CR2介導(dǎo)靶向補(bǔ)體抑制物具開(kāi)發(fā)前景

CR2介導(dǎo)靶向補(bǔ)體抑制物具開(kāi)發(fā)前景

最近，美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志JCI向全球介紹4項(xiàng)科研成果。中國(guó)人民解放軍總后防疫隊(duì)宋宏彬博士主研的“CR2介導(dǎo)的靶向補(bǔ)體抑制物的研究”位列第一。該雜志認(rèn)為，CR2介導(dǎo)的靶向補(bǔ)體抑制物對(duì)免疫損傷是一種潛在的治療藥物。據(jù)宋宏彬介紹，該項(xiàng)成果對(duì)于感染性疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應(yīng)，具有顯著的治療效果。他已著手進(jìn)行CR2介導(dǎo)的靶向補(bǔ)體抑制物在SARS治療中的應(yīng)用研究。

簡(jiǎn)述補(bǔ)體生物活性 謝謝

補(bǔ)體最主要的生物學(xué)功能有：
1.形成攻膜復(fù)合物MAC，促使細(xì)胞溶解；
2.某些補(bǔ)體成分是炎癥分子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；
3.補(bǔ)體成分C3d與B細(xì)胞上的供受體成分CD21(CR2)結(jié)合，強(qiáng)化信號(hào)傳導(dǎo)；
4.免疫復(fù)合物粘附的補(bǔ)體成分C3b與紅細(xì)胞或者血小板表面的CR1結(jié)合，運(yùn)行到在肝臟清除；
5.某些補(bǔ)體成分介導(dǎo)調(diào)理作用。

