丙型肝炎病毒可致肝癌

丙型肝炎病毒可致肝癌

丙型肝炎病毒跟其他病毒不同，急性感染后很少引發(fā)癥狀，就算有也只是疲倦，胃口差等輕微的不適感，所以很多人感染了病毒也不知道。因?yàn)檫@一病毒的感染率遠(yuǎn)小于乙型肝病毒的感染率，所以一般的體檢只會檢驗(yàn)乙肝的抗體或抗原，而不會包括HIV丙型肝炎快速測試，令隱性的丙肝帶菌者很難及時(shí)知道自己已受感染的事實(shí)，多數(shù)的患者就這樣變成慢性丙肝帶菌者，更可怕的是感染后的十五至二十年內(nèi)，都不會有任何明顯癥狀。?？漆t(yī)生發(fā)現(xiàn)，丙肝帶菌者大多是因?yàn)榫柩?，才知自己是帶菌者?/p>

圖：丙肝患者及支持者十九日在東京示威

雖然感染丙肝病毒的人只是極少數(shù)，但在肝癌患者中，也有相當(dāng)一部分的患者是因?yàn)楸胃腥局虏?。潛藏人體的丙肝病毒會慢慢破壞肝臟，最少百分之二十帶菌者會演變成肝硬化，這時(shí)如果仍不給予適當(dāng)治療，就會發(fā)展成肝衰竭或肝癌，最後只有進(jìn)行肝臟手術(shù)切除及肝臟移植。目前，丙肝的感染途徑主要是血液傳播（理論上體液也可以構(gòu)成感染），故多見於濫用注射藥物的吸毒者、白血病者、血液透析腎病、愛滋病等患者。

肝癌：與肝炎-脂肪肝及其他肝病的關(guān)系，及其監(jiān)測和預(yù)防策略

這些導(dǎo)致肝硬化發(fā)展的各種肝臟疾病包括非酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎（AIH），原發(fā)性硬化性膽管炎，威爾遜病，原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和1-抗胰蛋白酶（A1ATD）缺乏癥。 某些藥物和毒素也是肝癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素。 最近幾十年中這些肝臟疾病的肝癌發(fā)病率增加。

對于肝癌的治療包括全身化療，激素治療，靶向治療，免疫治療，局部區(qū)域治療，手術(shù)切除和肝移植。 本文討論與原發(fā)性肝癌有關(guān)的潛在肝臟疾病，并討論原發(fā)性肝病的治療作用，因?yàn)樗鼤绊懜伟┑陌l(fā)展。

丙型肝炎病毒

慢性丙肝病毒現(xiàn)在是全世界與感染相關(guān)的死亡的最常見原因，目前大約有1.3至1.7億人被感染。未經(jīng)治療的慢性丙肝病毒感染會導(dǎo)致肝功能惡化并導(dǎo)致肝衰竭。 肝損害的過程是無法預(yù)測的，可從穩(wěn)定的肝功能到突然的肝功能衰竭。

丙型肝炎病毒是美國和歐洲肝癌的主要原因。 對丙肝病毒感染與肝癌發(fā)生之間的關(guān)系進(jìn)行了密切研究。 肝細(xì)胞的持續(xù)發(fā)炎和破壞是導(dǎo)致癌變的最重要原因。 細(xì)胞更新導(dǎo)致分化差的肝細(xì)胞增殖并發(fā)展為發(fā)育異常的結(jié)節(jié)和肝癌。 一旦診斷出肝癌，丙肝病毒患者肝臟中的炎癥程度也與預(yù)后相關(guān)。 這使得基礎(chǔ)丙肝病毒的治療對結(jié)局至關(guān)重要。

