中藥血清藥理學(xué)的研究方法及其應(yīng)用

中藥血清藥理學(xué)的研究方法及其應(yīng)用

中藥血清藥理學(xué)是近年來逐漸發(fā)展起來的研究中藥藥效較為科學(xué)的一種方法，它是由日本學(xué)者田代真一于1987年首次提出的，是為了研究中藥復(fù)方而誕生的一種新的體外實驗方法，它是在以前體外實驗的基礎(chǔ)上加以改進(jìn)形成的，即將受試藥物經(jīng)口給予動物后以含藥血清代替中藥粗提物作為藥物源加入離體反應(yīng)系統(tǒng)中研究其藥理作用。它不僅具有體外實驗的優(yōu)點，如條件可控性強(qiáng)，可在細(xì)胞、亞細(xì)胞水平進(jìn)行超威、生化、受體、基因等方面的研究；揭示藥物作用機(jī)理較為深入，重復(fù)性好，使用材料少等，而且有其更適合中藥及其復(fù)方制劑研究的獨特之處。因為中藥尤其是復(fù)方制劑的化學(xué)成分極其復(fù)雜，經(jīng)過體外的煎煮或其他制備過程，再經(jīng)口服以后在體內(nèi)發(fā)生一系列變化，有的是藥物本身物質(zhì)發(fā)揮作用，有的是經(jīng)過肝臟代謝的產(chǎn)物發(fā)揮作用，有的是通過第二信使間接起作用。因此，以中藥粗提物的體外實驗結(jié)果來評價藥物的體內(nèi)效應(yīng)是不客觀的也是不確切的。而含藥血清能更好的反映藥物在體內(nèi)環(huán)境中產(chǎn)生藥理效應(yīng)的真實過程，在理論上更具科學(xué)性和真實性。近年來，許多專家和學(xué)者對中藥血清藥理學(xué)的研究進(jìn)行了較為深入的研究，并取得了可喜的成績，積累了一定經(jīng)驗，為中藥作用機(jī)理、中藥復(fù)方化學(xué)成分、中藥藥動學(xué)的深入研究奠定了基礎(chǔ)。現(xiàn)將其研究方法和應(yīng)用研究現(xiàn)狀作一綜述。

1、國內(nèi)中藥血清藥理學(xué)方法的研究現(xiàn)狀

1．1、在動物的選擇

一般多選用大鼠、家兔、豚鼠等動物來制備含藥血清，但不同種屬的動物，其血清成分不同，因此在選擇動物時應(yīng)盡量選用與人類生物學(xué)活性近似的物種。劉成海等提出在體外培養(yǎng)實驗中宜采用同一種單一血清，既為細(xì)胞提供營養(yǎng)，又為藥物提供載體，還避免了多種血清的干擾，一般家兔和大鼠應(yīng)為首選。

1．2、灌胃次數(shù)與時間間隔

有7～10d法(1次／d，連用7～10d)，3次給藥法(連續(xù)給藥3次，笫1、2次間隔20h，第2、3次間隔4h)，2次給藥法(第1次給藥后2h，再以相同劑量重復(fù)1次)等。

各種給藥方式都是為了達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，從而便于藥物作用機(jī)理的研究。不過嚴(yán)格地說應(yīng)該按藥物半衰期給藥，連續(xù)5～7個半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，但由于中藥及其復(fù)方成分復(fù)雜，半衰期很難測定，所以7~10d給藥為權(quán)宜之計。如果對藥物血清時效關(guān)系進(jìn)行研究，則應(yīng)另當(dāng)別論。

1．3、給藥劑量

在實驗中，由于含藥血清加入體外反應(yīng)系統(tǒng)后，濃度將被稀釋，從而達(dá)不到在體條件下的藥物濃度，反應(yīng)系統(tǒng)可能出現(xiàn)假陰性反應(yīng)，針對此種情況，李氏等提出按新藥藥理研究的技術(shù)要求設(shè)計劑量給藥，將含藥血清制成冷凍干燥粉(凍干粉)，以凍干粉形式加入反應(yīng)系統(tǒng)，使之達(dá)到所需要的濃度。劉平認(rèn)為給藥劑量應(yīng)以整體模型動物的有效劑量(即為臨床成人劑量的8～18倍量)為妥。

1．4、含藥血清的采集

大鼠一般給藥1～2h后血藥濃度達(dá)峰值，此時血清為最佳含藥血清，超過一天的時間，大部分藥物成分已經(jīng)被代謝和排泄，藥物的直接作用消失，此時的血清為機(jī)體功能狀態(tài)血清。當(dāng)然還要考慮例外，因此最好是通過預(yù)實驗來確定最佳采血時間。

1．5、含藥血清滅活與否

許多學(xué)者觀點不一。有的將含藥血清經(jīng)56℃30min滅活，但也有的不經(jīng)滅活，直接進(jìn)行體外實驗。劉成海等發(fā)現(xiàn)正常大鼠血清無論滅活與否均可維持大鼠肝貯脂細(xì)胞的貼壁生長，兩組大鼠血清對肝貯脂細(xì)胞內(nèi)3H-TdR摻入的影響無明顯差異，劉氏主張血清經(jīng)56℃30min滅活，可排除非藥理性干擾。但徐海波等認(rèn)為藥物血清不宜滅活，因血清經(jīng)滅活以后，血清中含有的機(jī)體在藥物作用下產(chǎn)生的內(nèi)源性有效成分將減少或喪失，生物活性降低，會影響藥理實驗結(jié)果，而且與體內(nèi)實驗和臨床用藥情況也不相符。對于血清非藥理性干擾可采取空白對照來衡定和排除，而細(xì)胞培養(yǎng)中的微生物感染，也可用微孔濾膜除菌法來防止。

2、國內(nèi)中藥血清藥理學(xué)的應(yīng)用

2．1、對單核細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)生致熱原的研究

楊奎等應(yīng)用中藥血清藥理學(xué)方法對含黃芩、含香薷、含羌活勝濕湯、含九味羌活丸等的血清分別對家兔單核細(xì)胞內(nèi)生致熱原產(chǎn)生過程中單核細(xì)胞內(nèi)DNA、蛋白質(zhì)合成速率及Ca2+內(nèi)流的影響的機(jī)制進(jìn)行了初步探討。實驗結(jié)果表明，中藥血清藥理學(xué)方法在進(jìn)行中藥時效關(guān)系研究方面，有著較大的優(yōu)勢。

2．2、對肝貯脂細(xì)胞增殖及膠原合成影響的研究

劉成海、季光等分別采用中藥血清藥理學(xué)研究方法觀察了扶正化瘀方藥對培養(yǎng)大鼠貯脂細(xì)胞功能的影響，結(jié)果表明，扶正化瘀方藥既能促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，又可顯著地抑制細(xì)胞膠原生成率，在一定程度上體現(xiàn)了該方扶正化瘀的雙重作用。

2.3、對主動脈平滑肌細(xì)胞增殖影響的研究

張群豪等觀察了血府逐瘀丸對實驗性動脈粥樣硬化家兔主動脈平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖的影響。結(jié)果表明血府逐瘀濃縮丸在體內(nèi)外均有抑制SMC增殖的作用，血府逐瘀丸中含有抗SMC增殖的有效成分，且此成分口服有效。同時，血府逐瘀煎劑濃縮液的抑制作用比含藥血清強(qiáng)，可能與某些有效成分未能從消化道吸收或經(jīng)體內(nèi)代謝失活有關(guān)。本實驗為血府逐瘀丸的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