生物醫(yī)用材料的應(yīng)用與發(fā)展前景

迄今為止 ,被詳細(xì)研究過(guò)的生物材料已有一千多種，醫(yī)學(xué)臨床上廣泛使用的也有幾十種，涉及到材料學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。生物醫(yī)用材料得以迅猛發(fā)展的主要?jiǎng)恿?lái)自人口老齡化、中青年創(chuàng)傷的增多、疑難疾病患者的增加和高新技術(shù)的發(fā)展。人口老齡化進(jìn)程的加速和人類對(duì)健康與長(zhǎng)壽的追求，激發(fā)了對(duì)生物醫(yī)用材料的需求。目前生物醫(yī)用材料研究的重點(diǎn)是在保證安全性的前提下尋找組織相容性更好、可降解、耐腐蝕、持久、多用途的生物醫(yī)用材料。
當(dāng)代生物材料的發(fā)展不僅強(qiáng)調(diào)材料自身理化性能和生物安全性、可靠性的改善，而且更強(qiáng)調(diào)賦予其生物結(jié)構(gòu)和生物功能，以使其在體內(nèi)調(diào)動(dòng)并發(fā)揮機(jī)體自我修復(fù)和完善的能力，重建或康復(fù)受損的人體組織或器官。結(jié)合南開(kāi)大學(xué)俞耀庭教授的觀點(diǎn)和2004年中國(guó)新材料發(fā)展報(bào)告，可以將目前國(guó)際上生物醫(yī)用材料學(xué)科的最新進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì)概括如下： 組織工程是指應(yīng)用生命科學(xué)與工程的原理和方法，構(gòu)建一個(gè)生物裝置，來(lái)維護(hù)、增進(jìn)人體細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)，以恢復(fù)受損組織或器官的功能。它的主要任務(wù)是實(shí)現(xiàn)受損組織或器官的修復(fù)和再建，延長(zhǎng)壽命和提高健康水乎。其方法是，將特定組織細(xì)胞種植于一種生物相容性良好、可被人體逐步降解吸收的生物醫(yī)用材料（組織工程材料）上，形成細(xì)胞－生物醫(yī)用材料復(fù)合物；生物醫(yī)用材料為細(xì)胞的增長(zhǎng)繁殖提供三維空間和營(yíng)養(yǎng)代謝環(huán)境；隨著材料的降解和細(xì)胞的繁殖，形成新的具有與自身功能和形態(tài)相應(yīng)的組織或器官；這種具有生命力的活體組織或器官能對(duì)病損組織或器宮進(jìn)行結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能的重建，并達(dá)到永久替代。近10 年來(lái)，組織工程學(xué)發(fā)展成為集生物工程、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物醫(yī)用材料、生物技術(shù)、生物化學(xué)、生物力學(xué)以及臨床醫(yī)學(xué)于一體的一門(mén)交叉學(xué)科。
生物醫(yī)用材料在組織工程中占據(jù)非常重要的地位，同時(shí)組織工程也為生物醫(yī)用材料提出問(wèn)題和指明發(fā)展方向。由于傳統(tǒng)的人工器官（如人工腎、肝）不具備生物功能（代謝、合成），只能作為輔助治療裝置使用，研究具有生物功能的組織工程人工器官已在全世界引起廣泛重視。構(gòu)建組織工程人工器官需要三個(gè)要素，即種子細(xì)胞、支架材料、細(xì)胞生長(zhǎng)因子。最近，由于干細(xì)胞具有分化能力強(qiáng)的特點(diǎn)，將其用作種子細(xì)胞進(jìn)行構(gòu)建人工器官成為熱點(diǎn)。組織工程學(xué)已經(jīng)在人工皮膚、人工軟骨、人工神經(jīng)、人工肝等方面取得了一些突破性成果，展現(xiàn)出美好的應(yīng)用前景。
當(dāng)前軟組織工程材料的研究和發(fā)展主要集中在研究新型可降解生物醫(yī)用材料，用物理、化學(xué)和生物方法以及基因工程手段改造和修飾原有材料，材料與細(xì)胞之間的反應(yīng)和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制以及促進(jìn)細(xì)胞再生的規(guī)律和原理，細(xì)胞機(jī)制的作用和原理等，以及研制具有選擇通透性和表面改性的膜材，發(fā)展對(duì)細(xì)胞和組織具有誘導(dǎo)作用的智能高分子材料等方面。
當(dāng)前硬組織工程材料的研究和應(yīng)用發(fā)展主要集中在碳纖維/高分子材料、無(wú)機(jī)材料（生物陶瓷、生物活性玻璃）、高分子材料的復(fù)合研究。 納米生物材料，在醫(yī)學(xué)上主要用作藥物控釋材料和藥物載體。從物質(zhì)性質(zhì)上可以將納米生物材料分為金屬納米顆粒、無(wú)機(jī)非金屬納米顆粒和生物降解性高分子納米顆粒；從形態(tài)上可以將納米生物材料分為納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米囊（納米球）和聚合物膠束。