丙肝病毒目前有6種主要基因型（1、2、3、4、5和6）。 基因型1，特別是1a，在美國最常見，因?yàn)樗砹吮尾《救巳旱?8％。 基因型1b占丙肝病毒人群的21％，其次是基因型2（占15％）和基因型3（占5％）。 傳統(tǒng)上，基因型在選擇治療方案中起著主要作用。隨著近來以非干擾素為基礎(chǔ)的新療法的激增，根據(jù)基因型，是否存在肝硬化以及是否存在與NS5A耐藥相關(guān)的變異來選擇特定藥物。現(xiàn)在有一種泛基因型DAA，索非布韋/維帕他韋，已被批準(zhǔn)用于治療基因型1至6，持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）是降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)和改善預(yù)后的最重要因素。

進(jìn)行的30項(xiàng)不同研究的薈萃分析確定， 丙肝病毒的治療可大大降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。與接受治療但未達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的患者相比，達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較低。 即使在已建立的繼發(fā)于丙肝病毒的潛在肝癌的背景下，研究發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答患者的總生存期也比持續(xù)丙肝病毒陽性RNA病毒負(fù)荷的患者更高（15個(gè)月比9.2個(gè)月）。

乙型肝炎病毒

全世界估計(jì)有2.4億人患有慢性乙型肝炎（CHB），這是 全世界肝癌的主要原因 。 乙肝病毒患者中肝癌的風(fēng)險(xiǎn)為2％至5％，即使沒有肝硬化也可能發(fā)展為肝癌。 但是，發(fā)展為肝癌的乙肝病毒患者中有70％至90％會患有肝硬化。 與肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的因素包括男性，年齡增加和某些遺傳多態(tài)性。由于乙肝病毒和肝癌之間存在關(guān)聯(lián)，因此對這些患者進(jìn)行肝癌篩查至關(guān)重要。

幾項(xiàng)研究表明，乙肝 治療后發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了約50％至60％。 使用潛在的慢性乙型肝炎治療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低肝癌的風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)比[HR]：0.31）。一項(xiàng)為期35個(gè)研究的薈萃分析，納入59 201名參與者，進(jìn)一步證明了治療免疫活性慢性乙型肝炎對于整體降低肝癌的重要性。 當(dāng)前的抗病毒療法旨在抑制乙肝病毒復(fù)制并減少病毒載量，引起乙型肝炎e抗原的丟失，以及引起乙型肝炎表面抗原的丟失。 這些抗原的存在與發(fā)展肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。 美國肝病研究協(xié)會（AASLD）制定的實(shí)踐指南建議對免疫活性期疾病的患者進(jìn)行慢性乙型肝炎治療，以減少肝硬化，代償性肝病和肝癌。

脂肪肝

非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）分為非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 在非酒精性脂肪肝（NAFL）中，存在肝脂肪變性而沒有炎癥的證據(jù)，而在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，肝脂肪變性與肝臟炎癥相關(guān)，從組織學(xué)上講與酒精性脂肪性肝炎沒有區(qū)別。據(jù)報(bào)道， 全世界非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的發(fā)病率在6％至35％之間。 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的管理基于生活方式的改變，其目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展的因素。體重減輕占總體重的3％至5％已被證明可改善脂肪變性，進(jìn)一步減輕體重達(dá)10％對減少甚至逆轉(zhuǎn)炎癥和纖維化有益。 高脂血癥，糖尿病和肥胖癥的醫(yī)學(xué)治療也與改善預(yù)后有關(guān)。

目前的研究表明， 非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）是一種腫瘤前期疾病，其總體死亡率增加，并且發(fā)生肝硬化并隨后發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)很高。

在沒有肝硬化的情況下，非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）患者也會發(fā)生肝癌，這使其越來越難以治療。 非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）向肝硬化和肝癌的進(jìn)展與肥胖和胰島素調(diào)節(jié)異常有關(guān)，這表明動態(tài)過程受多種因素影響。據(jù)估計(jì)，所有非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）患者中有20％會發(fā)展為肝硬化，而這些患者中有45％在診斷為肝硬化后的10年內(nèi)將失代償。