2．4、抗菌實驗研究

楊奎等使用中藥血清藥理學(xué)方法進(jìn)行了中藥體外抗菌實驗，發(fā)現(xiàn)含黃芩、藿香正氣水或藿香正氣液的血清分別具有明顯的抑菌作用，抑菌率高達(dá)70％以上。該研究發(fā)現(xiàn)一些含中藥血清具有促進(jìn)細(xì)菌繁殖作用，表明一些中藥可能降低機(jī)體抗御外邪的能力。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，不論是中藥復(fù)方，還是單味中藥，均可出現(xiàn)多個抑菌高峰，表明中藥抗菌有效成分復(fù)雜，其吸收高峰不相一致，可以對細(xì)菌給予多次攻擊，以便抑制其繁殖。因此，中藥血清藥理學(xué)方法有可能成為檢測或反映中藥不良反應(yīng)的新方法。

2．5、對氣管平滑肌作用的研究

黃堅等以小青龍湯煎劑為供試藥物，觀察了含藥血清對離體豚鼠氣管平滑肌的松弛作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服小青龍湯煎劑的豚鼠血清具有顯著抗組織胺引起的離體豚鼠氣管平滑肌收縮作用，且呈良好的量效關(guān)系，與其直接煎劑進(jìn)行的離體藥理實驗具有相似的藥理效應(yīng)。該實驗提示小青龍湯中的抗組織胺的有效成分可通過胃腸道吸收，進(jìn)入血液而發(fā)揮作用，其有效成分的達(dá)峰時間約為2h，表明血清藥效實驗的可靠性及可信度在某些方面優(yōu)于通常的藥理實驗。

2．6、對免疫功能調(diào)節(jié)的研究

曾南等觀察了雪蓮蟲草精灌服大鼠的抗凝血對NK細(xì)胞活性的影響，結(jié)果表明含藥物抗凝血可明顯增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，1.25g／kg劑量給藥動物血清組能增強(qiáng)IL-2活性，但7.5g／kg、3.75g／kg劑量組作用不明顯，相反375g／kg劑量組卻出現(xiàn)抑制作用，這可能與血清的稀釋度及其內(nèi)容物有關(guān)。

2．7對中藥抗瘤作用的研究

王力倩等采用中藥血清藥理學(xué)方法觀察了含苦參、仙鶴草的血清及其煎劑對腫瘤細(xì)胞體外生長的影響，發(fā)現(xiàn)苦參、仙鶴草煎劑及含苦參血清均有明顯的抗腫瘤活性，而含仙鶴草血清則無效。初步證明中藥粗制劑有效而其含藥血清無效，可能與中藥粗制劑干擾因素有關(guān)，也可能與動物在體內(nèi)代謝過程及血清等因素的影響有關(guān)。本實驗提示中藥血清藥理學(xué)方法對中藥抗腫瘤作用的評價有一定的意義。

2．8、對附子強(qiáng)心作用的研究

陳長勛等采用中藥血清藥理學(xué)方法觀察了附子對離體豚鼠左心房收縮力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未服藥動物血清相比，口服附子粗制劑后動物血清有明顯增強(qiáng)心肌收縮力和加快心肌收縮速度的作用，

給藥后2h血清作用達(dá)高峰。證明附子煎液確含強(qiáng)心成分，且此成分口服有效。含附子血清與附子制劑直接給藥兩者對心肌的正性肌力作用基本相似，說明其強(qiáng)心有效成分確能經(jīng)胃腸道吸收入血，且不會一經(jīng)吸收立即被代謝失活。

2．9、對花生四烯酸生物轉(zhuǎn)化影響的研究

Massomi等研究中藥黃連、赤芍、生姜、黃芩等對花生四烯酸生物轉(zhuǎn)化過程影響時發(fā)現(xiàn)，黃連、赤芍含藥血清能夠抑制花生四烯酸的轉(zhuǎn)化，其煎劑濃縮丸卻無效。表明此過程是機(jī)體在藥物作用下產(chǎn)生的內(nèi)源性有效物質(zhì)發(fā)揮的作用。

綜上所述，中藥血清藥理學(xué)方法，作為一種新的藥理學(xué)方法，為中藥藥理研究提供了嶄新的思路，為復(fù)方的深入研究提供了一條行之有效、不可替代的途徑，推動了中藥藥理學(xué)的發(fā)展，提高了體外實驗的可信性和可靠性，并使以前無法進(jìn)行的研究成為可能。但它作為一種新的實驗方法學(xué)，尚處于探索階段，還存在很多問題，還不夠成熟。但可以預(yù)見，隨著中藥化學(xué)分析手段的進(jìn)步、藥代動力學(xué)的不斷發(fā)展、血清藥理實驗的深入開展，中藥血清藥理學(xué)所面臨的問題會逐一得到解決，中藥血清藥理學(xué)方法會不斷被完善，如能緊密配合中藥化學(xué)、中藥藥代動力學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)的研究，中藥走向現(xiàn)代化的過程將被縮短。

執(zhí)業(yè)藥師中藥藥劑綜合輔導(dǎo)：β-內(nèi)酰胺類抗生素_藥理學(xué)

考點1：青霉素G（芐青霉素，芐西林，青霉素G）

　　【藥動學(xué)】青霉素口服約1/3可經(jīng)腸道吸收，其余可被胃酸及消化酶破壞。青霉素肌注吸收完全，15～30min可達(dá)到血藥濃度，青霉素的 血清蛋白結(jié)合率約為60%，吸收后體內(nèi)分布廣，能分布到全身，肝、腎、腸、皮膚等組織內(nèi)濃度較高，也可進(jìn)入膽汁、漿膜腔、胎兒血液循環(huán)。青霉素相對脂溶性 低，進(jìn)入宿主細(xì)胞量少，房水和腦脊液含量也較低，但腦膜炎癥時，血腦屏障的通透性增加，青霉素透入腦脊液的量可略提高，能達(dá)到有效濃度，臨床可用于治療肺 炎球菌和腦膜炎球菌引起的腦膜炎。血漿半衰期0.5～1h，維持4～6h.青霉素99%以原形迅速經(jīng)尿排泄。丙磺舒可與青霉素競爭腎小管分泌，兩藥合用能 提高青霉素的血藥濃度，延長半衰期。

　　【作用機(jī)制】β-內(nèi)酰胺環(huán)與抗菌活性有關(guān)，而噻唑環(huán)與過敏反應(yīng)有關(guān)。青霉素與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合后，青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)抑制 PBPs中轉(zhuǎn)肽酶的交叉聯(lián)結(jié)反應(yīng)，阻礙細(xì)胞壁黏肽生成，使細(xì)胞壁缺損；另外青霉素還可增加細(xì)菌的自溶酶活性，從而使細(xì)菌體破裂死亡，屬繁殖期殺菌劑。

　　【抗菌作用】青霉素對敏感的革蘭陽性球菌和桿菌、革蘭陰性球菌、螺旋體有強(qiáng)大的殺菌作用。革蘭陽性球菌包括溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色 鏈球菌、肺炎雙球菌、不產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和厭氧的陽性球菌。但對青霉素耐藥的金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌不敏感。革蘭陰性球菌主要有腦膜炎奈瑟球菌，對 青霉素高度敏感，但淋病奈瑟菌（淋球菌）對青霉素耐藥已相當(dāng)普遍。革蘭陽性桿菌中的白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、厭氧的破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、放線菌 屬、真桿菌屬丙酸桿菌均對青霉素敏感。螺旋體中梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、鼠咬熱螺旋菌對青霉素高度敏感。青霉素對病毒、支原體、立克次體、真菌無效，對大 多數(shù)革蘭陰性桿菌不敏感。

　　青霉素靶點被稱為青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），是廣泛存在于細(xì)菌表面的一種膜蛋白。作為主要靶蛋白的幾種PBPs都有轉(zhuǎn)肽酶活性，參與細(xì)胞壁合 成。青霉素抑制轉(zhuǎn)肽酶，使細(xì)胞壁合成障礙，產(chǎn)生去壁細(xì)菌細(xì)胞，很快裂解死亡。每種細(xì)菌都有一套特異的PBPs，稱PBPs譜。不同菌屬其PBPs含量、種 類不同，不同的抗生素和不同的PBPs作用產(chǎn)生不同的抗菌活性。此外青霉素增加細(xì)胞壁自溶酶的活性，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)的水解。青霉素干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合 成，屬繁殖期殺菌劑。哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對人無明顯毒性。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.鏈球菌感染。A組溶血性鏈球菌引起的咽炎、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎、產(chǎn)褥熱、敗血癥及猩紅熱。B組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和糞鏈球菌引起的呼吸道感染、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等。

