胎兒甲狀旁腺同種異體移植(手術分級制度的分級標準)

胎兒甲狀旁腺同種異體移植

作者：黃靜光 覃建宏

胎兒甲狀旁腺同種異體移植治療甲狀旁腺功能低下癥，療效確切，維持時間久

，已被公認。國外開展甲狀旁腺移植研究已有90年歷史，但同種異體移植成功報道

較少；我國自1980年提出運用胚胎組織甲狀旁腺同種異體移植獲得成功以來，不少

學者對此作了進一步研究和應用，成功率明顯提高，積累了許多經驗。現(xiàn)將近年來

有關胎兒甲狀旁腺同種異體移植的研究進展情況綜述如下。

1　移植物的來源

良好的供體是移植成功的基礎，目前甲狀旁腺移植的組織來源主要是胚胎甲狀

旁腺及成年人甲狀旁腺。國外主要以健康的甲狀旁腺或亢進的甲狀旁腺腺體為供體

。國內主要以胚胎甲狀旁腺為供體。認為6～7個月齡胎兒具有再生能力強，對損傷

敏感性低和抗原性弱等優(yōu)點［1］。陳國銳等學者還測定5個月胎兒血清鈣為2.75～

3.25mmol/L［2］。后來不少學者作了進一步研究，山東醫(yī)科大學內分泌研究室采

用4～7個月水囊引產作供體，證實4個月齡胎兒已有分泌甲狀旁腺激素(PTH)功能［

3］；中國醫(yī)學科學院高祖華等從細胞分化程度、分泌功能和免疫原性3個方面對胎

兒甲狀旁腺進行了研究，結果證明胚胎20～28周的甲狀旁腺組織已分化成熟，能分

泌一定濃度的PTH［4］。同時通過進一步研究證明胚胎甲狀旁腺具有免疫原性低的

優(yōu)越性［4］。目前國內學者普遍認為胎兒甲狀旁腺是最理想的供體［5］。

2　移植物的預處理

成年供體由于抗原性強、再生能力差，移植成功率低，目前國內已基本放棄以

它作為供體。而有關胚胎器官是否有抗原性，過去是有爭議。有學者認為胚胎表面

在移植時不必考慮血型、組織血型等問題。Tucn對58例胚胎肝、胸腺、骨髓、脾的

淋巴細胞測定，結果發(fā)現(xiàn)64%有HLA-DR抗原，50%有AP抗原［3］，高祖華等學者通

過甲狀旁腺移植供體組織比較，也證明了胚胎組織甲狀旁腺ABC抗原含量與成人基

本相同，DR抗原含量顯著少于成人的含量［4］，而在臨床移植應用中，仍有不少

病例出現(xiàn)排斥反應而招致手術失敗。術前或術后應用適量的免疫抵制劑，可提高移

植的成功率［6］。因此，說明胚胎甲狀旁腺有一定的抗原性，只是比成人供體為

弱。

供體預處理是提高移植成功率的有效方法，目的是降低HLA-DR抗原的陽性表達

，消除過客的淋巴細胞。目前國內常用預處理方法有：①體外高氧環(huán)境培養(yǎng)；Nei

y認為高氧環(huán)境對血細胞沒有氧毒作用，能保存腺體的實質細胞，選擇性地殺死移

植物中過客淋巴細胞，組織存活時間因之而延長。亦有學者報道高氧環(huán)境下不能延

長移植物存活時間。②普通空氣培養(yǎng)；George報道普通空氣下培養(yǎng)的甲狀旁腺單層

細胞，能持續(xù)分泌PTH達100天，冷凍保存后可達2年。Storrling認為移植前培養(yǎng)3

～50天能延長保存時間，可能是組織培養(yǎng)改變了移植腺體表面抗原結構。但Peeg也

提出在普通空氣中培養(yǎng)，組織內的或附著在組織中的過客淋巴細胞不能充分殺死，

存活時間不能延長。③60Co照射及裸鼠過度：此方法1990年由Sollonger提出［7］

。國內學者陳國銳、劉仁斌等用同種方法進行觀察，獲得良好效果［8,9］。此方

法的理論依據(jù)是：經過裸鼠過渡后，引起排斥反應的過客細胞可能死亡或離開了移

植物；同時增殖能力強的細胞(如淋巴細胞、血管內皮細胞等)對60Co輻射有較大敏

感性，而相對穩(wěn)定的細胞群(如PTC細胞)對輻射的敏感性較?。?～9］。④紫外線

照射：Takafumikamei移植前用紫外線照射加環(huán)磷酰胺對移植物進行預處理，然后

同種異體移植，移植物存活22.2±6.00天，比未經照射7.3±0.9天明顯延長，與單

用紫外線照射10.9±1.3天，單用環(huán)磷酰胺12.6±2.6天差異有顯著性。故用紫外線

預處理移植物再加免疫抑制劑的使用也是降低排斥反應的有力措施，目前國內應用

此方法較少，未見有文獻報道。

3　移植部位

缺乏淋巴細胞的移植區(qū)有利于移植物的生存［5］，過去常采用的部位有：腎

包膜下、肌肉、腹股溝區(qū)、右下腹壁、腹腔內和甲狀腺等處。1995年熊志剛等學者

提出腦室內移植可避免排斥反應［10］。國不同部位移植報道的病例不多，因此仍

難以區(qū)別何處部位為最優(yōu)。

4　移植方法

目前，移植方法主要有：帶血管蒂的胚胎甲狀腺甲狀旁腺同種異體移植法，小

薄片植入埋藏法，胚胎小碎片移植或注射法三種［11］。陳國銳等報道21例帶血管

胎兒甲狀腺、甲狀旁腺移植于股三角區(qū)治療甲旁低，結果成功15例，失敗6例［12

］。1998年劉仁斌等報道：運用60Co照射及裸鼠過渡胚胎甲狀旁腺同種片狀移植4

例，均獲得滿意效果［9］；山東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內分泌科顏玉剛報告運用同種

