī)格確定的依據(jù)。所以，無論單因素篩選或正交試驗，都應(yīng)將水提干膏收率列入計劃。

1.2　有機(jī)溶劑浸出物

根據(jù)中藥制劑是應(yīng)用多種成分的總體作用治病的原則，可按處方多數(shù)主要藥物的主要有效成分溶解性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶媒進(jìn)行浸提，用此提取物作評價篩選工藝。如處方藥物含有揮發(fā)性的當(dāng)歸、川芎、荊芥、薄荷等，或含烏頭堿的生川烏、生草烏等，因它們都易溶于乙醚，則可以用乙醚浸出物作提取工藝評價指標(biāo)，若處方藥物多含生物堿，可用氯仿浸出物作提取工藝評價指標(biāo)；若處方藥物多含皂甙，可用正丁醇浸出物作提取工藝評價指標(biāo)；但常見的是既含生物堿，又含甙類，也有黃酮、蒽醌等成分，因它們都能溶解于較高濃度的乙醇，所以用70%或80%或85%乙醇浸出物作提取工藝評價指標(biāo)。這種指標(biāo)盡管較粗，專屬性不強(qiáng)，但有以下特點：第一，含雜質(zhì)少，有效成分多，且與療效有直接關(guān)系；第二，操作簡便，不需特殊儀器，易于普及，目前應(yīng)用較多。

1.3　大類成分

以方中主要藥物的某類具有一定療效的成分(如總生物堿、總黃酮、總甙、總蒽醌、總多糖……)的提取量作提取效果的評價指標(biāo)。如某處方以大黃為君藥時，可以1，8-二羥基蒽醌為對照品，用比色法測其提取物中總蒽醌含量，作為評價指標(biāo)；當(dāng)處方以黃連、黃柏為主要藥物時，可用滴定法測其提取物中總生物堿含量作評價指標(biāo)；當(dāng)處方中有銀杏葉、槐花、菖蒲等藥物時，可以蘆丁為對照品，用比色法測其提取物中總黃酮含量作評價指標(biāo)；當(dāng)處方中有黨參、黃芪、黃精、玉竹時，可將其提取物進(jìn)一步水解后測其葡萄糖或果糖，以單糖計其總多糖含量，用總多糖作提取效果的評價指標(biāo)。這種指標(biāo)操作簡便，不須特殊的大型檢測儀器，普通實驗室里都能完成，且所得數(shù)據(jù)基本上與療效有量效關(guān)系，在一定程度上可以代表提取物的質(zhì)量。

1.4　指標(biāo)成分

《中藥新藥研究指南》(第26頁)對提取工藝研究的評價指標(biāo)有明確意見：“可采用處方內(nèi)某藥味的指標(biāo)成分在提取物中的總量作為評價指標(biāo)”。為了節(jié)省人力、物力、財力及時間，為了前后保持一致，為了使指標(biāo)成分更具代表性，作為工藝評價指標(biāo)的成分最好與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定成分保持一致。根據(jù)《中藥新藥指導(dǎo)原則》規(guī)定應(yīng)首選：“處方中君藥(主藥)、貴重藥、毒藥”的主要有效成分或指標(biāo)成分作為評價指標(biāo)，這種指標(biāo)表述清楚，但這是從復(fù)方中測定單體成分的含量，其技術(shù)水平、儀器設(shè)備要求高，實驗經(jīng)費使用多，且難于成功。其次，中藥復(fù)方是利用綜合療效，很難找到某個成分能代表該復(fù)方的功能主治。不過從促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展和提高中藥新藥的研究水平出發(fā)，這個工作是必須要做的。2　生物學(xué)方法