非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）的治療選擇有限。 體重減輕10％和運(yùn)動可以改善脂肪變性 ； 但是，理想的飲食和有組織的鍛煉計(jì)劃尚不為人所知。 對于那些無法減肥的人，減肥手術(shù)已被建議作為一種選擇，因?yàn)樗梢愿纳粕踔聊孓D(zhuǎn)非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）。對于沒有肝硬化的非糖尿病患者，應(yīng)將800 IU / d的維生素E視為一線治療選擇，因?yàn)樵谠撎囟ㄈ巳褐芯S生素E與肝臟組織學(xué)的改善有關(guān)。 熊去氧膽酸，二甲雙胍和o-3脂肪酸等其他療法尚未得到一致證明可改善脂肪變性，因此未作為非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）的治療選擇。鑒于丙型肝炎的發(fā)病率不斷提高和新的治療選擇，預(yù)計(jì)在未來30年內(nèi)，最常見的肝移植適應(yīng)癥將是非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）所致的肝硬化。

自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎的特征有以下四個(gè)主要因素：慢性肝炎，組織學(xué)上觀察到的界面性肝炎，高球蛋白血癥，以及自身抗體樣抗核抗體，抗平滑肌抗體和肝/腎微粒體抗體的產(chǎn)生。

早期診斷和治療對避免進(jìn)展為肝硬化和肝代償失調(diào)至關(guān)重要。 可以用免疫抑制藥物開始治療，終點(diǎn)是轉(zhuǎn)氨酶的正?；?，高球蛋白血癥的減少和組織學(xué)的改善。

與長期以來一直認(rèn)為自身免疫性肝炎的惡性風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)的觀點(diǎn)相反，肝內(nèi)和肝外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。 在肝硬化的情況下尤其如此。自身免疫性肝炎的相對罕見性使得很難確定肝癌的發(fā)生率，但是研究表明，潛在的肝病和長期的免疫抑制治療均可導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。自身免疫性肝炎中肝癌的主要危險(xiǎn)因素包括肝硬化超過10年，失代償期表現(xiàn)為門脈高壓，免疫抑制超過3年和男性。 自身免疫性肝炎中肝癌的治療選擇因病變的大小和數(shù)量以及是否存在轉(zhuǎn)移性疾病而異，但是，肝移植仍是一個(gè)選項(xiàng)。

其他病因

其他幾種潛在的肝臟疾病也可能導(dǎo)致肝硬化的發(fā)展，并最終導(dǎo)致肝癌。 遺傳性血色素沉著癥是一種常染色體隱性遺傳疾病，其中鐵的逐步積累會導(dǎo)致充血性心力衰竭，糖尿病和肝硬化。純合性遺傳血色素沉著病的患病率估計(jì)在0.26％至1.89％之間?；加幸阎斡不倪z傳性血色素沉著病的患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了將近20倍。血色素沉著病的早期發(fā)現(xiàn)和治療將顯著降低發(fā)病率和死亡率。

威爾遜病是一種罕見的常染色體隱性代謝紊亂，發(fā)病率估計(jì)為4萬分之一。盡管遺傳性血色素沉著病的肝癌風(fēng)險(xiǎn)似乎不高，但肝損害和隨后發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)卻很高。 表現(xiàn)和病理特征的變異程度可歸因于遺傳變異的異質(zhì)性。 銅超載在肝損傷和肝硬化的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，但是是否與致癌過程直接相關(guān)尚待確定。 預(yù)防肝癌取決于早期診斷和治療，以防止長期肝損害。

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種自身免疫性進(jìn)行性膽汁淤積性疾病。 它最初通過形成肉芽腫引起導(dǎo)管損傷，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)展。 關(guān)于PBC背景下肝癌患病率的數(shù)據(jù)存在矛盾； 然而，據(jù)觀察，晚期PBC（III或VI）患者的肝癌發(fā)生率增加了11.1％。