異體胎兒碎片行腎包膜下注射21例，總有效率92%，優(yōu)良率86%。

目前國內同種異體胎兒甲狀腺、甲狀旁腺移植方法種類繁多。縱覽近十年來報

告，1991～1998年國內比較盛行帶蒂血管甲狀腺、甲狀旁腺移植法，此方法的優(yōu)點

是移植體在較短時間內得到充足的血液供應，起效快。但是由于帶血管異體移植，

也帶了排斥反應大、吻合口血栓形成而招致失敗的風險［13］。近兩年來不少學者

又積極主張應用“傳統(tǒng)”的小薄片或碎片移植，加強術前供體的過渡處理，術后小

劑量、短時間運用免疫抑制劑［9］，也取得了較好的療效。

5　移植后處理

同種異體胚胎甲狀腺、甲狀旁腺有一定抗原性已成定論?？古懦夥磻慕裹c是

抗T細胞，其措施有：①免疫抑制劑應用；②移植物的體外培養(yǎng)；③抗淋巴細胞的

單抗；④單抗加補體處理；⑤紫外線照射；⑥白細胞介素Ⅰ、Ⅱ受體單抗；⑦抗白

介素H受體單抗加CsA；⑧人工免疫隔離膜。

1990年Ochiai等對日本生產的FK506免疫抑制劑作了報道：認為它具有抑制T細

胞和調節(jié)免疫反應的作用［14］。國內主要應用同種異體胚胎組織作移植供體，它

具有免疫原性低的特點。目前主要運用的免疫抑制劑有：CsA糖皮質激素、環(huán)磷酰

胺、硫唑嘌呤和中藥雷公藤等。多數(shù)學者主張術前和術后短時間使用免疫抑制劑。

Bloom等發(fā)現(xiàn)術前3天應用CsA，術后不用其它任何免疫抑制劑，PTC移植存活時間有

明顯延長。

近年有學者［6］等報道：通過大鼠實驗，短期大劑量應用CsA對甲狀旁腺移植

物存活期的影響觀察，發(fā)現(xiàn)存活期平均76.57±23.92天，認為短期大劑量運用CsA

，同樣可以起到良好免疫抑制效果。劉仁斌等又報告，通過裸鼠中間過渡，60Co照

射的胚胎組織，術前運用1天和術后運用3天小劑量CsA，臨床應用4例病人，取得滿

意療效。報告術后運用硫唑嘌呤1～2個月［15,16］；如盧方等報告術后運用硫唑

嘌呤2周［17］，均取得同樣的滿意效果。

6　移植效果的判定

目前國內外判定移植效果的方法較多。主要有：臨床癥狀、體征觀察、血鈣、

血磷、血鎂的測定，還有特殊物理和實驗室檢查。

以臨床表現(xiàn)來判斷效果是比較簡單而實用的方法。主要監(jiān)測的項目有：感覺異

常情況，Chvoslek征、Troasseau征、抽搐情況，鈣用量情況，血鈣、血磷、血鎂

的測定［8,15］，根據(jù)這些監(jiān)測項目的變化判斷移植效果和成功與否。

特殊檢查要求條件更高，精確度更好，常用的監(jiān)測手段有彩超、CT、MRI、放

射性同位素，選擇性動脈造影，血清PTH測定等。使用高頻、彩色編碼及彩色多普

勒儀可顯示1cm左右的甲狀旁腺，CT、MRI同時使用大劑量131I、99Tc、201T1，分

辨率將大大提高，更容易發(fā)現(xiàn)隱存的甲狀旁腺，可檢出0.7cm左右甲狀旁腺［3］。

Gomce報道以上技術加125I、111In標記的單抗更加優(yōu)越。

7　胎兒甲狀旁腺移植展望