在研究工藝條件時，若各樣品間只存在有效成分?jǐn)?shù)量的差距，用化學(xué)法評價是比較恰當(dāng)?shù)?，但若由于工藝條件差別大，如不同溶劑，不同提取方式以及含熱敏、光敏成分或有效成分不清楚的藥物等等，試驗中制出的樣品間不僅存在同類有效成分量的差別，而且存在不同種類的有效成分，或者復(fù)方中成分復(fù)雜而某個指標(biāo)成分不能代表其療效者，最好用生物學(xué)方法作工藝研究評價指標(biāo)。因為生物學(xué)方法體現(xiàn)在：(1)整體制劑所含全部成分的綜合作用；(2)與臨床作用接近，它對療效更具評價力。生物學(xué)方法目前應(yīng)用最多的有微生物學(xué)方法和藥理學(xué)方法。

2.1　微生物學(xué)方法

一些清熱解毒的藥物，或外用消毒殺菌的藥物可用最小抑菌濃度來作提取效果的指標(biāo)。

2.2　藥理學(xué)方法

根據(jù)處方的功能主治選擇最主要藥效學(xué)指標(biāo)來評價提取工藝的優(yōu)劣。如紫抗注射液用藥物對HCT-8及K562細(xì)胞毒效力作評價指標(biāo)。3　有效組分——綜合評價

前述化學(xué)方法與生物學(xué)方法皆各有所長，但單獨使用皆不夠全面和理想，根據(jù)筆者研究經(jīng)驗，將化學(xué)方法與生物學(xué)方法結(jié)合起來，發(fā)揮各自優(yōu)點，可找出產(chǎn)生復(fù)方功能主治作用的物質(zhì)的主要部分——有效組分，用它作評價指標(biāo)，更具科學(xué)性和合理性。因它既包含復(fù)方的作用又包含有產(chǎn)生作用的物質(zhì)。

中藥復(fù)方有效組分的研究要點如下：

3.1　將中藥復(fù)方藥物用系統(tǒng)溶劑法的各溶劑以極性從小到大依次進(jìn)行提取制備出相對應(yīng)的樣品。

3.2　根據(jù)復(fù)方的功能主治，選擇2～3個最具代表性的藥效指標(biāo)，對各樣品作平行藥效試驗，篩選出作用最強(qiáng)的樣品，即有效組分。

3.3　對有效組分進(jìn)行化學(xué)分析，找出有效成分及其含量測定方法。如枕中健腦液，方中含人參、黃芪、遠(yuǎn)志、石菖蒲等藥。它的有效組分的研究，我們采取的方法是：

(1)用石油醚-乙酸乙酯-正丁醇-乙醇-水的溶劑系統(tǒng)，用此五種溶劑依次對枕中健腦液全方藥物進(jìn)行提取，制備出A、B、C、D、E五個相對應(yīng)樣品。

(2)根據(jù)功能主治，用了兩個藥效學(xué)試驗項目：A對模型小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力的影響；B對模型大鼠組織中乙酰膽堿酯酶活性、神經(jīng)遞質(zhì)DA和NE含量影響?？疾榱薃、B、C、D、E五個樣品的作用。試驗結(jié)果：C組分-正丁醇浸出物藥效最好。故確定正丁醇浸出物為該復(fù)方的有效組分。

(3)分析C組分，并結(jié)合文獻(xiàn)報導(dǎo)，人參皂甙是其有效成分，故建立了該組分中人參二醇的含量測定方法。

所以，枕中健腦液工藝研究的全過程皆用正于醇浸出物和人參二醇含量作評價指標(biāo)。4　工程及經(jīng)濟(jì)指標(biāo)

利用生產(chǎn)的可操作性、可行性及成本作為評價指標(biāo)。

以上指標(biāo)各有其獨到之處，如水浸出物，可直接影響固體制劑的服量與劑型選擇，影響液體制劑的澄清度與穩(wěn)定性；有效組分與療效的量效關(guān)系更為密切，直接影響制劑的有效性；指標(biāo)成分技術(shù)含量高，一定程度上表明工藝研究現(xiàn)代水平。為了提高中藥復(fù)方工藝的科學(xué)性、合理性和可行性，最好用多指標(biāo)綜合評價。為了平衡指標(biāo)間的差異，多指標(biāo)的各分指標(biāo)宜用權(quán)重系數(shù)(按指標(biāo)作用主次分配)加以調(diào)節(jié)。如生脈飲提取工藝條件篩選，方法選L9(34)，評價指標(biāo)可選(1)水浸出物×10%；(2)正丁醇浸出物(有效組分)×50%；(3)人參皂甙Rg1×40%。