　　2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎。在腦膜出現(xiàn)炎癥時，對青霉素的通透性增加，大劑量（1000萬～2000萬U，分4次滴注）青霉素有效。

　　3.螺旋體引起的感染。青霉素治療鉤端螺旋體病、梅毒回歸熱、放線菌病等，除早期輕癥外，應(yīng)采用大劑量治療（每日500萬～2000萬U，靜脈滴注，療程2～4周）。

　　4.革蘭陽性桿菌引起的感染。用青霉素治療破傷風(fēng)、白喉、炭疽病時應(yīng)同時加用相應(yīng)的抗毒素，因其對桿菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效。

　　青霉素與丙磺舒競爭腎小管的分泌，對青霉素有增效作用；與抑菌藥四環(huán)素、氯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類合用有拮抗作用，因為青霉素為繁殖期殺菌藥，抑菌藥使細(xì)菌繁殖受阻，從而青霉素不能充分發(fā)揮作用，應(yīng)避免此類聯(lián)合用藥。

　　【不良反應(yīng)】青霉素毒性小，除局部刺激外，主要是過敏反應(yīng)。

　　1.局部刺激。肌注常引起局部刺激，如疼痛、紅腫、硬結(jié)。鉀鹽輕，鈉鹽重。

　　2.過敏反應(yīng)。為青霉素最常見最嚴(yán)重的反應(yīng)，發(fā)生率在5%～10%.常見的過敏反應(yīng)表現(xiàn)為藥熱、皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘等，停藥后可 自行消失。嚴(yán)重的過敏性休克發(fā)生率約1/10000左右，其癥狀表現(xiàn)為喉頭水腫、肺水腫、呼吸困難、循環(huán)衰竭、抽搐和昏迷等，如不及時搶救，可危及生命。 偶爾可發(fā)生血清病樣反應(yīng)。

　　3.治療梅毒和鉤端螺旋體病時，可能發(fā)生赫氏反應(yīng)，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、喉痛、頭痛、心動過速等，癥狀加重，危及生命，可能為殺滅大量螺旋體后釋放的物質(zhì)所致。
☆ ☆☆☆☆考點2：半合成青霉素

　　1.耐酸青霉素類

　　側(cè)鏈R1由苯氧烷基取代而成，主要有青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林（苯氧乙基青霉素）、丙匹西林（苯氧丙基青霉素）、阿度西林、環(huán)己西 林，抗菌譜與青霉素相同，耐酸，可口服。與青霉素口服相同劑量時，青霉素V較其血藥濃度高2～5倍，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于嚴(yán)重感染。臨 床主要用于革蘭陽性球菌引起的輕度感染，如咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染，及風(fēng)濕熱的預(yù)防。

　　2.抗金葡菌青霉素類

　　主要有甲氧西林（新青T，甲氧苯青霉素）、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ）、氯唑西林（鄰氯西林）、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林（乙氧萘青霉素）等品種，臨床常用為苯唑西林。

　　氟氯西林因其側(cè)鏈為苯基異惡唑，此基團(tuán)增大了空間位阻，保護(hù)了β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易水解，故耐酸，耐酶，可口服。苯環(huán)上的鹵素可提高血藥濃度， 增強(qiáng)了空間活性。這類主要用于耐藥金葡菌引起的各種感染。氯唑西林對青霉素酶的穩(wěn)定性高，耐藥發(fā)展慢，常用量對耐青霉素金葡菌仍有效，是此類的品種。 胃腸道吸收好，但食物影響其吸收，宜飯前1小時服。血漿蛋白結(jié)合率高（95%以上），難透過血腦屏障，60%～70%以原形從尿中排泄，有胃腸道反應(yīng)，與 青霉素有交叉過敏反應(yīng)。

　　3.氨芐西林類

　　本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)特點為在青霉素酰胺基的芐基上的一個氫被極性大的親水基團(tuán)如氨基、羧基、磺基及脲基（酰脲類）所取代，增大了對革蘭陰性桿菌細(xì)胞 壁外脂多糖的穿透力，影響革蘭陰性菌細(xì)胞肽聚糖合成，其作用比青霉素強(qiáng)，除對革蘭陽性菌有殺滅作用以外，對革蘭陰性菌也有殺滅作用，擴(kuò)大了青霉素的抗菌譜 和臨床應(yīng)用，故曾稱廣譜青霉素。耐酸，可口服，但都對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對耐藥金葡菌無效。

　　此類藥有氨芐西林、阿莫西林（羥氨芐青霉素）、匹氨西林等品種，其特點為廣譜，對革蘭陽性細(xì)菌的抗菌作用不及青霉素，對革蘭陰性桿菌如流感桿菌、 大腸桿菌、變性桿菌、沙門菌和草綠色鏈球菌的作用較強(qiáng)，但已有不少耐藥菌，對克雷伯菌和綠膿桿菌無效。體內(nèi)分布廣，膽汁及尿內(nèi)濃度高，在炎癥時，腦脊液可 達(dá)有效血藥濃度。

　　氨芐西林為臨床上常用的品種，口服2h血藥濃度達(dá)峰值，經(jīng)腎排泄，丙磺舒延緩其排泄。臨床上主要用于大腸桿菌、變形桿菌及非溶血性鏈球菌等引起的 尿路感染；流感桿菌及肺炎雙球菌等引起的呼吸道感染；傷寒沙門菌及志賀菌等引起的膽道和腸道感染，腦膜炎雙球菌、肺炎球菌及流感桿菌引起的腦膜炎等。但因 耐藥菌株日益增多，故對重癥革蘭陰性桿菌感染病因未明者不宜單獨應(yīng)用。本品藥疹發(fā)生率較高（10%～15%），有輕微胃腸道反應(yīng)。

　　阿莫西林為對位羥基氨芐西林，口服吸收好，生物利用度大于90%，血藥濃度為口服同等劑量氨芐西林的2倍。治療支氣管炎和肺炎療效較氨芐西林好。對幽門螺旋桿菌作用較強(qiáng)，也可用于消化性潰瘍和胃炎的治療。

　　匹氨西林為氨芐西林的雙酯，口服吸收好，吸收后能迅速水解為氨芐西林發(fā)揮抗菌作用，其血、尿中藥物濃度相當(dāng)于相同劑量氨芐西林的2倍。

　　4.抗綠膿桿菌青霉素

　　（1）羧基青霉素。主要有羧芐西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）、卡茚西林等，這類抗生素特點為對綠膿桿菌有效，對變性桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對厭氧菌有一定作用。

　　羧芐西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收，需注射給藥。臨床用于綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌引起的尿路感染、肺部感染、胸膜腔感染、敗血癥、膽道感 染等。因?qū)G膿桿菌感染需大劑量靜滴，現(xiàn)已為酰脲類如哌拉西林所取代。單獨用藥易產(chǎn)生抗藥性，常與慶大霉素合用（須分別注射），與青霉素有交叉過敏反應(yīng)， 宜靜脈給藥。

　　替卡西林抗菌譜與羧芐西林相似，對綠膿桿菌的作用較羧芐西林強(qiáng)2～4倍，口服不吸收，肌注后0.5～1.0h達(dá)血藥濃度高峰，體內(nèi)分布廣，血漿蛋 白結(jié)合率約45%，膽汁濃度高。臨床主要用于綠膿桿菌感染治療，對呼吸道、泌尿道感染療效也佳。與慶大霉素合用可提高療效。