胎兒甲狀旁腺具有免疫原性低、來源豐富的特點，是甲狀旁腺低下癥同種異體

移植的最理想供體已成定論。但仍然存在有一定排斥免疫原性，急慢性排斥反應是

影響PTC移植成功率的關鍵。為防止或減少排斥反應，今后可采用的方法是：

7.1　選擇免疫原性低的同種異體胎兒供體；胎兒甲狀旁腺具有一定免疫原性，但

不同胎齡的胎兒免疫原性有一定差異，胎齡越小，胸腺的發(fā)育越不成熟，免疫原性

越低。自身的胎兒或有親屬血緣關系的胎兒，移植效果往往較好，這可能是有血緣

關系的胎兒供體與受體之間可容程度較好的緣故；其次是甲旁低的母體胎兒，甲狀

旁腺往往處于代償發(fā)育和功能亢進，供體自身功能較強。因此，選擇供體時，盡可

能選擇胎齡小，但發(fā)育良好，分泌功能強的自身或有血緣關系的胎兒。有助于提高

移植的成功率。

7.2　組織配型　盡管有學者提出胚胎組織不需組織配型，但臨床移植的排斥反應

出現(xiàn)和胚胎組織的抗原性檢測，充分說明組織配型仍然是保證移植物成活的關鍵，

目前除HLA血清學配型和細胞學配型外，還有日本Tsuji報道HLA-PP、Pc Rsso、Pc

Rtlp型，認為HLA-DP抗原在混合淋巴細胞反應和嚴重急性移植物抗縮主病中起重

要的作用。Ferasat用配型來判斷HLA多肽的表位和結構，認為這些方法比傳統(tǒng)的抗

原配型與臨床更有關。當然胎兒的采血配型有一定的難度，有待今后進一步探討。

7.3　綜合措施降低排斥反應發(fā)生率　現(xiàn)有資料表明：單獨運用任何一種方法都無

法避免排斥反應的發(fā)生。因此，目前多數(shù)學者主張采取綜合措施降低術后排斥反應

的發(fā)生率，主要的方法：選擇理想的胚胎組織，術前裸鼠過濾，經60Co或紫外線照

射，采用排斥反應低的小薄片或碎片移植或注射方法，術前和術后中小劑量、短時

間的免疫抑制劑的使用。有利于降低術后排斥反應的發(fā)生率，這恐怕是當前和今后

一段時期內同種異體胚胎甲狀旁腺移植最理想途徑。

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手術分級制度的分級標準

手術依據(jù)其技術難度、復雜性和風險度，將手術分為四級：

1、一級手術：手術過程簡單、技術難度較低、、風險度較小的各種手術。

2、二級手術：手術過程不復雜、技術難度一般、風險度中等的各種手術。

3、三級手術：手術過程較復雜、技術難度較大、風險度較大的各種手術。

4、四級手術：手術過程復雜、技術難度大、風險度大的各種手術。

擴展資料

手術權限

(一)低年資住院醫(yī)師：在上級醫(yī)師指導下，可主持一級手術。

(二)高年資住院醫(yī)師：在熟練掌握一級手術的基礎上，在上級醫(yī)師臨場指導下可逐步開展二級手術。

(三)低年資主治醫(yī)師：可主持二級手術，在上級醫(yī)師臨場指導下，逐步開展三級手術。

(四)高年資主治醫(yī)師：可主持三級手術。

(五)低年資副主任醫(yī)師：可主持三級手術，在上級醫(yī)師臨場指導下，逐步開展四級手術。