α1-抗胰蛋白酶缺乏會導(dǎo)致肝臟中過量的1-抗胰蛋白酶蛋白質(zhì)異常沉積，并最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)展。 提示A1ATD患者的肝癌發(fā)生率較高，這種發(fā)展在沒有肝硬化的情況下可見。藥物和毒素也可能是肝癌發(fā)病的原因。 這種進(jìn)展涉及藥物性肝損傷（DILI）的發(fā)展，最終導(dǎo)致炎癥，纖維化和肝硬化。 引起肝損傷的最常見藥物類別是抗生素，抗癲癇藥，非甾體抗炎藥，免疫調(diào)節(jié)劑以及各種草藥和飲食補(bǔ)品。 通常，進(jìn)展為肝衰竭的藥物性肝損傷預(yù)后很差。

肝癌的監(jiān)測和預(yù)防

對于非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）患者，監(jiān)視不力是一個(gè)長期的問題。 他們的肝癌風(fēng)險(xiǎn)常常被低估，該疾病數(shù)十年來通常沒有癥狀，并伴有多種合并癥。 在一項(xiàng)研究中， 有46.2％的丙肝病毒相關(guān)肝癌患者，32.0％的酒精相關(guān)肝癌患者以及僅22.8％的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)了肝癌。非肝硬化性脂肪肝中肝癌的發(fā)生進(jìn)一步影響了早期檢測肝癌的最佳篩查策略的不確定性，而肝癌對于根治性治療至關(guān)重要。 肝硬化患者（每六個(gè)月進(jìn)行腹部超聲檢查）采用的一般性肝癌篩查程序。由于總?cè)巳褐蟹蔷凭灾靖渭膊。∟AFLD）的高患病率而沒有成本效益。 五分之二的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）管理指南中的每一項(xiàng)都支持對個(gè)體進(jìn)行腫瘤學(xué)隨訪，特別是對于肥胖和糖尿病患者。目前尚無針對非肝硬化患者的具體建議。

二甲雙胍的使用最近已通過胰島素依賴性和非依賴性機(jī)制與抗腫瘤作用相關(guān)聯(lián)。 一項(xiàng)薈萃分析包括334307例糖尿病患者中的22650例肝癌，得出的結(jié)論是，使用二甲雙胍可將肝癌的發(fā)生率降低50％，磺酰脲或胰島素可增加肝癌的發(fā)生率，而格列酮則無變化。

他汀類藥物還可以通過抗增殖，促凋亡，抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。對26個(gè)隨機(jī)對照者進(jìn)行系統(tǒng)的薈萃分析包括將近150萬患者和4298例肝癌在內(nèi)的臨床試驗(yàn)表明，在調(diào)整潛在混雜因素后，使用他汀類藥物可使肝癌發(fā)生率降低37％。 盡管不能給出明確的建議，與胰島素或胰島素促泌劑相反，患有肝癌高風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者應(yīng)優(yōu)先用二甲雙胍治療。 應(yīng)將他汀類藥物用于患有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的受試者，不僅要降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)，而且考慮到他們增加的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)

肝病的各種病因在原發(fā)性肝癌的總體預(yù)后中起著重要作用。 盡管肝硬化的快速發(fā)展似乎增加了各種肝病患者的肝癌發(fā)生率，但了解丙肝病毒，乙肝病毒和遺傳性血色素沉著病可不發(fā)展為肝硬化而直接導(dǎo)致肝癌，這一點(diǎn)很重要。 應(yīng)積極地進(jìn)行各種肝病的治療和管理，以減少發(fā)展為肝硬化的進(jìn)程，這將使肝癌的發(fā)生率降低。

哪些情況容易得肝癌？

首先，患有病毒性肝炎，包括乙型肝炎和丙型肝炎的人容易患有肝癌。
有研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒的X基因與癌變具有一定的關(guān)聯(lián)，而HBV-DNA的整合與ARAS癌基因的激活具有一定的關(guān)系，這些都會增加肝癌的發(fā)病幾率。此外，肝癌的發(fā)生與飲食因素的一些異常是有關(guān)聯(lián)的。
比如已經(jīng)有研究證實(shí)，黃曲霉毒素可以誘發(fā)原發(fā)性肝癌的發(fā)生，經(jīng)常食用霉變的玉米、花生等，就會增加患有肝癌的幾率。而有一些資料顯示，黃曲霉毒素與乙肝病毒具有協(xié)同地增加肝癌發(fā)生的作用。此外，一些飲水的污染也與肝癌的發(fā)生是密切相關(guān)的。