　?。?）磺基青霉素。主要為磺芐西林?；瞧S西林口服不吸收，肌注后膽汁藥物濃度為血藥濃度的3倍，尿中濃度更高?？咕V同羧芐西林，主要用于治療泌尿道、生殖道和呼吸道感染。副作用為胃腸道反應(yīng)，偶有皮疹、發(fā)熱。

　?。?）酰脲青霉素。有呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等品種。其特點為：對綠膿桿菌有較大的抗菌作用，對青霉素敏感菌的作用與青霉素相似，但對氨芐西林敏感菌作用不明確。

　　哌拉西林是臨床常用的品種，具有低毒、抗菌譜廣和抗菌作用強(qiáng)的優(yōu)點，對各種革蘭陽性球菌（包括綠膿桿菌、吲哚陽性和陰性變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎 桿菌、沙門菌等）以及厭氧菌（包括脆弱擬桿菌）均有相當(dāng)?shù)目咕钚?，但用量較大。對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。與氨基糖苷類抗生素合用對綠膿桿菌和某些擬桿菌均 有較強(qiáng)作用。

　　他唑西林是由不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦與哌拉西林（1：8）組成的制劑。他唑巴坦抑制酶的作用強(qiáng)度優(yōu)于克拉維酸與舒巴坦，對臨床上 重要的金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶，革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的TEM、SHV等質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶均有強(qiáng)有力的抑制作用。他唑巴坦與哌拉西林有良好的 藥代動力學(xué)同步性，可使產(chǎn)酶性耐藥菌由對哌拉西林耐藥轉(zhuǎn)為敏感。治療復(fù)雜性尿路感染有效。

　　本類藥物抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，對綠膿桿菌有突出的作用。我國臨床廣泛使用的是哌拉西林，是治療革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重感染的重要藥物。主要用于菌血癥、肺炎、燒傷后感染、耐青霉素和氨芐西林的耐藥菌引起的感染，應(yīng)與氨基糖苷類抗生素合用。

　　5.主要作用于革蘭陰性菌的青霉素類

　　脒基青霉素有美西林（氮卓脒青霉素）和匹美西林（吡呋氮卓脒青霉素），后者為前者的雙酯化合物，口服吸收好，在體內(nèi)迅速水解為具有活性的美西林。 其特點為：主要對革蘭陰性桿菌有作用，對革蘭陽性球菌作用較差；對大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌均有良好的作用，遠(yuǎn)超過氨芐西林； 流感桿菌對其中度耐藥，而沙雷菌和綠膿桿菌對其耐藥，與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素有協(xié)同作用。與氨基糖苷類抗生素合用則無協(xié)同現(xiàn)象。臨床上主要用于敏感細(xì)菌 所致的尿路感染和傷寒等。

　　替莫西林（羧噻吩甲氧青霉素）其特點為對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對產(chǎn)酶或耐慶大霉素的某些腸桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對革蘭陽性菌、綠膿桿菌、厭 氧菌缺乏抗菌活性。靜脈給藥血濃度高，組織分布廣，血漿半衰期長（平均5h）。臨床主要用于敏感革蘭陰性菌所致的尿路和軟組織感染。
　　☆☆☆☆☆考點3：頭孢菌素類

　　頭孢菌素類抗生素為7-ACA衍生物，抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。作用機(jī)制同青霉素。

　　1.頭孢菌素類具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過敏反應(yīng)少、與青霉素僅有部分交叉過敏性及對β-內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等優(yōu)點。

　　2.頭孢菌素可分四代。

　?。?）第一代頭孢菌素有頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉等；

　?。?）第二代頭孢菌素有頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢克洛等；

　?。?）第三代頭孢菌素有頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢哌酮、頭包曲松等；

　?。?）第四代頭孢菌素有頭孢吡肟。

　　3.頭孢菌素類對β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定；對腎的毒性一代比一代低；前三代對革蘭陽性的抗菌力一代不如一代，而對革蘭陰性菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)；第四代對革蘭陽性、革蘭陰性的抗菌力都很強(qiáng)。第三代和第四代都能透入腦脊液

　　4.頭孢菌素用于嚴(yán)重的細(xì)菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染，第二代用于革蘭陰性菌感染，第三代對腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌有效，頭孢他 啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染。第四代對革蘭陽性、革蘭陰性菌均有高效。對耐第三代頭孢菌素 的革蘭陰性桿菌仍有效?？捎糜诮鹌暇?、鏈球菌、綠膿桿菌、克雷伯菌、流感嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥、敗血癥等。

　　【藥動學(xué)】多數(shù)頭孢菌素需注射給藥，但頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛耐酸，胃腸道吸收好，可口服。頭孢呋辛酯為頭孢呋辛的1-醋 酸酯，在體內(nèi)為非特異性酯酶水解后釋放頭孢呋辛，空腹服藥后的生物利用度為30%～40%，餐后為50%～60%.頭孢替安乙酯為頭孢替安的環(huán)己基氧羰基 乙酯衍生物，一種新開發(fā)的口服頭孢菌素，口服200mg的生物有效性為靜注頭孢替安的68.8%、肌注頭孢替安的63.2%，為一廣泛用于臨床的口服頭孢 菌素。頭孢帕肟酯、頭孢美酯、頭孢托侖酯為酯型前藥，口服后在體內(nèi)迅速水解成原藥，tmax為2～3h，t1/2依次為1.8、2.7與1.17h，餐后 吸收優(yōu)于空腹口服。

　　頭孢菌素吸收后，廣泛分布于體內(nèi)各組織、體液包括關(guān)節(jié)腔液和心包積液中。腦脊液濃度高的有頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶等。 膽汁濃度以頭孢哌酮為，頭孢曲松次之。頭孢呋辛和第三代頭孢菌素在前列腺中分布較多，后者可透入眼房水。頭孢菌素主要經(jīng)腎排泄，而頭孢曲松例外，主要 在肝內(nèi)代謝。頭孢菌素多數(shù)半衰期t1/2較短，約0.5～2h，但頭孢曲松為4～7h.

　　【抗菌作用】抗菌譜廣，頭孢菌素對多數(shù)革蘭陽性菌敏感，但腸球菌常耐藥；多數(shù)革蘭陰性菌極敏感，但對綠膿桿菌、厭氧菌作用不夠理想，常耐藥。頭孢菌素與青霉素類、氨基糖苷類抗生素之間有協(xié)同作用。

　　頭孢菌素作用機(jī)制與青霉素相似，也是殺菌劑，作用于轉(zhuǎn)肽酶，抑制敏感細(xì)菌的細(xì)胞壁合成，能與細(xì)胞膜上不同青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合。目前研 究認(rèn)為，兩類抗生素作用位點可能不同，作用于不同的PBPs.青霉素更易為革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶破壞，而頭孢菌素則更好地耐受β-內(nèi)酰胺酶。細(xì)菌對頭 孢菌素與青霉素之間存在部分交叉耐藥性。

　　【臨床應(yīng)用】

　　第一代頭孢菌素主要用于革蘭陽性細(xì)菌感染，包括耐藥金葡菌感染，臨床上常用的是頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢拉啶?？诜^孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉 啶主要用于輕、中度呼吸道和尿路感染，皮膚及軟組織、氣管和支氣管急性炎癥，骨關(guān)節(jié)、婦產(chǎn)科感染，及耐青霉素的淋病奈瑟菌感染。注射用頭孢唑林廣泛用于中 度感染和敏感菌的嚴(yán)重感染。

　　第二代頭孢菌素用于革蘭陰性細(xì)菌感染，對革蘭陽性球菌和流感桿菌亦有較強(qiáng)作用。治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的上、下呼吸道，膽道感染，尿路感染及軟組織，骨關(guān)節(jié)，婦產(chǎn)科感染。應(yīng)用較多的有頭孢呋辛，口服的為頭孢克洛。