(六)高年資副主任醫(yī)師：可主持四級手術，在上級醫(yī)師臨場指導下或根據(jù)實際情況可主持新技術、新項目手術及科研項目手術。

(七)主任醫(yī)師：可主持四級手術以及一般新技術、新項目手術或經主管部門批準的高風險科研項目手術。

(八)對資格準入手術，除必須符合上述規(guī)定外，手術主持人還必須是已獲得相應專項手術的準入資格者。

參考資料

-手術分級制度

胚胎是怎樣形成的

　　胚胎是指雄性生殖細胞和雌性生殖細胞結合成為合子之后，經過多次細胞分裂和細胞分化后形成的有發(fā)育成生物成體的能力的雛體，你想了解胚胎的形成過程嗎?下面就讓我來給你科普一下胚胎是怎樣形成的。

　　胚胎的形成 　　一般來說，卵子在受精后的2周內稱孕卵或受精卵;受精后的第3～8周稱為胚胎。從一個受精卵發(fā)育成為一個新個體，要經歷一系列非常復雜的變化，這里只能簡要地介紹胚胎發(fā)育的情況。卵細胞受精以后即開始分裂、發(fā)育，形成為胚胎。先形成的胚胎為桑椹胚(胚胎的形狀像桑椹)，然后形成囊胚(胚胎呈囊狀)，并且植入在子宮內膜中，吸取母體的營養(yǎng)，繼續(xù)發(fā)育。囊胚壁為滋養(yǎng)層，囊中有內細胞群。胚胎繼續(xù)發(fā)育，內細胞群的一部分發(fā)育成外胚層、內胚層和中胚層這三個胚層，再由這三個胚層分化發(fā)育成人體的所有組織和器官。

　　卵裂及胚泡

　　受精后26～30小時開始卵裂，每10～12小時進行一次卵裂，有16～32個細胞時開始稱為桑椹胚，此時開始到達子宮腔。第4～5天時，形成早期胚泡，透明帶溶解消失，胚泡開始侵入子宮內膜，11～12天完成植入。胚泡滋養(yǎng)層細胞迅速增殖，由單層變?yōu)閺蛯?，外層細胞融合形成合體滋養(yǎng)層，深部的一層細胞界限明顯，稱細胞滋養(yǎng)層。植入后，滋養(yǎng)層向外長出許多指狀突起，稱絨毛，逐漸發(fā)育、分化形成胎盤。滋養(yǎng)層直接從母體血液中吸取營養(yǎng)供胚胎發(fā)育所需。

　　植入

　　胚泡逐步埋入子宮內膜的過程稱植入(inplantation)，又稱著床(imbed)。著床是哺乳動物特有的生殖活動。植入約于受精后第5?6天開始，第11?12天完成。研究表明，胚泡產生的層粘連蛋白(laminin)和子宮內膜上的受體蛋白促使胚泡粘附在子宮內膜，胚泡與子宮內膜隨即形成微絨毛交錯現(xiàn)象，滋養(yǎng)層細胞和內膜上皮細胞間形成橋粒等專門固著結構。植入時，內細胞群側的滋養(yǎng)層先與子宮內膜接觸，并分泌蛋白酶，消化與其接觸的宮內膜組織，胚泡則沿著被消化組織的缺口逐漸埋入子宮內膜功能層。經過著床，原來漂流的胚泡緊密附著于子宮壁，進而埋入子宮壁中，從而取得母體營養(yǎng)和保護，建立起母子間結構上的聯(lián)系。

　　植入是一個深刻變化過程，母子雙方暫時的結合，是將兩個在基因型上和在發(fā)育階段上不同的個體統(tǒng)一起來，兩者既緊密聯(lián)系又保持各自的獨立。從某種意義上來說，胚泡著床與同種異體移植過程十分類似。子宮對胚泡這個?異體?不僅不排斥，反而能夠容納并保護其正常發(fā)育，直至分娩。

