從腎臟角度認識全身炎癥反應(yīng)綜合征

1991年美國胸科醫(yī)生學會與危重感染急救醫(yī)學(ACCP/SCCM)在芝加哥聯(lián)合召開的討論會上進一步確認全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的概念［1］。SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主觸發(fā)炎癥過度反應(yīng)的結(jié)果，這些因素刺激宿主免疫系統(tǒng)，釋放體液和細胞因子，對血管張力和滲透性產(chǎn)生影響，導致微循環(huán)障礙、休克或器官衰竭，即多器官功能障礙綜合征(MODS)。SIRS是MODS的必經(jīng)之路，而MODS是SIRS的必然發(fā)展結(jié)果。

細胞因子是全身炎癥反應(yīng)綜合征的重要介質(zhì)［2］

在SIRS和敗血癥以及繼發(fā)組織損傷時，釋放一些不能控制的細胞因子進入循環(huán)，引起血液動力學不穩(wěn)定、廣泛的組織損傷，導致內(nèi)臟器官的炎癥反應(yīng)。在此過程中，細胞因子起信息分子作用，發(fā)出不同的細胞反應(yīng)信號，引起細胞和體液反應(yīng)。從單核細胞、吞噬細胞和其它細胞釋放細胞因子后，通過與初始信號傳遞受體結(jié)合生成第二信息，引起細胞間信號效應(yīng)，包括重要酶的磷酸化，影響細胞行為基因產(chǎn)物的表達或失活。細胞因子顯示十分廣泛的特性，包括能啟動細胞因子及其網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)活化，調(diào)節(jié)受體結(jié)合能力。特別在SIRS和器官障礙的發(fā)生機制上，細胞因子的特殊作用是多方面的，因為細胞因子顯示出基因多態(tài)性和多效性。有趣的是，SIRS也伴有釋放相反作用的炎癥分子、可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)、IL-1受體拮抗物(IL-1ra)和IL-10，參與調(diào)節(jié)細胞因子釋放與促炎癥因子和抗炎癥分子的平衡，可能對炎癥反應(yīng)的嚴重性起決定性作用。

全身炎癥反應(yīng)綜合征和敗血癥的發(fā)生機制

敗血癥的臨床特點是宿主對感染刺激過度反應(yīng)的結(jié)果，盡管體內(nèi)防御機制對機體是有益的，能中和侵入的微生物，清除損傷的細胞和修復破壞組織，但過度的活化可能是有害的。近來研究表明，SIRS的關(guān)鍵步驟是感染損傷：如內(nèi)毒素、外毒素、革蘭陽性(G+)細菌細胞壁成分、病毒和真菌； 以及非感染性損傷：細胞碎片、補體成分、免疫復合物等都可以刺激宿主免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生一些重要的介質(zhì)，如激肽、血小板活化因子(PAF)、NO、活性氧自由基和其它介質(zhì)，它們能影響血管張力和滲透性，引起微循環(huán)障礙，最后導致休克和器官衰竭。SIRS是源于各種損傷引起的全身炎癥(inflammation)反應(yīng)，而敗血癥僅限于是感染(infection)所引起的反應(yīng)。敗血癥和SIRS初始相特點是生成一些過量的促炎癥體液介質(zhì)，屬于細胞因子網(wǎng)絡(luò)、補體系統(tǒng)、凝血和纖溶系統(tǒng)。同時還有一些中性粒細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞和宿主反應(yīng)系統(tǒng)的其它細胞活化。體液和細胞炎癥介質(zhì)活化，損傷內(nèi)皮細胞，導致內(nèi)皮功能障礙，刺激血管活性介質(zhì)合成。這些介質(zhì)特點是使血管收縮(內(nèi)皮素-1)或擴張血管(PGI2，NO)，常伴隨敗血癥性休克。內(nèi)毒素和細胞因子引起NO合成不僅導致嚴重低血壓，降低對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性，還能抑制重要的細胞呼吸酶。由于內(nèi)皮細胞和吞噬細胞增加粘附分子的表達，加重由多形核白細胞(PMN)介導的組織損傷?；罨陌准毎诮佑|內(nèi)皮細胞時，釋放毒性氧自由基、溶酶體蛋白酶，因此促進血管滲透性，引起毛細血管漏出增加，形成間質(zhì)水腫。由于毛細血管滲漏和供氧障礙，致持續(xù)性低血壓，并伴有微循環(huán)障礙，引起組織低灌流和低氧血癥。如果這個過程不中斷，將導致急性腎功能衰竭(ARF)、心血管和肺功能不全，最后發(fā)生多器官衰竭。