　　第三代頭孢菌素用于重癥耐藥甚至威脅生命的嚴(yán)重革蘭陰性桿菌感染。對以革蘭陰性桿菌為主要致病菌兼有厭氧菌和革蘭陽性菌的混合感染均可選用。治療 尿路感染以及敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等嚴(yán)重感染。對大腸桿菌、克雷伯肺炎為首選藥。新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致的成人腦膜炎須選用。第 三代頭孢菌素對軍團(tuán)菌無效。

　　第四代頭孢菌素除具有第三代頭孢菌素類對革蘭陰性菌的抗菌作用外，對革蘭陽性菌的作用增強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。半衰期延長，無腎毒性，臨床用于第三代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌引起的重癥感染，可作為第三代頭孢菌素的替代藥。

　　【不良反應(yīng)】頭孢菌素毒性低。常見不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、皮疹和藥熱等，偶見過敏休克。對青霉素過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反 應(yīng)。第一代頭孢菌素中的頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨芐大劑量使用時，出現(xiàn)腎毒性，表現(xiàn)近曲小管壞死，靜注時應(yīng)注意高鈉血癥的發(fā)生。尤其與氨基糖苷類慶大霉 素聯(lián)合用藥，增強(qiáng)了腎毒性，注意腎功能的檢查。第三代頭孢菌素類日趨嚴(yán)重的問題是二重感染，偶爾可見腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象，尤其對耐藥菌株 如白色念珠菌和腸球菌。第二代頭孢菌素頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢可能出現(xiàn)低凝血酶原血癥和雙硫侖樣反應(yīng)，頭孢哌酮?？梢鸶篂a，可用維生素K和新鮮血 漿治療，有人推薦維生素K作為拉氧頭孢治療的預(yù)防用藥。頭孢菌素類抗生素大劑量應(yīng)用偶爾可發(fā)生抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。
　　☆ 考點4：單環(huán) -內(nèi)酰胺類-氨曲南

　　【藥動學(xué)】吸收較好，分布廣泛，t1/2為1.7h，主要經(jīng)腎排泄。

　　【藥理作用】本品是一種單酰胺環(huán)類的新型β內(nèi)酰胺抗生素，對需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，如大腸桿菌、奇異變形桿菌、綠膿桿菌、其他假單 胞菌、某些腸桿菌屬及淋球菌等。它是第一個成功用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌范圍類似氨基糖苷類，但副作用少，具有耐酶、對青霉素?zé)o交叉過敏等 優(yōu)點。常作為氨基糖苷類的替代品，與氨基糖苷類合用可加強(qiáng)對綠膿桿菌和腸桿菌屬的作用。

　　【臨床應(yīng)用】用于大腸桿菌、沙霉菌、克氏桿菌和綠膿桿菌所致的下呼吸道、尿路、軟組織感染及敗血癥的治療。

　　【不良反應(yīng)】可見皮疹、紫癜、瘙癢等皮膚癥狀及腹瀉、惡心、嘔吐、味覺改變、黃疸、藥物性肝炎等；尚有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、陰道炎、口腔損害、乏力、眩暈和出血等。

　　【禁忌證】對本品過敏者禁用。

　　☆ ☆☆考點5： -內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類新的β-內(nèi)酰胺類藥物。質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，致使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對一些常用的β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的主要方式。競爭型的抑制劑的研制已有進(jìn)展。

　　1.克拉維酸（棒酸）

　　克拉維酸是由鏈霉菌產(chǎn)生的酶抑制劑，屬氧青霉烷類廣譜β-內(nèi)酰胺酶不可逆的競爭性抑制劑，其與酶發(fā)生牢固結(jié)合使酶失活，不因抑制劑的消除而復(fù)活。 其抗菌譜廣，抗菌活性低，常與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，以增強(qiáng)抗菌作用，明顯地降低頭孢菌素最低抑菌濃度，可增效幾倍至幾十倍。臨床用的奧格門汀為克 拉維酸鉀與阿莫西林的配伍制劑。替門汀為替卡西林鈉及克拉維酸鉀配伍制劑，臨床主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶金葡菌、腸球菌所致的感染，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的流感 桿菌、卡拉莫拉菌、脆弱桿菌也有較強(qiáng)的抗菌活性，但不適用于耐甲氧西林金葡菌和假單胞菌屬感染。臨床用于呼吸道感染、五官科感染、乳腺炎、皮下軟組織感 染、尿路及盆腔感染。

　　2.舒巴坦（青霉烷砜）

　　舒巴坦為半合成的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對金葡菌和革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆抑制作用?？咕饔寐詮?qiáng)于克拉維酸，與β- 內(nèi)酰胺類抗生素合用有抗菌協(xié)同作用。臨床用的舒他西林為舒巴坦和氨芐西林（1：2）配伍制劑，臨床主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的流感桿菌、淋球菌、腸桿菌科細(xì) 菌、金葡菌、脆弱桿菌所致感染，但不用于綠膿桿菌等感染，可供注射用

　　頭孢哌酮與舒巴坦按1：1配伍后，其抗菌活性高于頭孢哌酮，約50%的頭孢哌酮耐藥菌株對本品敏感，擴(kuò)大了頭孢哌酮的抗菌譜，對不動桿菌、脆弱類 桿菌等有良好的抗菌活性；對腸桿菌科、綠膿桿菌和不動桿菌屬的抗菌活性與頭孢他啶、阿米卡星、環(huán)丙沙星相仿，較亞胺培南略差；對脆弱類桿菌屬等厭氧菌的活 性，與亞胺培南、甲硝唑相仿；對某些第三代頭孢菌素治療無效的耐藥菌感染病例改用本品后可能有效。藥物的不良反應(yīng)少而輕。本品與青霉素類可致交叉過敏反 應(yīng)。

　　3.他唑巴坦

　　他唑巴坦是舒巴坦的衍生物，為不可逆的β-內(nèi)酰胺酶競爭性抑制劑，對青霉素酶和β-內(nèi)酰胺酶均有較強(qiáng)的抑制作用，較舒巴坦抑酶作用強(qiáng)，其與哌拉西 林配伍后，對耐哌拉西林的大腸桿菌、肺炎桿菌、不動桿菌、奇異變形桿菌等具有較強(qiáng)的抗菌效果，但對綠膿桿菌及沙霉菌作用弱。靜脈注射給藥，在胃腸道、膽 囊、膽汁、前列腺、皮膚組織等有較高濃度，較單用哌拉西林腦脊液中濃度高，50%～60%以原形經(jīng)腎排泄。臨床用于腹腔、下呼吸道、軟組織等感染及菌血癥 的治療。少數(shù)患者可致腹瀉、皮膚瘙癢等。

　　☆ ☆考點6：碳青霉烯抗生素類

　　碳青霉烯類抗生素系由多種鏈霉菌產(chǎn)生的，硫霉素為其中之一，其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、耐酶或抑酶等特點，但穩(wěn)定性極差，不適用于臨床。

　　1.亞胺培南

　　亞胺培南抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌，包括金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、艱難梭菌等；革蘭陰性球菌，包括淋球菌、奈瑟 菌、腦膜炎雙球菌、莫氏卡他球菌；革蘭陰性桿菌，包括大腸埃希菌、枸櫞酸桿菌、不動桿菌、布氏桿菌、陰溝桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、 克雷伯桿菌、厭氧菌中的脆弱類桿菌等均有強(qiáng)大抗菌活性。對各種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，抗菌活性較β-內(nèi)酰胺類強(qiáng)，易透過細(xì)菌的細(xì)胞膜，對PBPs親和力 大；細(xì)菌對本品與青霉素類和頭孢菌素類間一般無交叉耐藥性，可作為后兩者耐藥的替代品；亞胺培南在體內(nèi)被腎小管細(xì)胞的二肽酶滅活，與該酶抑制劑-西司他丁 配伍，可保護(hù)亞胺培南，防止在腎中破壞，使其體內(nèi)保持活性，稱之為泰能（泰寧）。泰能適用于耐藥菌感染和多種細(xì)菌的混合感染，副作用少見，注意老年患者中 樞神經(jīng)刺激癥狀，原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腎功能不全者，對青霉素過敏者慎用。個別病人有惡心、嘔吐、腹瀉現(xiàn)象。

　　2.帕尼培南（三共，CS-533）

　　帕尼培南與亞胺培南一樣，對革蘭陽性菌與革蘭陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有強(qiáng)力抗菌作用，對各種臨床分離菌株的MIC90值：金葡菌與MRSA為 15.6與25mg/L，優(yōu)于亞胺培南；大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、陰溝桿菌、吲哚陽性與陰性變形桿菌、檸檬酸桿菌、沙雷菌、擬桿菌為 0.20～1.56mg/L，與亞胺培南相同或稍強(qiáng)；綠膿桿菌為12.5mg/L，不如亞胺培南。給藥500mg，Cmax為41.5mg/L.對β-內(nèi) 酰胺酶穩(wěn)定，并有抑酶作用。對家兔的腎毒性低于頭孢噻啶。為了進(jìn)一步提高安全性，制成與有機(jī)離子運送抑制劑苯甲酰氨基丙酸1：1的復(fù)合制劑，治療1352 例各科感染的有效率為81.1%，出現(xiàn)副作用的占3.3%.