　　植入過程相當復雜，胚泡的發(fā)育必須與子宮內膜的改變同步才能發(fā)生植入。幾乎所有哺乳動物的子宮僅在某一特定的時期才允許著床，同時，胚泡也只在特定發(fā)育階段才能與子宮內膜識別并著床。這個特定發(fā)育階段在各種動物胚胎之間有很大差別。

　　在植入過程中，滋養(yǎng)層細胞迅速增值并分化為內外兩層，外層細胞的細胞界限消失，稱合體滋養(yǎng)層;內層由單層立方細胞組成，稱細胞滋養(yǎng)層。細胞滋養(yǎng)層細胞有分裂能力，可不斷產生新細胞加入合體滋養(yǎng)層。胚泡全部植入子宮內膜后，缺口修復，植入完成。此時，合體滋養(yǎng)層內出現(xiàn)腔隙，其內含有母體血液。

　　胚盤形成

　　第2周時進行胚泡內細胞團細胞增殖與重排。靠近胚泡腔的細胞形成一層立方形細胞，為胚胎本身的內胚層;內胚層上方的細胞呈柱狀，為外胚層;兩層細胞緊密相貼形成橢圓形的二胚層胚盤。胚盤下方內胚層延伸，形成卵黃囊內層。胚盤內胚層構成卵黃囊頂壁，胚盤上方外胚層與滋養(yǎng)層間出現(xiàn)腔隙，逐漸擴大成羊膜腔。胚盤外胚層構成羊膜囊底壁，羊膜囊其余部分來自滋養(yǎng)層。胚盤上原條的出現(xiàn)與退縮，標志著中胚層的形成與三胚層胚盤的建立。中軸線的中胚層形成脊索。在脊索頭端前方及原條尾端后方各有一圓形區(qū)，沒有中胚層進入，內外胚層緊密相貼，分別稱口咽膜及泄殖腔膜，為以后形成口腔和肛門的部位。脊索誘導其上方外胚層增厚形成神經板，進而形成神經溝及神經褶，神經褶在背中線愈合形成神經管。神經管頭端與尾端尚未閉合的孔，稱前、后神經孔，于第4周末全部閉合。

　　體形建立

　　三胚層所構成橢圓形扁平胚盤，由于其中部細胞生長迅速，周緣向腹側卷折，分別形成頭褶、尾褶及腹褶。頭、尾、腹褶進一步卷折向中央收縮，在胚體腹側與尿囊及卵黃囊柄的附著點形成一圓柱形臍帶區(qū)。胚胎由盤狀逐漸形成頭寬尾細的圓柱形，胚體懸浮于羊膜腔內羊水中。上、下肢芽于第4周先后出現(xiàn)，至第8周末，肢芽的各區(qū)段明顯可辨，手指及足趾形成。外生殖突出現(xiàn)，但尚不能分辨性別。

　　顏面及感官形成

　　顏面造形始于第4～5周;形成5個隆起，第7周面突移動，開始形成顏面;第8周形成具有人臉特征的顏面。眼、耳、鼻等感官形成并定位。

　　早期分化

　　中胚層

　　中胚層分為三部分，在脊索兩旁的中胚層為軸旁中胚層，其外方為間介中胚層，最外側為側板中胚層。第3周末，兩側軸旁中胚層增厚并分節(jié)，形成體節(jié)，致使體表形成許多小的隆起，第5周末，44對體節(jié)全部形成。每個體節(jié)將分化形成生骨節(jié)、生肌節(jié)及生皮節(jié)。它們分別形成該體節(jié)段內的軟骨、骨、肌肉以及皮膚真皮。間介中胚層形成泌尿生殖系統(tǒng)。側板中胚層由于中間出現(xiàn)腔隙而分為兩層，緊貼外胚層的中胚層稱體壁中胚層，將分化為體壁的骨骼、肌肉和結締組織等;圍于內胚層周圍的中胚層稱臟壁中胚層，將分化為內臟器官的平滑肌、結締組織和漿膜等。二層之間的腔稱原始胚內體腔，以后分化為心包腔、胸腔及腹腔。

　　內胚層

　　隨圓柱形胚體的形成，內胚層卷折形成原腸，為消化和呼吸系統(tǒng)的原基，將分化為消化管、消化腺、喉、氣管和肺的上皮以及甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、膀胱及尿道等的上皮。