SIRS和敗血癥是一種對刺激因素不能控制的炎癥過度反應(yīng)過程，最終引起器官衰竭或死亡。有證據(jù)表明，與損傷刺激反應(yīng)平行的還有一種抗炎癥反應(yīng)，稱為代償性抗炎癥反應(yīng)綜合癥(CARS)。已明確CARS的重要介質(zhì)，如IL-4，-10，-11，-13、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、克隆刺激因子(CSF)、sTNFR、IL-1ra。研究表明某些介質(zhì)，特別是白介素對單核細胞影響較大，表現(xiàn)抗原提呈作用，抑制T-和B-淋巴細胞活化，包括T-淋巴細胞特異性抗原增生，將引起免疫抑制。事實上，這些介質(zhì)都能下調(diào)自身的合成，如果機體代償性抗炎癥反應(yīng)不足，則臨床將表現(xiàn)增加對感染的易感性。如果促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)之間不平衡，則將出現(xiàn)SIRS或CARS。已證明，持續(xù)存在高濃度促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)將預(yù)示不良的后果。當SIRS為主時，抗炎癥治療是有益的，當CASR占優(yōu)勢時，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生粒細胞刺激因子、干擾素-γ、IL-13是有幫助的。所以辨認在哪個過程(SIRS或CARS)，采取不同治療措施是至關(guān)重要的。

腎臟是全身炎癥反應(yīng)綜合征和敗血癥休克的靶器官［3］

內(nèi)皮細胞損傷的結(jié)果多累及心-肺和腎，敗血癥休克常伴有ARF，其腎損傷的機制是復雜的，涉及細菌產(chǎn)物和宿主反應(yīng)性。以往多數(shù)研究局限在脂多糖(LPS)誘導的ARF。首先是血液動力學改變，引起持續(xù)性低血壓，導致腎缺血及腎小球濾過率下降。進一步研究表明，ARF在無血液動力學改變時也可發(fā)生，表明LPS對腎有直接作用。腎小球系膜細胞表達mCD14，可能是由于脂多糖結(jié)合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)復合物刺激合成細胞因子(IL-1，IL-6，TNF)、趨化因子(IL-8，MCP-1，GROα，RANTE，GROβ)和PAF。同樣，腎小管上皮細胞不能表達mCD14，可由LPS直接刺激，通過與sCD14反應(yīng)產(chǎn)生活性氧自由基、促炎癥細胞因子。這些細胞也可產(chǎn)生幾種趨化因子，包括MCP-1、RANTEs、CINC、MIP-2和IL-8。因此腎功能受ATⅡ和去甲腎上腺素濃度增加和某些介質(zhì)(二十烷類、細胞因子、內(nèi)皮素、NO和PAF)的影響。離體腎灌注試驗表明，LPS的間接影響大于直接影響。LPS刺激PMN產(chǎn)生的另一種介質(zhì)是PAF，PAF是由LPS?碳的赴?nbsp;內(nèi)皮細胞和白細胞而合成，在內(nèi)毒素休克時，外膜蛋白(prins)及LPS誘導的細胞因子(如TNF、IL-1)和PAF在血液和腎臟濃度增加。PAF直接作用在離體的腎小球，使系膜細胞收縮，腎小球面積減小。因此TNF和IL-1是通過產(chǎn)生PAF的機制收縮系膜細胞。PAF刺激離體灌注鼠和兔的腎臟合成血栓素A，刺激培養(yǎng)的系膜細胞生成活性氧自由基。體內(nèi)輸入PAF導致腎小球濾過率(GFR)和腎內(nèi)壓力下降，尿量和鈉排泄減少。TNF可使腎小球內(nèi)皮細胞和上皮細胞內(nèi)皮素合成增加，很低濃度內(nèi)皮素即可導致GFR和腎血流量(RBF)顯著減少。事實上，抗ET-1抗體能改善LPS灌注的腎臟功能。此外，內(nèi)毒素血癥增加腎臟NF-κB(一種轉(zhuǎn)錄因子)和誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表達，同時常伴有低血壓、GFR下降和腎小球內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶(NOS)的抑制。發(fā)現(xiàn)選擇性抑制iNOS可防止血壓下降和GFR降低，恢復內(nèi)皮細胞NOS。與非選擇性抑制NOS對比，進一步降低GFR，引起廣泛腎小球血栓，增加死亡率。這個結(jié)果表明，LPS導致局部介質(zhì)產(chǎn)生血管舒張和收縮物質(zhì)的表達不平衡，引起腎血流量明顯下降。最后，表明在腎臟由LPS誘導的轉(zhuǎn)錄密碼FasL和Fas(凋亡信號受體系統(tǒng))，在LPS誘導的ARF和器官衰竭中的作用。