　　3.美洛培南（住友， SM-3738）

　　美洛培南為4位上帶有甲基的碳青霉烯，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑，抗菌譜、抗菌作用均與亞胺培南相似，并有一定的抗生素后效應(yīng)。t1/2為1h，24h尿中排泄60%～70%.治療1543例各科感染，有效率為86.2%，出現(xiàn)副作用的占1.8%.

中醫(yī)藥學(xué)畢業(yè)論文題目

中醫(yī)藥學(xué)畢業(yè)論文題目

　　要想寫好論文，就要從定一個好的題目開始。以下是我分享的中醫(yī)藥學(xué)畢業(yè)論文題目，一起來學(xué)習(xí)吧！

　　一、中醫(yī)藥學(xué)畢業(yè)論文題目

　　中藥方劑治療宮頸糜爛的臨床療效觀察

　　《組合中藥學(xué)》及其理論系統(tǒng)的建立

　　—種基于寒性對照抗原的中藥藥性物質(zhì)基礎(chǔ)研究的新方法

　　中藥外敷治療靜脈炎的療效觀察與護(hù)理

　　中藥電泳指紋圖譜的構(gòu)建與應(yīng)用研究

　　加入WTO條件下中藥行業(yè)發(fā)展對策研究

　　中藥電導(dǎo)入對關(guān)節(jié)影響的實驗研究

　　中藥質(zhì)量控制多維指紋圖譜共有峰率和變異峰率雙指標(biāo)序列分析法研究 液相色譜和光譜法結(jié)合化學(xué)計量學(xué)用于中藥指紋圖譜研究

　　中藥安全性問題探悉

　　論中藥的專利保護(hù)

　　論中藥的雙向調(diào)節(jié)

　　攻下清熱活血中藥對重癥胰腺炎大鼠胰腺腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β基因表達(dá)的影響

　　近年來我國中藥的安全性評價研究現(xiàn)狀

　　中藥超微細(xì)化及有效成分溶出特性研究

　　肝外DHBV復(fù)制治療學(xué)意義及中藥體外抗肝纖維化篩選平臺的探討 抗IBDV中藥篩選、作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用研究

　　中藥對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用干預(yù)的實驗研究

　　中藥細(xì)胞級微粉碎技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用

　　針刺中藥聯(lián)合治療在圍絕經(jīng)期失眠癥中的臨床研究

　　基層醫(yī)院使用小包裝中藥飲片探討

　　中藥（新藥）臨床療效綜合評價的方法學(xué)研究

　　中藥注射劑不良反應(yīng)分析

　　中藥注射劑不良反應(yīng)的常見原因分析

　　中藥治療下肢骨折術(shù)后腫脹118例臨床療效探討

　　中藥企業(yè)創(chuàng)新路徑選擇——以香港維特健靈和培力為借鑒

　　淺談中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制科學(xué)化

　　面向新版GMP的中藥飲片生產(chǎn)質(zhì)量管理研究

　　薄層掃描色譜在中藥質(zhì)量評價中應(yīng)用的研究

　　中藥鑒定技術(shù)的研究進(jìn)展

　　補(bǔ)腎中藥對體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞增殖和功能的影響

　　中藥公司投資價值分析

　　中藥外敷及口服扶他林聯(lián)合微波治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的護(hù)理

　　我院中藥注射劑的應(yīng)用和不良反應(yīng)的分析

　　中藥骨康對破骨細(xì)胞活性及凋亡的影響

　　中藥對LPS誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞增殖的抑制作用及其差異蛋白質(zhì)分析 中藥四性的研究（Ⅰ）

　　中藥飲片在臨床應(yīng)用中存在的問題及對策

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　　中藥對細(xì)胞色素P450影響的研究進(jìn)展

　　術(shù)前、術(shù)后使用中藥結(jié)合外剝內(nèi)扎治療混合痔的臨床效果觀察 三伏天應(yīng)用中藥穴位敷貼治療過敏性鼻炎的療效觀察及護(hù)理

　　擬除蟲菊酯生殖毒性及中藥干預(yù)作用的研究

　　三種中藥有效成份抗人絨癌耐藥細(xì)胞JAR/MTX作用的體外研究

　　中藥“通腑潔腸湯”對不全性腸梗阻結(jié)直腸癌術(shù)前腸道準(zhǔn)備的效果觀察 兩種中藥方劑聯(lián)合甲氨喋呤治療異位妊娠的作用探討

　　中藥四氣理論的現(xiàn)代研究

　　二、中藥治療肝癌研究現(xiàn)狀論文主要內(nèi)容

　　原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一。我國原發(fā)性肝癌多具有乙型肝炎和肝硬化背景，起病隱匿，進(jìn)展迅速，確診時往往已是晚期，患者生存期較短，預(yù)后差。積極探尋符合我國國情，高效且不良反應(yīng)少的系統(tǒng)化中西醫(yī)聯(lián)合治療方案是肝癌治療的.重要課題。

　　對于肝癌的認(rèn)識，中醫(yī)認(rèn)為屬于“癥瘕”“、積聚”、“黃疸”、“肝積”的范疇。已有臨床療效觀察研究表明，中醫(yī)藥治療肝癌的優(yōu)勢一方面在于能有效穩(wěn)定病情，減輕毒副作用，改善臨床癥狀，延長患者帶瘤生存時間，使部分患者腫瘤縮小;另一方面治療費用相對低廉。因此中醫(yī)藥治療成為肝癌治療中不可或缺的重要組成部分。

　　1中藥治療肝癌的理論基礎(chǔ)中醫(yī)認(rèn)為肝癌的病因及病機(jī)為外受寒邪、損傷脾胃、肝氣郁滯、氣滯血瘀、結(jié)而成積。中醫(yī)治療應(yīng)以清熱解毒和活血化瘀為主，同時配合益氣健脾和疏肝理氣，并與手術(shù)、介入、放化療等其他方法聯(lián)合應(yīng)用，可起到減毒增效之功效。具有益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒、軟堅散結(jié)、柔肝止痛等功效的中藥經(jīng)常被用于肝癌的治療并取得臨床療效，臨床應(yīng)用及現(xiàn)代藥理學(xué)研究較多為“有毒”中藥及活血化瘀中藥。

　　1.1 “有毒”中藥與肝癌治療 中醫(yī)認(rèn)為惡性腫瘤與“毒邪”有關(guān)，因此“以毒攻毒”為重要治療方法，即用峻猛中藥以攻邪。歷代醫(yī)家有頗多論述，如虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》中“大毒之病，必用大毒之藥以攻之”[1]，明代羅天益《衛(wèi)生寶鑒》“凡治積非有毒之品攻之則不可”[2]。這種“以毒攻毒”的方法目前在肝癌的治療中也經(jīng)常應(yīng)用，常用的此類中藥有、蜂房、全蝎、水蛭、蜈蚣、蟾蜍、守宮、常山、半夏、天南星、馬錢子、巴豆、附子和烏頭等。