丙肝的癥狀和危害

　　肝病專家說肝炎的種類有很多，我們常見的有甲肝和乙肝以及丙肝等，不同的肝炎給患者造成的危害是各不相同的。那么丙肝的癥狀和危害都有哪些呢?下面我給大家詳細(xì)講解相關(guān)知識吧。

　　丙肝的癥狀 　　1.急性丙型病毒性肝炎

　　成人急性丙型肝炎病情相對較輕，多數(shù)為急性無黃疸型肝炎，ALT升高為主，少數(shù)為急性黃疸型肝炎，黃疸為輕度或中度升高?？沙霈F(xiàn)惡心，食欲下降，全身無力，尿黃眼黃等表現(xiàn)。單純丙肝病毒感染極少引起肝功能衰竭。在自然狀態(tài)下，其中僅有15%的患者能夠自發(fā)清除HCV達(dá)到痊愈，在不進(jìn)行抗病毒治療干預(yù)的情況下，85%的患者則發(fā)展為慢性丙型肝炎;兒童急性感染丙型肝炎病毒后，50%可自發(fā)性清除HCV。

　　2.慢性丙型病毒性肝炎

　　癥狀較輕，表現(xiàn)為肝炎常見癥狀，如容易疲勞，食欲欠佳，腹脹等。也可以無任何自覺癥狀?；?yàn)ALT反復(fù)波動，HCVRNA持續(xù)陽性。有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持續(xù)陽性，肝活檢可見慢性肝炎表現(xiàn)，甚至可發(fā)現(xiàn)肝硬化。

　　3.肝硬化

　　感染HCV20～30年有10%～20%患者可發(fā)展為肝硬化，1%-5%患者會發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)導(dǎo)致死亡。肝硬化一旦出現(xiàn)失代償情況，如出現(xiàn)黃疸，腹腔積液，靜脈曲張破裂出血，肝性腦病等，其生存率則急劇下降。

　　丙肝的危害 　　一、癥狀不突出，容易漏診。大部分慢性丙肝患者常常沒有癥狀，身體沒有明顯不適，80以上的丙肝患者是通過查體、查血時(shí)偶然被發(fā)現(xiàn)的。雖然丙肝癥狀輕微，但是肝臟內(nèi)部卻悄悄發(fā)生著變化，病情逐步加重，很有可能帶來肝癌的危害。

　　二、輸血、性傳播成為新傳染途徑。約90的丙肝患者是由于輸血或輸血制品引起的。例如血液透析患者，輸血量越大，輸血越頻繁，感染丙肝的幾率越大。隨著現(xiàn)代社會兩性關(guān)系的開放，性病患者越來越多，性傳播導(dǎo)致丙肝的病例也就越來越多，性病患者中合并丙肝的發(fā)生率高達(dá)10～30。

　　三、丙肝的發(fā)病率比較高，容易轉(zhuǎn)化為慢性，容易惡化。感染丙肝病毒后，容易引發(fā)急性丙肝，通常會有50～85的急性患者會轉(zhuǎn)為慢性丙肝，由于輸血感染丙肝的患者中，會有20～30最終演變成為肝硬化，其他原因感染丙肝的患者肝硬化的概率為10～15。而丙肝肝硬化患者又會有5左右引發(fā)肝癌。

　　四、丙肝病因決定丙肝的傳染性強(qiáng)，只要是由血液傳播的，輸血、使用血制品都有被傳染的可能;還有母嬰傳播，嬰兒出生就攜帶丙肝病毒也是非常常見的，性傳播也是丙肝的傳播途徑，夫妻之間，性伴侶之間的相互傳染。

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