納米技術(shù)在90 年代獲得了突破性進(jìn)展，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究也不斷得到擴(kuò)展。目前的研究熱點(diǎn)主要是藥物控釋材料及基因治療載體材料。藥物控釋是指藥物通過(guò)生物材料以恒定速度、靶向定位或智能釋放的過(guò)程。具有上述性能的生物材料是實(shí)現(xiàn)藥物控釋的關(guān)鍵，可以提高藥物的治療效果和減少其用量和毒副作用。由于人類基因組計(jì)劃的完成及基因診斷與治療不斷取得進(jìn)展，科學(xué)家對(duì)使用基因療法治療腫瘤充滿信心。基因治療是導(dǎo)人正?；蛴谔囟ǖ募?xì)胞（癌細(xì)胞）中，對(duì)缺損的或致病的基因進(jìn)行修復(fù)；或者導(dǎo)人能夠表達(dá)出具有治療癌癥功能的蛋白質(zhì)基因，或?qū)四茏柚贵w內(nèi)致病基因合成蛋白質(zhì)的基因片斷來(lái)阻止致病基因發(fā)生作用，從而達(dá)到治療的目的。這是治療學(xué)的一個(gè)巨大進(jìn)步。基因療法的關(guān)鍵是導(dǎo)人基因的載體，只有借助于載體，正?；虿拍苓M(jìn)人細(xì)胞核內(nèi)。目前，高分子納米材料和脂質(zhì)體是基因治療的理想載體，它具有承載容量大，安全性高的特點(diǎn)。近來(lái)新合成的一種樹(shù)枝狀高分子材料作為基因?qū)说妮d體值得關(guān)注。
此外，生物醫(yī)用納米材料在分析與檢測(cè)技術(shù)、納米復(fù)合醫(yī)用材料、與生物大分子進(jìn)行組裝、用于輸送抗原或疫苗等方面也有良好的應(yīng)用前景。納米碳材料可顯著提高人工器官及組織的強(qiáng)度、韌度等多方面性能；納米高分子材料粒子可以用于某些疑難病的介入診斷和治療；人工合成的納米級(jí)類骨磷灰石晶體已成為制備納米類骨生物復(fù)合活性材料的基礎(chǔ)。該領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)是，納米生物醫(yī)用材料“部件”與納米醫(yī)用無(wú)機(jī)材料及晶體結(jié)構(gòu)“部件”的結(jié)合發(fā)展，如由納米微電子控制的納米機(jī)器人、藥物的器官靶向化；通過(guò)納米技術(shù)使介入性診斷和治療向微型、微量、微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)、快速、功能性和智能性的方向發(fā)展；模擬人體組織成分、結(jié)構(gòu)與力學(xué)性能的納米生物活性仿生醫(yī)用復(fù)合材料等。 組織反應(yīng)是指局部組織對(duì)生物醫(yī)用材料所發(fā)生的反應(yīng)。組織反應(yīng)是機(jī)體對(duì)異物入侵產(chǎn)生的防御性反應(yīng)，可以減輕異物對(duì)組織的損傷，促進(jìn)組織的修復(fù)和再生。然而，組織反應(yīng)本身也可能對(duì)機(jī)體造成危害。根據(jù)病理變化不同，可以分成以下兩種反應(yīng)：
1、以滲出為主的組織反應(yīng)
多見(jiàn)于植入初期和植入材料的性質(zhì)穩(wěn)定等情況。以中性粒細(xì)胞、漿液、纖維蛋白原滲出為主。如植入物周圍組織出現(xiàn)中性粒細(xì)胞聚集；長(zhǎng)期植入的、穩(wěn)定的材料周圍，可由于纖維蛋白原的滲出而出現(xiàn)纖維囊。
2、以增生為主的組織反應(yīng)
多見(jiàn)于植入物長(zhǎng)期存在并損傷機(jī)體的情況。以巨噬細(xì)胞為主，也可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，并伴有明顯的組織增生，可逐漸發(fā)展為肉芽腫或腫瘤。
在使用生物醫(yī)用材料的過(guò)程中，由組織反應(yīng)引起的兩種嚴(yán)重的并發(fā)癥是炎癥和腫瘤。炎癥包括感染性炎癥和無(wú)菌性炎癥。感染性炎癥可能是由于材料植入的過(guò)程中損傷組織，使病原體趁虛而入；也可能是由于植入物本身未經(jīng)嚴(yán)格的消毒滅菌處理，成為了病原體的載體。無(wú)菌性炎癥不是由于病原體侵入引起，而是由于影響機(jī)體內(nèi)的炎癥和抗炎系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而引發(fā)的炎癥反應(yīng)。生物材料植入引起腫瘤是一個(gè)緩慢的過(guò)程，可能是由于材料本身釋放毒性物質(zhì)，也可能是由于材料的外形和表面性能所致。因此，在應(yīng)用長(zhǎng)期植入物之前，進(jìn)行植入物的慢性毒性、致突變和致癌的生物學(xué)試驗(yàn)是十分必要的。 生物醫(yī)用材料血液相容性包含不引起血液凝聚和不破壞血液成分兩個(gè)方面。在一定限度內(nèi)即使在材料表面張力的剪切作用下，對(duì)血液中的紅細(xì)胞等有一定的破壞(即發(fā)生溶血)，由于血液具有很強(qiáng)的再生能力，隨時(shí)間的推移其不利影響并不顯著；而如果在材料表面有血栓形成，由于有累計(jì)效應(yīng)，隨著時(shí)間的推移，凝血程度越來(lái)越高，對(duì)人體造成嚴(yán)重的影響。因此，材料在血液中最受關(guān)注的是其抗凝血性能。材料與血液接觸導(dǎo)致凝血及血栓形成的途徑如圖1所示。正常人體心血管系統(tǒng)內(nèi)的血液保持液體狀態(tài)，環(huán)流不息，并不發(fā)生凝固。當(dāng)醫(yī)用材料與血液接觸時(shí)會(huì)引起血液一系列變化。首先是血漿蛋白在材料表面的吸附，依材料表面結(jié)構(gòu)性能不同，在1分鐘甚至幾秒鐘，在材料表面就會(huì)產(chǎn)生白蛋白和球蛋白以及各種蛋白質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)吸附，在生物材料表面形成復(fù)雜的蛋白質(zhì)吸附層。當(dāng)材料表面吸附?球蛋白、纖維蛋白原時(shí)易于使血小板粘附表面，進(jìn)而導(dǎo)致血小板變形聚集，引發(fā)凝血。蛋白表面也可引起紅細(xì)胞的粘附。雖然紅細(xì)胞在凝血中的作用仍然不十分清楚，但是如若紅細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞膜破裂，即出現(xiàn)溶血，紅細(xì)胞釋放的血紅蛋白和二磷酸腺苷簡(jiǎn)稱ADP(促血小板聚集物質(zhì))。它們可以引起血小板的粘附、變形和聚集，進(jìn)而導(dǎo)致凝血。