新技術(shù)為中藥制劑發(fā)展添活力

■新技術(shù)、新輔料不斷推出
　　多數(shù)的固體制劑都要經(jīng)過制粒過程。近年來隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，制粒技術(shù)也得到了很大的提高，對中藥制劑工藝產(chǎn)生很大的推動作用。
　　流化床制粒技術(shù)(一步制粒技術(shù))是比較受青睞的制粒技術(shù)，其特點有：大大減少輔料的用量，浸膏在顆粒中的含量可達(dá)50%～70%；顆粒在沸騰狀態(tài)下形成，表面圓整，流動性好。同時，由于制粒過程在封閉的制粒機(jī)內(nèi)完成，生產(chǎn)過程不易被污染，成品質(zhì)量能得到好的保障。上海中藥二廠曾經(jīng)采用流化噴霧干燥技術(shù)改進(jìn)銀翹片工藝，不但減少了制粒工序，而且制得的顆粒疏松，呈多孔狀，壓片后硬度高，崩解快，提高了片劑質(zhì)量。
　　快速攪拌制粒技術(shù)是利用快速攪拌制粒機(jī)完成的制粒技術(shù)，通常是將放有固體物料(輔料)的盛器提升密閉，由加料口加入中藥浸膏，開啟三向攪拌葉以一定的速度轉(zhuǎn)動，使物料從盛器的底部沿壁拋起旋轉(zhuǎn)的波浪，其波峰通過以高速旋轉(zhuǎn)的刮粒刀，被切割成帶一定棱角的小塊，小塊間相互摩擦，最后形成球狀顆粒。該法制成的顆粒均勻、圓整，輔料用量少，制粒過程密閉、快速。
　　傳統(tǒng)的中藥顆粒劑、片劑、丸劑存在吸濕性強(qiáng)，易裂片，霉變的缺點，應(yīng)用薄膜包衣技術(shù)，可以克服些不足。傳統(tǒng)薄膜包衣材料主要有胃溶和腸(小腸)溶型，隨著新的pH敏感包衣材料的合成，使大腸和結(jié)腸定位給藥成為可能。通過選擇包衣材料和設(shè)計包衣處方，可使包衣膜在一定的pH值范圍內(nèi)溶解或崩解，也可控制膜的滲透性，從而使包衣的藥物在體內(nèi)逐步釋放出來，達(dá)到恒釋、緩釋、速釋的目的，或者將藥物制成在作用點釋放的定位片以及將藥物確切送入靶組織的靶向制劑。國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)充分利用該技術(shù)，不僅將其用于普通片劑，而且應(yīng)用于水丸等多種劑型。
　　目前，β環(huán)糊精(β-Cyclodextrin)包合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用在中藥制劑領(lǐng)域中，它可以增加藥物的溶解度，提高藥物的穩(wěn)定性，使液體藥物粉末化，防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，降低藥物的刺激性和毒性。云南中醫(yī)學(xué)院的研究人員曾經(jīng)用β-環(huán)糊精對銀翹解毒顆粒劑中的薄荷和荊芥揮發(fā)油進(jìn)行包含，以揮發(fā)油利用率為主要指標(biāo)篩選出包合工藝條件。該研究是在油與β-環(huán)糊精比例為1∶8(毫升∶克)，包合溫度為30℃，包合時間1小時的條件下進(jìn)行，并用TLC(薄層層析)檢查包結(jié)前后揮發(fā)油的穩(wěn)定性。最后的結(jié)果表明，β-環(huán)糊精包結(jié)工藝能更有效地保存揮發(fā)油有效成分，并可提高其穩(wěn)定性。
