中藥標(biāo)準(zhǔn)靠中國(guó)人

1月17日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）局長(zhǎng)邵明立在2007年全國(guó)食品藥品監(jiān)督管理工作暨黨風(fēng)廉政建設(shè)工作會(huì)議上指出，要加快中藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)體系研究項(xiàng)目的實(shí)施，完善中藥注冊(cè)管理，突出中醫(yī)藥特色。積極穩(wěn)妥地組織開(kāi)展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)，提高中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝。繼續(xù)穩(wěn)妥推進(jìn)中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施。加快《中藥品種保護(hù)條例》修訂工作，完善中藥監(jiān)管法律法規(guī)。

隨著國(guó)內(nèi)中藥市場(chǎng)的持續(xù)升溫，目前國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)中藥創(chuàng)新的熱情高漲，中藥走出國(guó)門(mén)的呼聲日高。如今，對(duì)于中醫(yī)藥界而言，一項(xiàng)迫切的任務(wù)就是如何制定出一個(gè)符合中藥未來(lái)方向的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，讓企業(yè)在創(chuàng)新的高速路上能找到參照物。

可喜的是，目前有關(guān)重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究已經(jīng)成為近年來(lái)學(xué)術(shù)界研討的熱點(diǎn)話(huà)題，SFDA也通過(guò)過(guò)去幾十年的努力逐步建立了符合中醫(yī)藥發(fā)展水平的質(zhì)量控制體系。

艱難地從“無(wú)”到“有”

記者：中藥標(biāo)準(zhǔn)的建立經(jīng)過(guò)了怎樣的發(fā)展歷程？

周超凡（以下簡(jiǎn)稱(chēng)周）：傳統(tǒng)的中藥標(biāo)準(zhǔn)最開(kāi)始建立的是中藥飲片的標(biāo)準(zhǔn)，后來(lái)提出了配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)，最后是中成藥的標(biāo)準(zhǔn)。

飲片的標(biāo)準(zhǔn)在3~4年前就提出來(lái)了，要做起來(lái)有不少的困難。配方的標(biāo)準(zhǔn)是我在去年的兩會(huì)上提出來(lái)的，大概有40~50個(gè)品種，6個(gè)允許生產(chǎn)配方顆粒的廠家已經(jīng)努力對(duì)400多個(gè)配方進(jìn)行了統(tǒng)一，現(xiàn)在共有60來(lái)種。中成藥需要提高標(biāo)準(zhǔn)的有幾百種，現(xiàn)在的情況是，有的正在提高，有的有待提高，有的沒(méi)有提高。

楊明（以下簡(jiǎn)稱(chēng)楊）：衛(wèi)生部在1949年11月研討編纂藥典問(wèn)題；1950年1月開(kāi)始籌劃編制新中國(guó)藥典；1953年，第一版《中華人民共和國(guó)藥典》由衛(wèi)生部編印發(fā)行，標(biāo)志著我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究的開(kāi)端。在隨后的50多年內(nèi)，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了一個(gè)不斷進(jìn)步和發(fā)展的過(guò)程。到2005年版為止，《中華人民共和國(guó)藥典》已先后出版了8個(gè)版本。

另外，中藥標(biāo)準(zhǔn)還先后建立了衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱(chēng)部頒標(biāo)準(zhǔn)）和省、市、自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱(chēng)地方標(biāo)準(zhǔn)）。

1985年7月1日，《中華人民共和國(guó)藥品管理法》正式執(zhí)行，該法規(guī)定“藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)”，明確“國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門(mén)頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)”?！皣?guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門(mén)的藥典委員會(huì)，負(fù)責(zé)組織國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂”，進(jìn)一步確定了藥品標(biāo)準(zhǔn)的法定性質(zhì)和藥典委員會(huì)的任務(wù)。

宋民憲（以下簡(jiǎn)稱(chēng)宋）：上世紀(jì)五十年代國(guó)家藥典開(kāi)始收載中藥，八十年代制定出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，1998年開(kāi)始要求執(zhí)行統(tǒng)一的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，2001年標(biāo)準(zhǔn)法修訂后，取消地方標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)近萬(wàn)種中藥都是執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)包括很多，2005年藥典頒布的只是很小的一部分，還有保健藥升國(guó)標(biāo)，地標(biāo)轉(zhuǎn)國(guó)標(biāo)的品種等，目前加起來(lái)已有上萬(wàn)種。