全身炎癥反應(yīng)綜合征的治療措施［4］

SISR表明機體存在過度炎癥(inflammation)反應(yīng)，進一步發(fā)展將會導致敗血癥和MODS。SIRS本身并無特異性臨床表現(xiàn)，但積極干預(yù)SIRS的進展是預(yù)防MODS的重要環(huán)節(jié)。SIRS無直接的實驗室參數(shù)，通常用一些基本的生命指標預(yù)示SIRS是否存在，這些指標包括① 體溫>38℃或90次/min； ③ 呼吸急促，呼吸頻率>20次/min或PaCO212×109/L或0.10。

早期認識SIRS，通過調(diào)控炎癥反應(yīng)，阻斷其發(fā)展，可能是預(yù)防和治療MODS的關(guān)鍵。因此，除了經(jīng)典的抗感染、器官功能支持療法，以及進一步監(jiān)測患者的血乳酸水平、動脈血酮體比率(AKBR)、混合靜脈血氧飽和度、胃腸粘膜pH值、心輸出量和氧運輸與氧消耗參數(shù)外，近年來主要有以下新療法，有的還處于實驗研究階段。

細胞因子療法　主要包括拮抗炎性介質(zhì)釋放和阻斷其細胞毒作用，補充細胞因子等。

1.血漿IL-1受體拮抗劑：血漿IL-1先與IL-1受體結(jié)合，阻斷靶細胞受體與相應(yīng)的細胞因子結(jié)合，使信息轉(zhuǎn)錄無法啟動，有效減弱宿主對感染和炎性損害的反應(yīng)。但需在炎癥早期使用，可能效果最好。

2.阻斷瀑布反應(yīng)：在細胞水平阻斷有害細胞因子的瀑布反應(yīng)，中止瀑布反應(yīng)中很多誘導轉(zhuǎn)錄的單一信號傳遞。核因子(NF-κB)在細胞因子瀑布反應(yīng)中起中心作用，特別是在調(diào)節(jié)急性炎癥產(chǎn)生的細胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8)中有重要作用。由于氧化作用能活化NF-κB，則抗氧化作用可以阻斷NF-κB依賴的細胞因子生成。

3.抗TNF抗體：重組人抗TNF抗體對G+和革蘭陰性(G-)細菌感染、巨噬細胞過度活躍的炎癥反應(yīng)均有作用，但需在發(fā)生損害前或發(fā)生時立即應(yīng)用。目前臨床研究未觀察到肯定療效，其原因可能有：① TNF-α是感染早期釋放的介質(zhì)，且半衰期極短，患者入院時常錯過治療時機，難以有效地利用被動免疫阻斷TNF-α的效應(yīng)； ② TNF-α主要通過自分泌和旁分泌釋放，在組織局部發(fā)揮作用，靜脈應(yīng)用TNF-α單克隆抗體到達組織內(nèi)部中和TNF-α結(jié)合的可能性??； ③ TNF-α與其受體具有很高親和力，使TNF-α單克隆抗體可能難以發(fā)揮作用。