　　固體分散體技術(shù)是指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體中的技術(shù)體系。應(yīng)用水溶性或親水性很強(qiáng)的物質(zhì)做固體分散物載體，可以增加難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度，目前應(yīng)用此技術(shù)的產(chǎn)品有復(fù)方丹參滴丸、蘇冰滴丸、香連滴丸等。近年來，該技術(shù)在緩釋制劑中也得到了很好的應(yīng)用。研究證明，應(yīng)用水不溶性載體或難溶性材料做載體，可以阻止藥物釋放，達(dá)到緩釋或控釋的目的，如以腸溶材料丙烯酸樹脂Ⅱ號為載體制成的蒿甲醚固體分散體緩釋制劑。
　　微型包囊技術(shù)是利用高分子材料，將藥粉微粒或藥液微滴包埋成微小囊狀物的技術(shù)。藥物微囊化后，提高穩(wěn)定性，延長療效，掩蓋不良?xì)馕丁Ｑ芯咳藛T曾經(jīng)對漢防己甲素、斑蝥、紫杉醇、青蒿素、三尖杉酯堿等天然藥物成分進(jìn)行了研究，效果良好。但是微囊劑仍存在許多問題。平均粒徑的控制，靶部位釋藥速率控制，能生物降解并可吸收的囊材等研究還需進(jìn)一步加強(qiáng)。
　　■中藥新劑型研究進(jìn)展喜人
　　隨著制劑新技術(shù)的研究進(jìn)展，制劑工藝的改進(jìn)，國內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了許多中藥新劑型。
　　中藥片劑是中藥新劑型中發(fā)展最快的劑型之一，目前品種可達(dá)1000種以上。有關(guān)的類型包括壓制片、糖衣片、口含片、泡騰片、溶液片、微囊化片、胃漂浮片、緩釋片等。中藥片劑若含有粘性成分少、疏松性成分多或油性較強(qiáng)的藥物時，易造成裂片；浸膏片含有大量引濕成分，易受潮、變軟、黏結(jié)和霉變，一般采用除去引濕雜質(zhì)或加入防潮輔料或包衣解決。
　　近年來，科技人員應(yīng)用新的制劑技術(shù)又研制出一些作用特點明確，療效好的品種，如復(fù)方愈創(chuàng)木酚甘油醚雙層緩釋片，胃幽凈漂浮片，五黃止血泡騰片。
　　膠囊劑硬膠囊和軟膠囊，其中軟膠囊可以掩蓋藥物的不適嗅味，服用方便，使容易接受，成為研發(fā)和生產(chǎn)的熱點。對光敏感、遇濕熱不穩(wěn)定、易氧化的藥物，油性藥物及低熔點的藥物適宜制成軟膠囊，同時軟膠囊省去了吸附輔料，使制劑小型化，避免藥物的游離和滲出。目前已有不少中藥制成了軟膠囊，如市場上銷售的藿香正氣軟膠囊、新感冒軟膠囊、牡荊油膠丸等。
　　顆粒劑具有傳統(tǒng)湯劑或散劑的特點，又克服了它們的許多缺點，其生物利用度高，生產(chǎn)工藝簡單，容易實現(xiàn)機(jī)械化生產(chǎn)。由于超濾技術(shù)，絮凝澄清技術(shù)，流化制粒技術(shù)等新技術(shù)和新輔料的應(yīng)用，顆粒劑發(fā)展迅速，在原有品種的基礎(chǔ)上，已開發(fā)出無糖型顆粒劑和泡騰顆粒劑。如無糖型花針沖劑，芍甘止痛泡騰顆粒劑等。
　　中藥滴丸劑主要有兩類：一種是將油性成分分散在基質(zhì)中，用滴制法制備；另一種是將不溶于水、溶出速度慢、吸收不好的中藥成分或有效部位采用固體分散技術(shù)制備速效滴丸。滴丸載藥量小，原料藥必須精制，富集有效成分或有效部位。目前市場上此類產(chǎn)品有雷公藤滴丸，葛根黃酮滴丸等。
　　*非經(jīng)胃腸道給藥劑型