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圖1 凝血機(jī)制
抗凝系統(tǒng)包括抗凝和纖溶作用?？鼓饔弥饕峭ㄟ^(guò)一些抗凝因子（如抗凝血酶Ⅲ、肝素）來(lái)實(shí)現(xiàn)。纖溶過(guò)程包括纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶降解纖維蛋白。血栓形成是常見(jiàn)的生物醫(yī)用材料植入引發(fā)的局部血液循環(huán)障礙。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血流動(dòng)力學(xué)的改變和血液的高凝狀態(tài)，其中任何一個(gè)因素都可以導(dǎo)致血栓形成。完整的內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)肝素樣分子與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合使IIa、Xa、IXa 失活，合成 PGI2、NO 、ADP 酶抑制血小板聚集及合成tPA 使纖維蛋白降解等作用抑制血栓形成。血流動(dòng)力學(xué)的改變可以誘發(fā)血栓形成。正常血流是分層流動(dòng)的，當(dāng)血流減慢或?qū)恿鞅黄茐臅r(shí)，血小板與內(nèi)膜接觸并激活，凝血因子也可以在局部聚集。當(dāng)處于創(chuàng)傷、手術(shù)等情況時(shí)，血液的凝血系統(tǒng)亢進(jìn)和（或）抗凝系統(tǒng)減弱也可導(dǎo)致血栓形成。 免疫系統(tǒng)是人體的“軍隊(duì)”和“警察”，它可以識(shí)別自己和非己。免疫系統(tǒng)的主要功能包括針對(duì)病原微異原分子免疫防御功能、針對(duì)自體衰老和病變細(xì)胞的免疫自穩(wěn)功能和針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能。免疫系統(tǒng)由天然免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)組成。天然免疫系統(tǒng)包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體等。天然免疫系統(tǒng)可以早期識(shí)別、清除病原體，然而它對(duì)于病原體的識(shí)別不具有特異性。在受到病原體刺激后，再次接觸病原體時(shí)能夠針對(duì)性地做出反應(yīng)的免疫系統(tǒng)成為獲得性的免疫系統(tǒng)。獲得性免疫系統(tǒng)又可分為由B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和由T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。由于生物醫(yī)用材料造成免疫系統(tǒng)的功能（包括免疫識(shí)別和反應(yīng)程度）紊亂，可以發(fā)生以下免疫反應(yīng)：
1、免疫抑制
由于有些生物醫(yī)用材料造成免疫防御功能不足，使得機(jī)體抵抗病原微生物的能力降
低。
2、變態(tài)反應(yīng)
由于有些生物醫(yī)用材料造成免疫防御功能亢進(jìn)，免疫反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈損傷人體。如殘留乳膠、雙酚A、丙烯酸添加劑等低分子量有機(jī)分子或單體。
3、自身免疫
由于有些生物醫(yī)用材料造成免疫自穩(wěn)功能亢進(jìn)，免疫系統(tǒng)不能和識(shí)別自己和非己，對(duì)自體正常組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。如聚四氟乙烯、聚酯等。 界面是一個(gè)有一定厚度（通常小于0.1μm）的區(qū)域，物質(zhì)的能量可以通過(guò)這個(gè)區(qū)域從一個(gè)相連續(xù)地變化到另一個(gè)相。根據(jù)植入材料的不同，與生物體組織作用的界面可分為：惰性材料與生物體組織作用的界面和活性材料與生物體組織作用的界面。
1、惰性生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面惰性生物醫(yī)用材料的特點(diǎn)是在生物體內(nèi)保持穩(wěn)定，幾乎不參加生物體的化學(xué)反應(yīng)。長(zhǎng)期植入惰性材料，植入物與機(jī)體發(fā)生滲出性組織反應(yīng)，其中以纖維蛋白原滲出為主，形成纖維包囊。如果材料無(wú)毒性物質(zhì)滲出，包囊將逐漸變薄，淋巴細(xì)胞消失，鈣鹽沉積。這一類的材料有氧化鋁、碳纖維、鈦合金等。如果材料持續(xù)釋放金屬離子或有機(jī)單體等毒性離子，會(huì)促使局部組織反應(yīng)遷延不愈，轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y。纖維薄膜逐漸變厚，淋巴細(xì)胞增多，鈣鹽沉積，可發(fā)展為肉芽腫，甚至腫瘤。
2、活性生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面活性生物醫(yī)用材料可以與機(jī)體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，與組織之間形成化學(xué)鍵。這里我們主要介紹表面活性生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面、可降解生物陶瓷與生物體組織作用的界面和雜化生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面。
