胃腸腫瘤基因表達復雜性被揭示

胃腸腫瘤基因表達復雜性被揭示

本報訊近日，由山東省立醫(yī)院中心實驗室呂曉霞主持研究完成的“胃、腸腫瘤中p16、CyclinD1基因表達的臨床研究”通過科研鑒定，與會專家一致認為該研究成果達到國際先進水平。

胃癌、大腸癌是消化道常見惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率均較高。隨著基因組計劃的完成，越來越多疾病的致病基因被揭示，部分疾病還將通過基因治療而治愈?，F(xiàn)在已確切地認為腫瘤是一種多基因病變。惡性腫瘤細胞的特點之一是細胞失腔性生長，在基因水平上則表現(xiàn)為抑癌基因的失活和癌基因的激活以及細胞周期調節(jié)基因表達的紊亂。胃癌、大腸癌有共同的祖細胞來源，可能存在著共同的基因異常。該課題在眾多腫瘤相關基因中選擇了p16、CyclinD1這一對基因作為研究對象，了解他們在胃腸腫瘤中的表達情況。p16是近年來發(fā)現(xiàn)的多種腫瘤抑制基因，與細胞周期素依賴激酶4(CDK4)結合后抑制細胞生長；CyclinD1是細胞周期素的一種，已被看作癌基因，與CDK4結合后促進細胞生長；當p16缺失或CyclinD1表達增強均會引起細胞失控性生長而形成癌腫。

該研究歷時5年時間，并進行了長達兩年的隨訪，應用mRNA原位雜交技術檢測了486名患者。結果發(fā)現(xiàn)，正常胃腸黏膜中p16的陽性表達率均大于90%，CyclinD1無表達；隨病變加重，p16的陽性表達率逐漸降低，CyclinD1的陽性表達率逐漸增高。結果顯示：在胃癌、大腸癌中p16的陽性表達率均下降到25%左右，Cy-clinD1的陽性表達率增長到70%。有淋巴結轉移的患者比無轉移者p16的陽性表達率低，CyclinD1的陽性表達率高，均有統(tǒng)計學意義。經(jīng)隨訪兩年，在死亡的患者中，100%的胃癌均為p16無表達，CyclinD1陽性表達；92%的大腸癌為p16無表達，CyclinD1陽性表達，這說明p16、CyclinD1與胃腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預后均有密切關系。該研究還首次發(fā)現(xiàn)了p16、CyclinD1的交叉共表達現(xiàn)象，揭示了腫瘤發(fā)生過程中基因表達的復雜性。

腫瘤標志物是什么

問題一：腫瘤標志物是什么意思腫瘤標志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身合成、釋放，或由機體對腫瘤細胞反應而產(chǎn)生的標志腫瘤存在和生長的一類物質。主要包括蛋白質、激素、酶、多胺、癌基因產(chǎn)物等。它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質，借以了解腫瘤的組織發(fā)生，細胞分化，細胞功能，以幫助腫瘤的診斷，分類，預后判斷以及治療指導。這些物質在健康人體內(nèi)并不存在或量很少，但在癌癥患者中指標數(shù)值明顯高于正常人。
“理想”的腫瘤標志物一般認為應具有下列特點：(1)敏感性高，能早期測出所有腫瘤患者；(2)特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應100％準確；(3)有器官特異性，能對腫瘤定位；(4)血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關，可用以判斷預后；(5)半衰期短，能反映腫瘤的動態(tài)變化，監(jiān)測治療效果、復發(fā)和轉移；(6)測定方法精密度、準確性高，操作簡便，試劑盒價廉。但至今為止，尚無一種“理想”的TM。由于腫瘤基因的復雜性，沒有一種腫瘤是單一類型的，故發(fā)現(xiàn)“理想”的TM就十分困難。
這些都是瘤醫(yī)生網(wǎng)看到的，有需要可以去看看。