　　涂膜劑制備工藝簡單，使用方便，在一些皮膚病、職業(yè)病等防治上有較好的作用。目前數(shù)涂膜劑僅限于醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，醫(yī)院內(nèi)部使用，對制劑的質(zhì)量控制也只是處于初步的摸索階段。復(fù)方中藥組分復(fù)雜，有些成分可能于成膜材料發(fā)生物理或化學(xué)的反應(yīng)，破壞了涂膜劑的穩(wěn)定性。此外，涂膜劑的載藥量也較小。因此，對于涂膜劑的開發(fā)還需進(jìn)一步研究。
　　目前定型巴布劑研發(fā)及應(yīng)用較多。它是將藥物以水溶性高分子為基質(zhì)，不粘皮膚，無橡膠硬膏的皮膚過敏反應(yīng)，有較好的保濕性，易使皮膚角質(zhì)層軟化，從而有利于藥物的吸收。目前國內(nèi)的巴布劑產(chǎn)品有用吉祥草、矮地茶等苗藥成分制成的平喘止咳貼，行氣通便貼等，還有采用PVA為基質(zhì)制成的五味子巴布劑、五行散巴布劑、杏錢巴布劑等。但是巴布劑的基質(zhì)及制備工藝的研究還缺乏深入的研究，而中藥水浸膏成分復(fù)雜，巴布劑在中藥制劑中的應(yīng)用還有一定的局限性。
　　氣霧劑和噴霧劑通過呼吸道可以直接到達(dá)作用部位，奏效快，使用方便。國內(nèi)某些用于急救的傳統(tǒng)復(fù)方中藥已經(jīng)被開發(fā)成氣霧劑，如吉林省中醫(yī)中藥藥研究院研究人員開發(fā)的救心氣霧劑用于治療心絞痛發(fā)作。但是氣霧劑載藥量小，以及拋射劑的限制，許多中藥不適于制成氣霧劑。
　　中藥注射劑已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于臨床，滿足中醫(yī)急癥用藥的需要。一些從中草藥中分離得到的活性單體，應(yīng)用新技術(shù)，取得了可喜的進(jìn)展。相關(guān)產(chǎn)品包括黃芪多糖脂質(zhì)體注射劑，紫杉醇脂質(zhì)體凍干型注射劑，三尖杉酯堿毫微囊注射劑，喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒注射劑，鹽酸川芎嗪肺靶向微球注射劑等。中國藥科大學(xué)的研究人員曾經(jīng)把中藥復(fù)方“散結(jié)化瘀沖劑浸膏”和5-Fu結(jié)合制成的磁性微球制劑用于腫瘤的治療。但是也有業(yè)內(nèi)專家指出，由于中藥成分復(fù)雜，使中藥注射劑存在穩(wěn)定性不好，刺激大，易發(fā)生沉淀等缺點。

中藥制劑的化學(xué)定性鑒別中實驗結(jié)果與理論不相符的原因

中藥制劑的化學(xué)定性鑒別中實驗結(jié)果與理論不相符的原因是：(1)化學(xué)成分的復(fù)雜性; (2)原料藥材來源的多樣性; (3)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)原則,評價中藥制劑質(zhì)量; (4)制劑工藝及輔料的特殊性等等原因。
1、實驗?zāi)康? 通過對加味香連丸的薄層定性檢識,掌握中藥制劑薄層鑒別方法和原理.
2、實驗原理: 利用對照品,對照藥材作為對照,對中藥制劑進(jìn)行 TLC實驗。
以上就是中藥制劑的化學(xué)定性鑒別中實驗結(jié)果與理論不相符的原因。

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