(1)表面活性生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面：表面活性生物醫(yī)用材料其表面成分與組織成分相近，能與組織結(jié)合形成穩(wěn)定的結(jié)合界面。這種材料與組織親和性好。如表面含羥基磷灰石的生物材料。
(2)可降解生物陶瓷與生物體組織作用的界面：陶瓷可在組織內(nèi)釋放組織所需的成分，加速組織的生長(zhǎng)，并逐漸為新生的組織所取代。如β-磷酸三鈣陶瓷可在體液中釋放Ca2+、PO4
3+離子，促進(jìn)骨組織的生長(zhǎng)，并逐漸為之取代。
(3)雜化生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面：雜化材料由活體組織和非活體組
織復(fù)合而成。由于活體組織的存在是使材料的免疫反應(yīng)減輕，使材料具有很好的相容性。
這類材料有各種人工材料與生物高分子的復(fù)合物，合成材料與細(xì)胞的復(fù)合物等。
3、界面理論及其研究方法
(1)界面潤(rùn)濕理論；主要研究液體對(duì)固體表面的親和狀況。材料植入首先是與由血漿、組織液組成的液體環(huán)境接觸，所以材料與機(jī)體組織親和性與液體與材料表面的潤(rùn)濕作用密切相關(guān)。一般通過(guò)研究固體表面潤(rùn)濕臨界張力和液體在固體上的潤(rùn)濕角測(cè)定界面能。
(2)界面吸附理論；通過(guò)研究界面對(duì)水分子、各種細(xì)胞、氨基酸、蛋白質(zhì)和各種離子的吸附作用，為材料界面改性提供參考?？梢赃\(yùn)用生物流變學(xué)的原理和方法，了解材料的形態(tài)表面對(duì)細(xì)胞吸附作用的影響。
(3)界面化學(xué)鍵合理論；理論上講，植入物與人體組織同處于人體的內(nèi)環(huán)境中，存在形成各種化學(xué)鍵的可能性。主要采用電子探針、電子能譜、質(zhì)譜、核磁共振、拉曼光譜等分析界面元素及化合態(tài)。
(4)界面分子結(jié)合理論 植入材料由于的表面極性、表面電荷及活性基團(tuán)不同，對(duì)人體組織的作用也存在差異。通過(guò)測(cè)量生物壓電材料所產(chǎn)生的微電流，評(píng)價(jià)其對(duì)于細(xì)胞界面形成的影響。
(5)界面酸堿理論；由于界面細(xì)胞的生長(zhǎng)與界面局部的酸堿度直接相關(guān)，所以可以通過(guò)研究界面酸堿度，了解并改善生物醫(yī)用材料與組織的親和性。在離體實(shí)驗(yàn)中，通常采取常規(guī)的pH 值測(cè)定法和納米級(jí)超微電極測(cè)定界面pH 值。
(6)界面物理結(jié)合理論；植入體與人體組織的結(jié)合首先是物理結(jié)合，組織細(xì)胞通過(guò)微孔長(zhǎng)入植入體以增加其結(jié)合強(qiáng)度。微孔的大小關(guān)系著組織細(xì)胞能否長(zhǎng)入植入體，微孔的比率決定著植入體的強(qiáng)度。主要采用各種傳感技術(shù)及光彈應(yīng)力分析法、有限元計(jì)算分析法等測(cè)定界面結(jié)合強(qiáng)度與應(yīng)力。
另外，界面研究方法還包括界面的形態(tài)學(xué)研究。主要通過(guò)透射電鏡、掃描電鏡及各種立體成像技術(shù)觀察界面處的形態(tài)。 一般來(lái)講，生物醫(yī)用材料在體內(nèi)首先與體液接觸，通過(guò)水解作用，某些材料可能由高分子物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘男》肿游镔|(zhì)。這些小分子物質(zhì)經(jīng)由血液循環(huán)，運(yùn)輸?shù)胶粑到y(tǒng)、消化、泌尿系統(tǒng)，經(jīng)呼吸、糞、尿的方式排出體外。在代謝的過(guò)程中，可能有酶參與其中。生物醫(yī)用材料經(jīng)過(guò)一系列的反應(yīng)，可能完全降解由體內(nèi)排出，也可能會(huì)有部分材料或其降解產(chǎn)物長(zhǎng)期存在于人體內(nèi)。生物醫(yī)用材料在體內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物可能對(duì)人體有利也可能有害，因此對(duì)于材料在生物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物和途徑的研究具有十分重要的意義。材料在體內(nèi)的代謝受很多方面因素的影響，如材料本身的因素、植入環(huán)境的因素等。目前，材料在體內(nèi)代謝的研究方法主要分為體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)。體外降解試驗(yàn)主要是在體外模擬體內(nèi)的環(huán)境條件，從外形、力學(xué)性能、質(zhì)量等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。這種試驗(yàn)主要用于研究固體生物醫(yī)用材料。體內(nèi)試驗(yàn)主要是在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行。體內(nèi)試驗(yàn)是將生物醫(yī)用材料植入動(dòng)物體內(nèi)觀察材料的改變。具體可以通過(guò)解剖、X 線、放射性標(biāo)記示蹤等方法。這種試驗(yàn)方法的優(yōu)點(diǎn)是可以獲得更接近人體的試驗(yàn)結(jié)果。