4.抗炎癥介質(zhì)：已發(fā)現(xiàn)可溶性TNF-α受體Ⅰ、可溶性TNF受體Ⅱ，可溶性IL-6受體、纖毛反應(yīng)因子(ciliary reactive factor)、細菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質(zhì)的作用，能明顯降低致死性內(nèi)毒素血癥動物的死亡率。有作者發(fā)現(xiàn)，患者病情好轉(zhuǎn)或惡化與炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)之間的平衡狀態(tài)有關(guān)，因此，應(yīng)用抗炎癥介質(zhì)作為細胞因子的調(diào)節(jié)劑，下調(diào)或糾正炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和功能，可望阻止SIRS的發(fā)展并預(yù)防MODS的發(fā)生。

IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎癥介質(zhì)，可作為細胞因子的免疫調(diào)節(jié)劑治療SIRS和膿毒休克。Mucham發(fā)現(xiàn)，IL-10與IL-13、IL-4一樣可以對小鼠由LPS誘導的致死性內(nèi)毒素血癥具有保護作用，這種保護作用是通過減少炎癥介質(zhì)TNF-α、TNF-γ及IL-12的產(chǎn)生來實現(xiàn)。

細胞因子的應(yīng)用時機直接影響療效，需在早期使用以阻斷炎癥介質(zhì)釋放?？寡装Y介質(zhì)治療應(yīng)在多水平多層次同時進行，才能獲得預(yù)期療效。同時使用LPS-單克隆抗體和各種介質(zhì)的單克隆抗體，要比只使用LPS-單克隆抗體或TNF-α單克隆抗體療效要好，存活率高。

拮抗內(nèi)毒素

1.單克隆抗體及多克隆抗體：近年研制了多種拮抗內(nèi)毒素的單克隆抗體及多克隆抗體，已在實驗和臨床上應(yīng)用，然而有些抗體只對某種菌型產(chǎn)生的內(nèi)毒素有拮抗作用，因而限制了臨床應(yīng)用。動物實驗證明，利用大腸桿菌誘導得到的多克隆抗體治療G-細菌感染，存活率明顯高于對照組。Centoxin是抗脂質(zhì)A的單克隆抗體，治療500多例G-細菌感染患者，結(jié)果表明，治療組病死率明顯低于對照組。但體外研究發(fā)現(xiàn)Centoxin無中和內(nèi)毒素活性作用，其療效還有待證實。

2.透析：多粘菌素B與透析器空心纖維結(jié)合有吸附內(nèi)毒素作用。多粘菌素B-聚砜膜與脂多糖(LPS)脂質(zhì)A有很強的親和力，明顯降低LPS介導的介質(zhì)(TNF-α、IL-1)釋放，臨床應(yīng)用有明顯效果。Tetta報道，先把血漿分離出來，再通過一個樹脂罐，能全部清除IL-1ra、IL-1β和IL-8，清除40%～80%的TNF-α。

3.半乳糖：有直接對抗內(nèi)毒素的作用，已用于臨床。

4.細菌通透性增加蛋白(BPIP)：存在于中性粒細胞嗜天青顆粒中，與LPS的脂質(zhì)A具有高親和力，明顯抑制LPS介導的TNF-α等炎癥介質(zhì)釋放，防止組織損傷。Marian等利用分子克隆技術(shù)獲得重組BPIP，也具有強大的抗LPS作用，對注射LPS的小鼠有明顯的保護作用，病死率從100%降至6.25%，有可能成為阻斷SIRS的有效治療手段。

5.CD14單克隆抗體：可阻斷LPS與單核細胞表面受體CD14的結(jié)合，阻止單核細胞激活，對內(nèi)毒素血癥動物有保護作用，但尚處于實驗階段。

抗氧化劑和氧自由基清除劑　常用的有別嘌呤醇、維生素C、谷胱苷肽、維生素E、維生素A、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化抑制劑、雷米替丁等藥物，能抑制缺血再灌注組織釋放的氧自由基，從而抑制一系列瀑布反應(yīng)，對SIRS的防治有一定作用，尤其SOD、別嘌呤醇，已用于臨床治療ARDS。