　　1.2活血化瘀中藥與肝癌治療 氣滯血瘀證是肝癌患者常見臨床癥候，歷代醫(yī)家常從氣血運行失常而致氣滯血瘀來探討腫瘤形成的病機(jī)。如《圣濟(jì)總錄》認(rèn)為“瘤之為義，留置而不去也，氣血流行不失其常，則形體平和，或余贅及郁結(jié)壅塞，則乘應(yīng)投隙，瘤所以生”[3]。王清任《醫(yī)林改錯》認(rèn)為“肚腹結(jié)塊，必有形之血也，血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”[4]。

　　因此行活血化瘀也是中醫(yī)藥治療肝癌的常用方法，常用中藥有丹參、赤芍、三棱、水蛭和等。

　　中藥治療肝癌具有廣泛的理論基礎(chǔ)，在浩如煙海的中醫(yī)古籍中不乏與肝癌相關(guān)病癥的治療，這些相關(guān)病癥與肝癌及其并發(fā)癥的對應(yīng)是否精確還值得商榷。加強(qiáng)文獻(xiàn)學(xué)的進(jìn)一步細(xì)化整理研究是深入發(fā)掘中醫(yī)治療肝癌理論基礎(chǔ)必不可少的環(huán)節(jié)，也是增強(qiáng)中醫(yī)治療肝癌說服力的重要途徑。

　　2中藥治療肝癌的實驗研究中藥治療肝癌的實驗研究主要包括中藥復(fù)方和單味中藥的研究。隨著分子生物學(xué)廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究，利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)研究中醫(yī)藥防治肝癌的機(jī)制，篩選抗腫瘤中藥復(fù)方及單味中藥成為重要的研究方向。

　　2.1中藥復(fù)方抗肝癌作用機(jī)制的研究 歷代古方中可用于肝癌治療的中藥復(fù)方較多，臨床上常常根據(jù)肝癌的不同證型，選取與之對應(yīng)的方劑進(jìn)行加減治療。如李江等[5]通過研究證實，采用水煎法、梯度乙醇提取法及醇水法從小柴胡湯中獲得的提取物對小鼠H22肝癌實體瘤生長有明顯的抑制作用，且具有提高荷瘤宿主免疫功能的作用。季幸姝等[6]通過觀察膈下逐瘀湯對肝癌Bel7402細(xì)胞和大鼠肝癌組織中絲/蘇氨酸激酶蛋白及FIEN編碼蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)P13K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白PA kt水平的降低和PT EN蛋白水平的升高可能是膈下逐瘀湯抗肝癌的主要作用機(jī)制之一。杜標(biāo)炎等[7]研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸聯(lián)用對小鼠移植性肝癌自殺基因治療具有一定的增效作用，其療效優(yōu)于單純自殺基因療法或單純六味地黃丸治療。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸含藥血清對自殺基因系統(tǒng)10% tk/GCV殺傷大鼠肝癌CBRH7919細(xì)胞具有協(xié)同增效作用，且有一定的量效關(guān)系。

　　中藥復(fù)方治療肝癌的療效不可否認(rèn)，但目前存在的問題是中藥復(fù)方成分的復(fù)雜性使其作用機(jī)制難以應(yīng)用單一的藥理途徑闡明。以辨證論治為特色的中醫(yī)個體化診療要得到推廣，必須進(jìn)行具有統(tǒng)計學(xué)說服力的臨床研究，解決這個問題應(yīng)使臨床研究對象的選取進(jìn)一步細(xì)化，在此基礎(chǔ)上使中藥復(fù)方規(guī)范化，同時通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法對中藥治療作用產(chǎn)生的人體綜合生物效應(yīng)進(jìn)行整體觀察和分析，增強(qiáng)中藥治療肝癌有效性的可信度和可重復(fù)性。

　　2.2單味中藥抗肝癌作用機(jī)制的研究 中藥單體能在誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抗肝癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化、抗腫瘤血管生成、抑制癌基因表達(dá)、促進(jìn)抑癌基因表達(dá)、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥等多個環(huán)節(jié)抑制肝癌的發(fā)生和發(fā)展。陳小義等[8]研究發(fā)現(xiàn)，0.01 mol/L及以上濃度蟾蜍靈對SMMC 7721細(xì)胞具有顯著細(xì)胞毒作用，細(xì)胞生長相關(guān)基因P21wafl/cipl在蟾蜍靈誘導(dǎo)下表達(dá)上調(diào)，同時受P21wafl/cipl調(diào)控的增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)下降，二者呈負(fù)相關(guān)，提示中藥可通過直接殺傷肝癌細(xì)胞和抑制其增殖而發(fā)揮抗癌效應(yīng)。黃應(yīng)申等[9]以10 mmol/L脂蟾毒配基處理Bel 7402細(xì)胞24 h后，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡的形態(tài)變化，其凋亡率明顯高于對照組細(xì)胞;脂蟾毒配基引起線粒體膜電位下降，釋放入胞質(zhì)中的細(xì)胞色素c增多，促進(jìn)Caspase 3蛋白活化，抑制Bcl 2蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其誘導(dǎo)凋亡作用可能通過線粒體通路實現(xiàn)。黃煒等[10]探討了18 β-甘草次酸和甘草酸對Bel 7402細(xì)胞增殖的抑制和誘導(dǎo)分化作用，揭示二者有抑制人肝癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化的作用。魏志霞[11]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可提高SMMC7721/多柔比星細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，增強(qiáng)多柔比星作用，表明從中藥篩選出低毒的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑是可能的。

　　何芳等[12]探討人參皂苷Rg3聯(lián)合三氧化二砷對肝癌裸鼠移植瘤模型的治療作用，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能通過抑制腫瘤新生血管形成，明顯降低腫瘤內(nèi)微血管密度;人參皂苷Rg3與As203聯(lián)合應(yīng)用能明顯抑制裸鼠肝癌移植瘤的生長。羅明等[13]通過采用腹腔注射苦參堿和氧化苦參堿觀察二乙基亞硝胺誘發(fā)肝癌的大鼠肝臟病理改變、肝表面癌結(jié)節(jié)數(shù)和血清ALT、GGT、ALP 的變化，發(fā)現(xiàn)苦參堿和氧化苦參堿組的大鼠體重明顯高于模型組，肝表面癌結(jié)節(jié)數(shù)、肝/體重比和血清ALT、GGT 明顯低于模型組(P<0.05)。而 ALP 升高，說明苦參堿和氧化苦參堿能延緩二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝癌形成，保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷。

　　單味中藥治療肝癌的研究較中藥復(fù)方研究更為深入，其原因在于相對于中藥復(fù)方，單味中藥的有效成分相對容易確定，其量效關(guān)系及藥理學(xué)、藥代動力學(xué)研究較中藥復(fù)方易進(jìn)行。目前的問題之一在于此類研究較多采取的是某味中藥的提取物。盡管提取物能在某一方面說明該味中藥的生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制，但表現(xiàn)的生物學(xué)效應(yīng)與該味中藥相比有多少差距尚不能明確;另一方面單味中藥提取物的研究往往是發(fā)現(xiàn)了某一化學(xué)成分的生物學(xué)效應(yīng)或臨床療效，如何將其與中醫(yī)的辨證論治治療肝癌結(jié)合起來是我們不得不面對的問題。要解決這個問題，須要增強(qiáng)中藥治療肝癌研究的科學(xué)說服力，這仍有不易克服的困難。類似于中藥藥性本質(zhì)及其臨床效應(yīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的相關(guān)研究為單味中藥治療肝癌的研究提供了新的思路和方法。