問題二：什么是腫瘤標記物，他們有什么作用？在與惡性腫瘤的斗爭中，醫(yī)生、患者和家屬往往最關心(1)如何盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展、轉移？(2)如何盡快知道治療是否有效？(3)如何提高治療效果？這些問題涉及到如何提高惡性腫瘤的早期診出率，如何有效監(jiān)測治療效果、以隨時調整治療方案，和使每位患者從每種治療中得到更多益處等多方面的問題。X線診斷機、CT機、MRI機等診斷儀器和技術的發(fā)展，使得目前已能夠發(fā)現(xiàn)直徑〉5mm的腫瘤，對早期檢出腫瘤和評價治療效果、幫助醫(yī)生修改治療方案提供了有力的支持。但是，仍然有一部分腫瘤的“殘渣余孽”因為其體積太小或位于體內(nèi)特殊位置而難以被識別出來，這些“漏網(wǎng)之魚”在暗處悄悄長大，導致腫瘤復發(fā)、轉移，最終奪去了不少患者的生命。那么，有沒有其他辦法幫助識別出這些潛在的威脅呢？答案是肯定的，其中一類重要指標就是目前在臨床診治中廣泛應用的“腫瘤標記物”。它們是一類能通過化驗血液、尿液或腫瘤組織查出、并反映體內(nèi)腫瘤情況的物質，與以上所述的影像學形態(tài)檢查方法相比，可稱之為“無形表象”，是對形態(tài)診斷的有力補充?！　V義來說，腫瘤標記物是某些腫瘤細胞上存在或分泌、排出到體液中的物質，可大致分為腫瘤細胞分泌物和腫瘤細胞表達物兩類。前者是腫瘤細胞在發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生的物質，腫瘤生長越旺盛、其量越多，反之，腫瘤生長被壓制、其產(chǎn)生量也減少。這些物質往往是糖蛋白，可以通過檢驗血等體液查出并進行監(jiān)測。目前常用的有肺癌腫瘤標記物群(CEA、Cyfra21-1、NSE等)、消化道腫瘤標記物群(CEA、CA199、CA242、CA724等)、CA153(乳腺癌等)、CA125(卵巢癌等)、AFP(肝癌等)、PSA(前列腺癌等)、HCG(絨癌等)。它們往往在腫瘤很小時即可被檢測出來，有助于早期發(fā)現(xiàn)病灶；如在治療后明顯降低，則提示治療有效，反之，則提示療效可能不佳；如手術切除腫瘤一段時間后標記物進行性升高，則往往提示體內(nèi)可能已經(jīng)有腫瘤細胞增殖、生長，需嚴密監(jiān)視。因此，有經(jīng)驗的腫瘤科醫(yī)生往往會在對患者做影像檢查、評估瘤體大小的同時抽血檢查、動態(tài)觀察相應標記物，以了解腫瘤生長是否仍然活躍、治療后其活性是否被抑制等。它們的特點是反映靈敏、往往能早于CT、MRI等手段早期判斷腫瘤生長狀態(tài)，提醒醫(yī)生是否需要更換治療；其弱點是準確性較低、不如影像學診斷可靠；因此，往往需要共同檢驗幾個標記物、動態(tài)觀察其變化、并結合其他臨床表征作出判斷。臨床上常用于：(1)早期預警腫瘤發(fā)生、發(fā)展；(2)動態(tài)監(jiān)測以反映治療效果；(3)在無法取得腫瘤標本、明確病理診斷時對腫瘤性質做出某些提示、為試驗性治療提供參考依據(jù)?！　〉诙悺疤厥鈽擞浳铩庇挚煞Q為“腫瘤細胞表達物”，往往是腫瘤細胞膜或細胞內(nèi)結構上的某些特殊結構點，例如上皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、CD20受體等。它們的第一個特點為多半在腫瘤細胞表面多、正常細胞表面少；第二個特點為可以被某些藥物特異性識別并結合、從而成為這些藥物追蹤、打擊的“靶子”。此類藥物一旦結合上去，就會像鑰匙插入鎖眼一般啟動瘤細胞內(nèi)的“死亡信號”而殺死腫瘤、而很少損傷正常細胞。顧名思義，此類藥物被稱為“靶向藥物”，其相應的治療也被稱為“靶向治療”。例如：EGFR抑制劑、抗血管生成治療藥物、雌激素拮抗劑、CD20單克隆抗體等，已廣泛用于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。此類“表達物”往往需通過直接檢驗腫瘤組織方能檢出，因此，有經(jīng)驗的腫瘤科醫(yī)生往往會在手術切檢或切除后檢查腫瘤標本、了解其表達高、低，為制定以后的治療方略......>>