記者：統(tǒng)一會(huì)不會(huì)有困難？如何能保證統(tǒng)一后生產(chǎn)出來(lái)的成藥的成分都一樣？

周：每個(gè)廠家的生產(chǎn)設(shè)備、配方不一樣，但工藝則大同小異。統(tǒng)一肯定會(huì)遇到困難，但勢(shì)在必行。

我認(rèn)為，國(guó)家藥典的標(biāo)準(zhǔn)是基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，有志建立品牌的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要高于行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。不要求統(tǒng)一，但不能沒(méi)有最低的標(biāo)準(zhǔn)。

遭遇中藥難題

記者：目前關(guān)于中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和提高遇到了哪些困難？

周：提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)遇到了執(zhí)行上的困難。比如中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定起來(lái)難度比較大，審評(píng)技術(shù)要求的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有出臺(tái)。

楊：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚存在不少問(wèn)題。我國(guó)現(xiàn)行的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本上是參照國(guó)外植物藥的質(zhì)量控制方法，借鑒化學(xué)藥品質(zhì)量控制的模式，選定某一中藥的“有效成分”、“活性成分”或“指標(biāo)成分”，建立相應(yīng)的簡(jiǎn)單理化鑒別和以光譜、色譜為主的鑒別和含量測(cè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這種以線(xiàn)性思維為取向的質(zhì)量控制模式，缺乏立體控制能力。中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥，尤其是中藥復(fù)方制劑，多成分、多靶點(diǎn)的整合作用是其區(qū)別于化學(xué)藥物的根本特點(diǎn)。因此，檢測(cè)任何一種活性成分均不能反映其整體療效。

宋：以前的標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于用檢驗(yàn)的方法，現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的控制，但只能作為一種輔助手段。

我曾對(duì)含有丹參的中成藥進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中丹參（藥材）日服劑量最小的為16毫克，最高為33克，相差2000多倍，怎么解釋?zhuān)康⒌淖畹陀行┝烤烤箲?yīng)是多少？中成藥處方中劑量低于《中國(guó)藥典》和臨床湯劑常用劑量是非常普遍的現(xiàn)象，但近年來(lái)新的復(fù)方制劑處方及藥味劑量與臨床湯劑較為一致，如何解釋傳統(tǒng)處方與現(xiàn)代中成藥處方在使用劑量上的差異又是一個(gè)需要研究的課題。

還有，在提取加工過(guò)程中，中成藥普遍煎煮時(shí)間長(zhǎng)于湯劑。如治療外感的湯劑每次煎煮一般不超過(guò)20分鐘，而經(jīng)提取加工的外感類(lèi)中成藥一般每次煎煮時(shí)間不會(huì)短于1小時(shí)，這樣得到的成分種類(lèi)和總量應(yīng)該會(huì)有很大的不同。

目前，各企業(yè)的煎煮設(shè)備不一樣，比如有的設(shè)備做出來(lái)要吃5粒，有的設(shè)備做出來(lái)要吃6粒，應(yīng)該給企業(yè)一個(gè)合理靈活的標(biāo)準(zhǔn)，該嚴(yán)就嚴(yán)，該靈活的還是要靈活。

此外，有的中藥品種已上市幾十年，生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)發(fā)生了很大的變化，但其工藝在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定卻一直沒(méi)有變化。如果改良的工藝能夠讓療效有所提高，為什么不可以減少劑量？現(xiàn)實(shí)的申報(bào)要求是不管什么劑型（只要給藥途徑相同）都必須將服用劑量以相同的生藥量折合計(jì)算，如六味地黃丸，不論是濃縮丸、膠囊、片、口服液，還是顆粒劑都是每天服用15克生藥量。

還有，國(guó)家在基本藥物目錄和社保目錄中將中成藥按科別及病癥進(jìn)行分類(lèi)。如丹參片在基本藥物目錄中分類(lèi)為內(nèi)科-胸痹-瘀血閉阻證藥物，在社保目錄中又被定為內(nèi)科-祛瘀劑-養(yǎng)血活血藥物。但丹參片藥品標(biāo)準(zhǔn)功能主治中并沒(méi)有養(yǎng)血作用，而丹參藥材標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下功能主治中卻有養(yǎng)血的作用。制劑究竟有沒(méi)有養(yǎng)血作用應(yīng)該是根據(jù)具體臨床研究來(lái)確定。