　　3中藥治療肝癌的臨床研究3.1中藥聯(lián)合放化療治療肝癌的研究 顧本宇[14]通過觀察益氣健脾疏肝中藥聯(lián)合化學(xué)藥物動脈灌注治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合化療藥物治療組的穩(wěn)定率為71.88%，明顯高于對照組的53.13%(P<0.05);治療組 12、18、24 個月的生存率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

　　尤建良等[15]通過觀察中藥調(diào)氣行水方聯(lián)合順鉑、白細(xì)胞介素-2腹腔內(nèi)注射治療肝癌腹水的臨床療效，發(fā)現(xiàn)該療法能有效控制腹水，改善體力狀況，提高患者生命質(zhì)量，緩解常見臨床癥狀，提高疾病控制率，提示配合中藥能減輕化療藥物及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的毒副反應(yīng)。

　　目前中藥聯(lián)合化療治療肝癌的研究主要在臨床有效性方面，闡述其有效機(jī)制的研究尚少，進(jìn)一步深入研究須說明為什么聯(lián)合中藥會有較好的效果，這一點須要借助分子生物學(xué)等技術(shù)手段來尋找中藥療效的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)及作用靶標(biāo)，這也是今后中藥臨床有效性的重點研究方向。

　　3.2中藥聯(lián)合手術(shù)治療肝癌的研究 目前肝癌治療普遍采用的根治性治療方式為手術(shù)切除和肝移植，約30%～40%患者采用此法，肝移植的總體療效優(yōu)于手術(shù)切除治療。 現(xiàn)階段肝移植治療肝癌的最佳適應(yīng)證仍為米蘭標(biāo)準(zhǔn)，但由于移植器官不足，對移植適應(yīng)證的擴(kuò)大應(yīng)慎之又慎，術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響療效的主要因素。通過使用藥物預(yù)防或延遲腫瘤的復(fù)發(fā)，針對腫瘤生物發(fā)生途徑中的關(guān)鍵分子進(jìn)行靶向治療也可使肝癌治療發(fā)展日趨完善[16]。中藥聯(lián)合手術(shù)治療肝癌為有效的治療方式，如陳立武等[17]通過觀察中藥全身治療與手術(shù)相結(jié)合的協(xié)同作用，將60例患者隨機(jī)分為2組，中西醫(yī)結(jié)合治療組(30例)在手術(shù)前1周開始復(fù)方中藥治療并于術(shù)后續(xù)行中藥治療，對照組(30例)只作單純手術(shù)治療，比較2組的療效、生存率及并發(fā)癥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組與對照組相比，24、36 個月生存率有顯著差異(P<0.05)。

　　提示在肝癌圍手術(shù)期中應(yīng)用復(fù)方中藥可減少并發(fā)癥，提高手術(shù)療效及累計生存率。

　　中藥復(fù)方聯(lián)合手術(shù)治療肝癌的研究更多集中在對癥候的改善、生存率的影響、并發(fā)癥的減少等方面，存在的問題有：相關(guān)臨床資料的樣本數(shù)較少;

　　癥候?qū)W改善等尚未建立統(tǒng)一的評價體系;未能深入分析其療效的生物學(xué)機(jī)制等。進(jìn)一步的研究須要擴(kuò)大樣本數(shù)量，建立癥候?qū)W統(tǒng)一客觀化評價體系，同時深入研究其療效改善的機(jī)制，才能增強(qiáng)中藥聯(lián)合手術(shù)治療肝癌的可信度和說服力。

　　3.3中藥介入治療肝癌的研究 中晚期肝癌患者常因伴有明顯的器質(zhì)性和功能性改變，難以進(jìn)行手術(shù)治療。肝癌介入治療作為中晚期肝癌患者可選擇的重要方法，能夠延長患者生存期，改善生活質(zhì)量。

　　存在的問題為化療介入藥物多可造成肝功能不同程度的損害，介入藥物的不良反應(yīng)又嚴(yán)重影響中遠(yuǎn)期的療效。因此介入治療中如何減少肝功能損害是治療的重點。通過大量臨床實踐，目前已篩選出許多具有抗腫瘤作用的中藥及其有效成分，與肝動脈化療栓塞介入療法結(jié)合進(jìn)行研究，為肝癌的介入治療提供了新的方法和手段。

　　李琦等[18]進(jìn)行了去甲素微球介入治療大鼠肝癌的有關(guān)研究，結(jié)果顯示此療法對大鼠肝癌有較好治療作用，其作用機(jī)制與栓塞腫瘤微血管，緩慢釋放去甲素，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和下調(diào)肝腫瘤細(xì)胞Ki-67的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)。

　　馮敢生等[19]將白及用于肝動脈栓塞治療肝癌，并與明膠海綿對照。結(jié)果表明，白及具有強(qiáng)大的栓塞作用，側(cè)枝循環(huán)形成均在6個月以上，介入治療間隔時間長，腫瘤壞死、縮小率及1、2、3 年生存率均優(yōu)于明膠海綿。陳武進(jìn)等[20]研究認(rèn)為，采用酸鈉聯(lián)合常規(guī)化療藥物介入治療中晚期肝癌患者可明顯降低甲胎蛋白，提高療效，同時減輕化療藥物對骨髓的抑制。以上研究表明，中藥介入治療具有增強(qiáng)免疫、抗炎、抗病毒和促進(jìn)黏膜修復(fù)等作用，對肝功能無明顯損害，無骨髓抑制，并有升高白細(xì)胞等作用。這些優(yōu)點使中藥可能部分或完全取代西藥，成為肝癌介入治療較理想的栓塞劑。

　　中藥在肝癌的介入治療中具有獨特優(yōu)勢。中藥介入治療能減輕不良反應(yīng)，使患者生存期延長，生存質(zhì)量提高，而且中藥資源豐富，經(jīng)濟(jì)合理，有利于減輕治療負(fù)擔(dān)。目前存在的問題是，中藥的介入治療總體上發(fā)展仍不夠成熟。進(jìn)一步的研究可從規(guī)范治療方案，合理選擇介入治療藥物，建立嚴(yán)格的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，研發(fā)抗癌中藥新制劑和新劑型等方面進(jìn)行。

　　3.4其他中藥治療肝癌的研究 中藥用于肝癌的治療方法除口服和介入注射外，還有許多新的途徑可用于肝癌及其并發(fā)癥的治療。中藥穴位注射治療肝癌也被證明有明確的臨床療效，如胡軍和瞿曉東[21]每天1～2次以丹參注射液、柴胡注射液或黃芪注射液進(jìn)行雙側(cè)足三里、陽陵泉、曲池及內(nèi)關(guān)注射。內(nèi)關(guān)穴1 ml，其他穴位2～4 ml，4穴位交替進(jìn)行，能夠明顯緩解晚期肝癌疼痛。中藥瘤體內(nèi)注射也可用于晚期肝癌的治療，如涂小煌和戴西湖[22]曾應(yīng)用超聲引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射去甲素治療中晚期原發(fā)性肝癌，取得較好療效。

　　中藥治療肝癌的方法較多，形式多樣，從方法學(xué)的角度講，有著更大的研究價值和意義。目前的研究須要注意如何更好地將這些方法進(jìn)行合理的推廣應(yīng)用，同時臨床療效的觀察還須進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒炘O(shè)計，以增強(qiáng)中藥治療肝癌的有效性和可信度。

　　對于中藥治療肝癌的深入研究，須要更細(xì)化更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)研究為治法用方提供更有說服力的理論支持。在此基礎(chǔ)上，借助分子生物學(xué)等技術(shù)手段，運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究方法，從多學(xué)科交叉研究中藥治療肝癌的有效性出發(fā)，探尋中藥療效可能的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)及作用靶標(biāo)，對單味中藥及復(fù)方治療肝癌的綜合生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行整體觀察和分析，進(jìn)一步合理選擇治療藥物，規(guī)范治療方案，建立嚴(yán)格的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，深入研發(fā)抗癌中藥制劑和劑型，充分發(fā)揮中藥治療肝癌的優(yōu)勢.

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