補(bǔ)體的功能

補(bǔ)體的生物學(xué)功能有以下兩點(diǎn)：

　　1.膜攻擊復(fù)合物介導(dǎo)的生物學(xué)作用

　　補(bǔ)體系統(tǒng)被激活后，可在靶細(xì)胞表面形成攻膜復(fù)合體，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解，這種補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解是機(jī)體抵抗微生物感染的重要防御機(jī)制。

　　2.補(bǔ)體活性片段介導(dǎo)的生物學(xué)作用

　?。?）引起炎癥反應(yīng)

　　補(bǔ)體活化過(guò)程可產(chǎn)生多種具有炎癥介質(zhì)作用的活性片段，如C3a、C4a和C5a等，又被稱為過(guò)敏毒素，它們作為配體與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激發(fā)細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺之類的血管活性介質(zhì)，從而增強(qiáng)血管通透性并刺激內(nèi)臟平滑肌收縮。過(guò)敏毒素也可與平滑肌結(jié)合并刺激其收縮。三種過(guò)敏毒素中，以C5a的作用。C5a還是一種有效的趨化因子。

　　（2）調(diào)理作用

　　血清調(diào)理素與細(xì)菌及其他顆粒物質(zhì)結(jié)合，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。補(bǔ)體激活過(guò)程中產(chǎn)生的C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素，可與中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞黏附、吞噬及殺傷微生物。

　?。?）清除免疫復(fù)合物

　　體內(nèi)中等分子量的循環(huán)免疫復(fù)合物（IC）可沉積于血管壁，通過(guò)激活補(bǔ)體而造成周圍組織損傷。補(bǔ)體成分通過(guò)與IgFc段結(jié)合，一方面可改變Ig的空間構(gòu)象，抑制新的IC形成，并插入免疫復(fù)合物的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，溶解已沉積的IC；C3b與IC中的抗體結(jié)合，再與表達(dá)CR1和CR3的血細(xì)胞（主要為紅細(xì)胞）結(jié)合，并通過(guò)血流運(yùn)送至肝而被清除。

　　（4）清除凋亡細(xì)胞

　　在生理?xiàng)l件下，機(jī)體經(jīng)常產(chǎn)生大量凋亡細(xì)胞，多種補(bǔ)體成分（如C1q、C3b和iC3b等）均可識(shí)別和結(jié)合凋亡細(xì)胞，并通過(guò)與吞噬細(xì)胞表面相應(yīng)受體相互作用而參與對(duì)這些細(xì)胞的清除。

　?。?）補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)

　　C3等可參與固定抗原，使抗原易被APC處理與遞呈。補(bǔ)體活化片段C3d可與BCR共受體復(fù)合物CR2（即CD21）/CD19/CD81中的CR2結(jié)合，同時(shí)通過(guò)抗原與BCR相連，促使BCR-共受體交聯(lián)，促進(jìn)B細(xì)胞活化；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55、CD46和CD59能介導(dǎo)細(xì)胞活化信號(hào)，參與T細(xì)胞活化。

　　（6）補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的增殖分化

　　補(bǔ)體成分可與多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化。不同的C3活性片段可選擇性作用于不同淋巴細(xì)胞亞群，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

　?。?）補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段

　　補(bǔ)體具有細(xì)胞毒作用、調(diào)理作用以及清除IC作用等，還參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞效應(yīng)功能，如殺傷細(xì)胞結(jié)合C3b后可增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的ADCC作用。