總的來(lái)說(shuō)，現(xiàn)行中成藥標(biāo)準(zhǔn)中處方、劑量、工藝、劑型、標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制項(xiàng)目與療效缺乏相關(guān)性，處方、日服劑量、工藝、劑型、質(zhì)量控制項(xiàng)目與功能主治的關(guān)系缺乏規(guī)律。

全面清理勢(shì)在必行

記者：解決這些問(wèn)題的難點(diǎn)在哪里？通過(guò)怎樣的方式可以解決這些難點(diǎn)？

楊：指紋圖譜的出現(xiàn)為我國(guó)中藥質(zhì)量控制提供了一種新的借鑒方法，它是一種綜合的、量化的鑒別手段，以達(dá)到鑒別真?zhèn)?、評(píng)價(jià)原料藥材、半成品和成品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性為目的，改變了傳統(tǒng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以個(gè)別成分為指標(biāo)來(lái)控制內(nèi)在質(zhì)量的不完善性。中藥（植物藥）指紋圖譜是目前能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)外廣泛接受的一種中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式。我國(guó)試圖將指紋圖譜技術(shù)納入中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并收載于2005年版《中華人民共和國(guó)藥典》，曾于2002年正式啟動(dòng)中藥注射劑指紋圖譜研究計(jì)劃，組織了全國(guó)各方面專(zhuān)家修訂通過(guò)了《中藥注射劑色譜指紋圖譜試驗(yàn)操作規(guī)程指南》和兩個(gè)《計(jì)算機(jī)輔助中藥指紋圖譜相似度計(jì)算軟件》，為中藥指紋圖譜的全面研究建立了實(shí)用的技術(shù)平臺(tái)和科學(xué)基礎(chǔ)。

但是，指紋圖譜到底在多大程度上反映了某一中藥的成分與療效相關(guān)的內(nèi)在質(zhì)量還有待研究，并且不同的品種有各自的特點(diǎn)和規(guī)律。此外，現(xiàn)有的色譜分析技術(shù)對(duì)復(fù)雜成分的解析仍然有局限性。

從發(fā)展的眼光看，中藥指紋圖譜的研究如能結(jié)合藥效和臨床觀察，通過(guò)指紋圖譜建立療效與化學(xué)成分的相關(guān)性研究，從指紋圖譜的整體特征考慮“譜效關(guān)系”，將是中藥質(zhì)量的理想化標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)藥理論是建立在我國(guó)古代哲學(xué)和文化基礎(chǔ)上的理論體系，闡明中藥指紋圖譜與整體療效的關(guān)系這種復(fù)雜的工程不可能一蹴而就。

宋：鼓勵(lì)大家一起來(lái)探索中藥有前景的發(fā)展道路，對(duì)中成藥進(jìn)行全面清理，淘汰一批既缺乏傳統(tǒng)理論和經(jīng)驗(yàn)支持，又缺乏臨床療效研究資料的處方、劑型，開(kāi)辟一個(gè)中藥發(fā)展的空間。根據(jù)有關(guān)商業(yè)秘密保護(hù)的法律法規(guī)規(guī)定保護(hù)研究者權(quán)益。中成藥生產(chǎn)工藝的改進(jìn)不一定達(dá)到授予專(zhuān)利的要求，但中成藥的工藝確實(shí)存在技術(shù)訣竅，以商業(yè)秘密保護(hù)是一條有效的途徑，但在藥品注冊(cè)上缺乏相應(yīng)政策。因此，應(yīng)當(dāng)開(kāi)展對(duì)藥品注冊(cè)政策的執(zhí)行和效果的評(píng)估，不斷加以完善。

全面貫徹全過(guò)程的質(zhì)量控制理念。由于中藥和化學(xué)藥完全不同，化學(xué)藥其成分98%~99%都可檢測(cè)，中藥卻達(dá)不到，因此標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該多元化。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)只作為最為基本且必要的一部分標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)工藝和特點(diǎn)制定適合自己的更為簡(jiǎn)便、更為實(shí)用的標(biāo)準(zhǔn)。

記者：中藥標(biāo)準(zhǔn)未來(lái)的發(fā)展方向應(yīng)該是怎樣的？

楊：在目前中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚存在諸多不足，而指紋圖譜及譜效關(guān)系研究還不夠成熟的情況下，近期中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)采取一種折中的辦法，即通過(guò)主要有效成分定量與主成分或指紋圖譜主要指紋峰面積配比相結(jié)合的方式控制中藥生產(chǎn)的全過(guò)程，全面提高中藥質(zhì)量。