　　外胚層

　　神經管頭區(qū)迅速生長，形成5個腦泡，神經管向腹側彎曲，使胚胎呈?C?形。在神經管形成時，兩側神經褶外側的外胚層細胞與神經褶脫離，形成位于神經管背外側的細胞索，稱神經嵴，以后分化為周圍神經系統(tǒng)的神經節(jié)及腎上腺髓質等。位于體表的外層將分化為表皮及其衍生物，一些器官的上皮組織。

　　至第8周末，體內主要器官系統(tǒng)雛形結構均已建立，可區(qū)分出頭、面、頸、軀干及四肢，胚胎初具人形。

　　性激素影響

　　在正常人的性器官分化過程中，無論是男性基因還是女性基因，在開始發(fā)育的頭幾周內，其性器官在解剖上是毫無區(qū)別的。大約懷孕六周開始出現(xiàn)原始性腺。這時的原始性腺具有雙向腺趨勢，即原始性腺既可能發(fā)育成睪丸，又可能發(fā)育成卵巢，這取決于以后的發(fā)展。大約第八周，原始性腺分化成功能性睪丸，具備了分泌睪丸酮的能力。反之，則向女性化方向發(fā)育，一直到懷孕后大約第十二周才出現(xiàn)了卵巢的分化。

　　雌激素有促進骨骼生長和骨骼閉合的雙重作用。因為女孩子發(fā)育一般比男孩子早兩年。因此，在剛開始發(fā)育時女孩子一度比男孩子個子高，但由于骨骼閉合早，因此，男孩子后來居上，一般要比女孩子長得高大。

　　胚胎停止發(fā)育的原因 　　一、自身免疫抗體與胚胎停育的關系：

　　1、抗精子抗體(ASAB)與胚胎停育，抗精子抗體作用于子宮胎盤血管內皮細胞上的磷脂，使血管內皮細胞受損，血小板聚集，血栓形成，使蛻蟆或胎盤血供不足，發(fā)生胎停育。也有人認為抗精子抗體的產生與人工流產術后導致局部炎癥有關?？咕涌贵w還可以通過干擾胚胎著床、發(fā)育及胎盤形成而引起胎停育。

　　2、抗精子抗體與胎停育：精漿內有強效的免疫抑制物，若免疫抑制物不足或缺陷，女方對丈夫的精子就易產生免疫反應，導致受精卵著床及發(fā)育異常，此外精子本身的異常也與胎停育密切相關。

　　3、抗子宮內膜抗體與胎停育：抗子宮內膜抗體是一種以子宮內膜為靶細胞，并引起病理反應的自身抗體，抗子宮內膜抗體(EMAB)與子宮內膜中抗原結合，激活補體，致子宮內膜產生細胞毒損作用，對孕卵產生抗植入作用，引起不育或流產，當子宮內膜炎或內膜異位癥時，內膜組織可能轉化為抗原或半抗原刺激機體合成抗子宮內膜抗體。

　　二、內分泌異常與胎停育的關系：

　　1、高泌乳素(PRL)與胎停育：血清泌乳素是垂體前葉分泌的一種多肽激素。若腦垂體功能異?；蛘嘉恍圆∽儎t可發(fā)生高泌乳素血癥，抑制下丘腦促性腺激素的合成和釋放，引起卵泡發(fā)育及排卵障礙，并干擾受精和胚胎發(fā)育，導致不育或胎停育。

　　2、孕激素(P)與胎停育：正常妊娠中，隨著受精卵的發(fā)育，絨毛分泌人絨毛膜促性激素，黃體功能進一步提高，當黃體功能不全，孕激素分泌受到影響，勢必影響胚胎的正常發(fā)育。

　　三、宮頸支原體感染與胎停發(fā)育的關系

　　支原體(UU)可通過垂直傳播影響胚胎，最終導致胚胎發(fā)育障礙而流產。

　　四、其它因素與胎停育的關系：

　　1、染色體異常與胎停育，在胎停育流產的患者中，最常見的染色體異常是平衡易位，對于染色體平衡易位攜帶者其自身遺傳物質無丟失，但生殖細胞在減數(shù)分裂時會產生異常配子，這些配子與正常配子結合后即可導致流產、死胎、智力低下和畸形等遺傳效應。

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