非類固醇抗炎藥物　環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林、布洛芬)通過抑制環(huán)氧化酶活性，減少血栓素A2和前列腺素(PG)合成，減輕臟器損害。前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增高，抑制TNF-α基因轉(zhuǎn)錄，降低mRNA蓄積，從而抑制TNF-α釋放。因此凡能影響PGE2水平的藥物，如己酮可可堿、多巴酚丁胺、布洛芬等均能抑制TNF-α釋放。布洛芬是目前唯一能安全用于臨床的抗介質(zhì)藥物，能抑制PG合成，抑制TNF-α等細胞因子釋放，但該藥對胃腸粘膜刺激大，有時可誘發(fā)消化道出血，需加用粘膜保護劑。同類藥還有美舒寧、萘普生、消炎痛等。

糖皮質(zhì)激素　激素具有抗炎癥作用，至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成，后者能穩(wěn)定胞漿NF-κB。認為小劑量激素能明顯抑制TNF-α等細胞因子的釋放，臨床上表明激素能減少細胞因子的生成和減輕感染器官的衰竭。適宜在早期給抗生素同時使用可獲療效，這是由于抗生素殺傷細菌時釋放大量LPS，激素可有效阻斷LPS介導的細胞因子表達。

連續(xù)性血液凈化　近年來采用連續(xù)血液凈化(CBP)療法預(yù)防和治療MODS取得很大的進展，CBP通過清除(主要是對流作用)、吸附和重新調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)等機制，清除或下調(diào)血循環(huán)中炎癥介質(zhì)以及吸附內(nèi)毒素。通常采用連續(xù)性血液濾過、特別是高容量血液濾過(HVHF)、內(nèi)毒素吸附柱血液灌注等技術(shù)。吸附柱能有效地清除分子量為30KD～40KD的物質(zhì)。臨床研究結(jié)果顯示，CBP防治MODS主要有以下作用：① 有效地清除循環(huán)中炎癥介質(zhì)； ② 通過消除肺間質(zhì)水腫，改善微循環(huán)和實質(zhì)細胞攝氧力，從而改善了組織的氧利用； ③ 調(diào)整水電解質(zhì)和酸堿平衡，清除代謝產(chǎn)物； ④ 由腸外輸入營養(yǎng)并排出過多的水份； ⑤ 通過CBP和內(nèi)毒素吸附柱直接血液灌注，可清除血中內(nèi)毒素。臨床研究顯示CBP比傳統(tǒng)的間歇血液透析療效更好，對血流動力學不穩(wěn)定的患者，CBP更安全，危險性更小。CBP已是當今治療危重患者的主要措施之一，其價值與機械通氣和總腸道外營養(yǎng)(TPN)同樣重要。

其他激素和細胞因子，如胰島素樣生長因子(IGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)可促進燒傷患者傷口愈合，生長激素具有促進蛋白合成，減少凈蛋白丟失的節(jié)氮作用。重組人生長激素已用于臨床，并取得良好效果。

中藥制劑　動物實驗結(jié)果提示，“血必凈”具有拮抗炎性介質(zhì)和內(nèi)毒素作用，其方藥丹參、川芎對氧自由基和TXA2的生成和釋放具有抑制作用； 大黃對胃腸粘膜屏障具有保護作用，可用于防治SIRS和MODS。

綜上所述，抗介質(zhì)治療已越來越受到人們的重視，部分藥物已用于臨床，但有許多問題尚待解決。理想的措施仍是預(yù)防、早期阻斷SIRS的發(fā)展，同時進行心、肺輔助、營養(yǎng)支持和血液凈化療法是預(yù)防MODS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

參 考 文 獻

1，Bone RC,Balk RA,Cerra FB,et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Chest,1992,101:1028.

2，Koch T.Origin and mediators involved in sepsis and the systemic inflammatory response syndrome.Kidney Int,1998,53(Suppl64):S-66.

3，Camussi G,Ronco C,Montrucchio G,et al.Role of solule mediators in sepsis and renal failure.Kidney Int,1998,53(Suppl53):S-38.

4，Cerra FB.Hypermetabolism,organ failure and metabolic support.Surgery,1997,191:1.

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