中藥原藥材及飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：基源控制、藥材的道地產(chǎn)區(qū)確定以及道地藥材認(rèn)定條件的規(guī)范（包括品種認(rèn)定、產(chǎn)地及環(huán)境、栽培條件、采集方法、貯藏時(shí)間、炮制工藝、主要已知成份的含量及主成分的比例關(guān)、重金屬含量、農(nóng)藥殘留量、天然蘊(yùn)藏量和人工載培量）。

中藥中間提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：主要有效成分定量、主要指紋峰面積配比以及總有效部位定量。

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括：主要有效成分定量和主成分配比（來(lái)自N種中間提取物中主要有效成分含量配比關(guān)系）。

而對(duì)于中藥復(fù)方多元釋藥系統(tǒng)，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可采用中間提取物質(zhì)量控制方法。

作為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)具備簡(jiǎn)便、快捷、適用、科學(xué)等特點(diǎn)。因此，運(yùn)用這種思路對(duì)中藥復(fù)方原藥材、中間體及復(fù)方制劑進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量控制，建立符合中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)復(fù)雜體系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)近期內(nèi)的發(fā)展方向。

(江西中醫(yī)學(xué)院教授、博士劉榮華對(duì)本文亦有貢獻(xiàn))

本期創(chuàng)新之星

步長(zhǎng):創(chuàng)新，中藥制造

一個(gè)創(chuàng)新的中藥產(chǎn)品造就了一個(gè)成功的中藥企業(yè)，步長(zhǎng)就是上演這種神話(huà)的醫(yī)藥企業(yè)之一。

步長(zhǎng)之所以能迅速在中藥行業(yè)崛起依賴(lài)于其成功的產(chǎn)品創(chuàng)新戰(zhàn)略。步長(zhǎng)在創(chuàng)立之初制訂了“堅(jiān)持以中藥（包括天然藥）為主線(xiàn)，立足中藥現(xiàn)代化”的發(fā)展戰(zhàn)略。

多年來(lái)，步長(zhǎng)集團(tuán)堅(jiān)持以聯(lián)合開(kāi)發(fā)為主，自己開(kāi)發(fā)為輔的開(kāi)發(fā)模式；堅(jiān)持高、中、低和長(zhǎng)、中、短的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略；堅(jiān)持以發(fā)展中醫(yī)藥為主線(xiàn)，立足中藥現(xiàn)代化，同時(shí)兼顧發(fā)展生物制藥和化學(xué)藥物；產(chǎn)品研發(fā)充分注重利用新工藝、新劑型、新技術(shù)，突出創(chuàng)新藥物和具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥的研發(fā)。步長(zhǎng)每年以銷(xiāo)售收入10%的資金用于科研和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，并逐年加大資金投入。

在具體研發(fā)戰(zhàn)略上，運(yùn)用了產(chǎn)品層遞的運(yùn)作機(jī)制。堅(jiān)持生產(chǎn)一代，儲(chǔ)備一代，研制一代，構(gòu)思一代的良性循環(huán)模式。

腦心通膠囊是步長(zhǎng)公司創(chuàng)立時(shí)的第一個(gè)自主創(chuàng)新產(chǎn)品，上市12年以來(lái)銷(xiāo)售額逐年上升，并把步長(zhǎng)帶入了快速增長(zhǎng)的軌道。在心腦血管領(lǐng)域，除了腦心通膠囊，步長(zhǎng)還擁有治療心律失常的穩(wěn)心顆粒和治療冠心病和中風(fēng)病的丹紅注射液；在抗腫瘤藥領(lǐng)域擁有治療腫瘤的中成藥得力生注射液和腫瘤的輔助治療藥養(yǎng)正合劑；在婦科疾病用藥領(lǐng)域擁有治療慢性婦科炎癥的康婦炎膠囊、治療乳腺增生的消乳散結(jié)膠囊和治療子宮肌瘤的宮瘤消膠囊。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)是創(chuàng)新激勵(lì)的主要?jiǎng)恿?lái)源。步長(zhǎng)公司不斷加強(qiáng)專(zhuān)利的宣傳培訓(xùn)及專(zhuān)利戰(zhàn)略研究工作。目前，步長(zhǎng)公司已申報(bào)專(zhuān)利近百件，授權(quán)近50件。

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