　?。?）補(bǔ)體參與免疫記憶

　　記憶細(xì)胞的存活需要抗原的持續(xù)刺激，免疫復(fù)合物可通過(guò)沉積于其表面的補(bǔ)體與濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC）表面CR1和CR2相互作用而被滯留于生發(fā)中心，以免疫復(fù)合物形式存在的抗原得以持續(xù)刺激生發(fā)中心的記憶B細(xì)胞，從而維持后者的存活。

c5a的生物學(xué)效應(yīng)包括

重點(diǎn)一 補(bǔ)體系統(tǒng)的概念
補(bǔ)體：是廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的一組精密調(diào)控的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，包括30多種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故亦稱補(bǔ)體系統(tǒng)。
生理?xiàng)l件下，絕大多數(shù)補(bǔ)體成分以無(wú)活性酶前體形式存在，在不同激活物作用下發(fā)生一系列級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)被激活，表現(xiàn)出多種生物學(xué)活性。
一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成
補(bǔ)體系統(tǒng)的組成按其生物學(xué)功能分為補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體受體。
1.補(bǔ)體系統(tǒng)的固有成分 是指參與補(bǔ)體三條激活途徑的必要成分
2.補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 存在于體液或細(xì)胞膜表面能夠調(diào)控補(bǔ)體活性的補(bǔ)體成分
（1）可溶性調(diào)節(jié)蛋白（存在于體液中）：C1抑制物（C1INH)、C3b滅活因子（I因子）、C3b滅活促進(jìn)因子（H因子）、C4結(jié)合蛋白（C4bp)、攻膜復(fù)合物抑制物（S蛋白）
（2）膜結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白（存在于細(xì)胞膜上）：衰變加速因子（DAF）、膜輔助蛋白（MCP）等
3.補(bǔ)體受體 存在于細(xì)胞膜表面，能與補(bǔ)體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)的補(bǔ)體成分，包括CR1~CR5、C4aR、C5aR等
二、補(bǔ)體的來(lái)源
補(bǔ)體固有成分絕大多數(shù)由肝臟合成，少數(shù)由巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生。血清中大部分補(bǔ)體成分由肝細(xì)胞分泌，但在炎癥區(qū)巨噬細(xì)胞是補(bǔ)體的主要來(lái)源。
重點(diǎn)三 補(bǔ)體的理化性質(zhì)
化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白，多數(shù)為β球蛋白。
含量：約占血漿球蛋白總量的10%。血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少。
“嬌嫩”補(bǔ)體性質(zhì)不穩(wěn)定，56℃30min即被滅活，在室溫下也很快失活。
補(bǔ)體的激活
是指在多種內(nèi)源性或外源性物質(zhì)作用下，補(bǔ)體各成分以連鎖反應(yīng)方式依次激活而產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)根據(jù)其激活物質(zhì)和起始順序的不同，分為三種途徑：經(jīng)典途徑、旁路途徑和凝集素途徑，最終形成攻膜復(fù)合物（MAC），溶解靶細(xì)胞。
一、經(jīng)典途徑（CP）
1.以抗原-抗體（IgG1~3和IgM）復(fù)合物為主要激活物，是補(bǔ)體固有成分以C1、C4、C2、C3、C5~C9順序發(fā)生酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)的補(bǔ)體活化途徑。
2.分為三個(gè)階段：識(shí)別階段、活化階段、膜攻擊階段
（1）識(shí)別階段
·C1q有6個(gè)部位與抗體結(jié)合，但只需2個(gè)部位與抗體分子結(jié)合足以活化C1。因此，IgM只需1個(gè)分子，而IgG需兩個(gè)分子以上的分子——IgM對(duì)補(bǔ)體的活化能力比IgG強(qiáng)。（聯(lián)系抗體章節(jié)）
·激活條件：①只有結(jié)合抗原或細(xì)胞的抗體的Fc段才能與C1q結(jié)合。②每一個(gè)C1分子須與兩個(gè)以上抗體分子的Fc段結(jié)合。
（2）活化階段
（3）膜攻擊階段
·攻膜階段為三條補(bǔ)體激活途徑所共有，又稱共同末端通路。
3.總結(jié)：
參與成分：C1~C9
幾個(gè)特點(diǎn)：
①抗原抗體特異性結(jié)合后活化補(bǔ)體
②反應(yīng)順序?yàn)镃1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9
③產(chǎn)生三個(gè)轉(zhuǎn)化酶：C1酯酶，C3轉(zhuǎn)化酶，C5轉(zhuǎn)化酶
④產(chǎn)生3個(gè)過(guò)敏毒素：C3a、C4a、C5a
二、旁路途徑（AP）
1.以細(xì)菌細(xì)胞壁成分、酵母多糖、葡聚糖等為激活物，直接與液相C3b結(jié)合后，在D因子和P因子參與下，使補(bǔ)體固有成分以B因子、C3、C5~C9順序發(fā)生酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體活化途徑。
2.激活物：細(xì)菌的肽聚糖、脂多糖、磷酸壁、酵母多糖、葡聚糖以及凝聚的IgA和IgG4等。
3.參與成分：B因子、D因子、P因子、C3（起始補(bǔ)體成分）、C5~C9
4.特點(diǎn)：不依賴于抗體，在感染早期發(fā)揮作用。
5.各階段
（1）識(shí)別階段 ：C3的自發(fā)水解——C3激活
機(jī)體在生理情況下，血清C3可自發(fā)緩慢而持久地水解產(chǎn)生少量C3b，絕大多數(shù)快速消失，與自身組織細(xì)胞表面結(jié)合可被多種調(diào)節(jié)蛋白降解、滅活。與激活物表面結(jié)合形成C3轉(zhuǎn)化酶。
（2）活化階段：C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb)形成，C5轉(zhuǎn)化酶(C3bnBb)形成
（3）膜攻擊階段：C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后形成攻膜復(fù)合體
6.總結(jié)：
幾個(gè)特點(diǎn)：
①它是非特異性的，無(wú)須通過(guò)特異性免疫反應(yīng)產(chǎn)生地抗原-抗體復(fù)合物來(lái)激活，激活物為細(xì)菌或外源性異物。
②具有一個(gè)利用C3b的正向反饋調(diào)節(jié)。
在旁路途徑中，C3b既是C3的裂解產(chǎn)物，也是C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb)的組成部分，加速了C3的活化，也提高了溶細(xì)胞的效應(yīng)。
三、凝集素途徑（MBL途徑）
1.由血漿中甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）直接識(shí)別多種病原微生物表面的糖結(jié)構(gòu)，進(jìn)而依次活化MASP1、MASP2、C4、C2、C3，形成與經(jīng)典途徑或者旁路途徑中相同的C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過(guò)程，又稱MAL途徑。
2.在感染早期或初次感染中發(fā)揮抗感染效應(yīng)。
3.激活物：病原體表面的甘露糖、巖藻糖、N-乙酰葡糖胺等糖基結(jié)構(gòu)。
4.參與成分：MBL（甘露糖結(jié)合凝集素）、MASP1/2（MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶)、C2~C9
MBL是感染早期由病人肝細(xì)胞合成分泌的急性期蛋白。
四、總結(jié)
補(bǔ)體三條激活途徑全過(guò)程示意圖
1.補(bǔ)體三條途徑在體內(nèi)發(fā)揮作用的先后順序依次是：旁路途徑、MBL途徑、經(jīng)典途徑
2.旁路途徑：在MBL和抗體形成之前，病原體的胞壁成分即可直接激活旁路途徑，發(fā)揮早期抗感染作用。
MBL途徑：感染急性期，肝臟合成MBL與病原體表面糖結(jié)合，啟動(dòng)MBL途徑。
經(jīng)典途徑：抗體產(chǎn)生與抗原結(jié)合。
重點(diǎn)四 補(bǔ)體的生物學(xué)作用
一、細(xì)胞毒作用
1.補(bǔ)體系統(tǒng)活化→膜攻擊復(fù)合物→溶解靶細(xì)胞
2.生物學(xué)意義：
①抗感染 溶解細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)
②抗腫瘤 參與機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制
③病理情況下引起機(jī)體自身細(xì)胞破壞
二、調(diào)理吞噬作用
C3b、C4b和iC3b與病原微生物等非特異性結(jié)合，通過(guò)與吞噬細(xì)胞表面CR1和CR3結(jié)合而促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬作用，稱為補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用。
三、炎癥介導(dǎo)作用
1.過(guò)敏毒素作用：C3a、C4a、C5a能導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)。
其中C5a的效應(yīng)最強(qiáng)，約為C3a效應(yīng)的20倍，C4a作用最弱。
2.趨化因子：C5a 是中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞的趨化因子，能吸引吞噬細(xì)胞向病變部位聚集，增強(qiáng)其對(duì)病原體的吞噬殺傷活性。
3.激肽樣作用：C2b具有激肽樣作用，能使小血管擴(kuò)張，通透性增加，引起炎癥性充血和水腫。
四、清除免疫復(fù)合物
1.免疫黏附
2.抑制免疫復(fù)合物形成
五、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答
1.調(diào)理作用促進(jìn)抗原攝取提呈，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。
2.C3d與抗原結(jié)合，可使BCR與輔助受體交聯(lián)，啟動(dòng)B細(xì)胞活化的第一信號(hào)。
3.C3b與B細(xì)胞CR1結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖分化。
4.FDC表面的CR1、CR2可將IC滯留在生發(fā)中心，誘導(dǎo)和維持Bm細(xì)胞。
5.通過(guò)細(xì)胞毒作用、調(diào)理作用和清除IC等參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段。

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