問題三：腫瘤標志物全套指的是什么?能說明什么?_化驗患者血液或體液中的腫瘤標志物，可在腫瘤普查中早期發(fā)現(xiàn)腫瘤, 并觀察腫瘤治療的療效以及判斷患者預后。目前臨床上常用的腫瘤標志物有：⑴甲胎蛋白（AFP）為原發(fā)性肝癌、睪丸癌、卵巢癌等腫瘤的標志物；⑵癌胚抗原（CEA）為消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、乳腺癌等腫瘤的標志物；⑶糖類抗原125（CA125）為卵巢癌等腫瘤的標志物；⑷糖類抗原153（CA153）為乳腺癌等腫瘤的標志物；⑸糖類抗原19-9（CA19-9）為消化系統(tǒng)腫瘤的標志物；⑹糖類抗原724（CA724）為胃癌、卵巢癌等腫瘤的標志物；⑺糖類抗原242（CA242）為消化系統(tǒng)腫瘤的標志物；⑻糖類抗原50（CA50）為消化系統(tǒng)腫瘤、乳癌、肺癌等腫瘤的標志物；⑼CYFRA21-1（Cy211）為非小細胞肺癌等腫瘤的標志物；⑽神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）為小細胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等腫瘤的標志物；⑾前列腺特異性抗原（PSA）為前列腺癌的腫瘤標志物；⑿人絨毛膜促性腺激素（HCG）為胚胎細胞癌、滋養(yǎng)層腫瘤（絨癌、葡萄胎）等腫瘤的標志物；⒀甲狀腺球蛋白（TG）為甲狀腺癌的標志物；⒁鐵蛋白（SF）為消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤的標志物；⒂β2-微球蛋白（β2-MG）在慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌等患者體液中升高；⒃鱗狀細胞抗原（SCC）為宮頸癌、肺鱗癌、食管癌等腫瘤標志物。目前臨床上檢測的腫瘤標志物絕大多數(shù)不僅存在于惡性腫瘤中，也存在于良性腫瘤、胚胎組織、甚至正常組織中。因此，腫瘤標志物有動態(tài)檢查和多項聯(lián)合檢查更有價值。那么對于眾多的腫瘤標志物，臨床上如何選擇呢？不同的腫瘤會一些相對特異的腫瘤標志物，如CA153常出現(xiàn)在乳腺癌；CEA常出現(xiàn)在腸癌、胃癌；CA19-9常出現(xiàn)在腸癌、胰腺癌；CA125常出現(xiàn)在卵巢癌等等。臨床醫(yī)生會根據(jù)不同的腫瘤檢查不同的標志物。同一種腫瘤或不同類型的腫瘤可有一種或幾種腫瘤標志物異常；同一種腫瘤標志物可在不同的腫瘤中出現(xiàn)。為提高腫瘤標志物的輔助診斷價值和確定何種標志物可作為治療后的隨訪監(jiān)測指標，可進行腫瘤標志物聯(lián)合檢測，合理選擇幾項靈敏度、特異性能互補的腫瘤標志物組成最佳組合，進行聯(lián)合檢測。一般來說腫瘤標志物的聯(lián)合檢測可提高對腫瘤診斷的正確率。如對于乳腺腫瘤可查CA153、CEA、CA50和SF；對于肺腫瘤可查CY211、CEA、NSE和CA50；對于肝腫瘤可查AFP、CEA、CA199和SF；對于上消化道腫瘤可查CEA、CA724、CA199、CA50和SF；對于腸道腫瘤可查CEA、CA242、CA724、CA199、CA50和SF；對某些單頂標志物如原發(fā)性肝癌AFP、卵巢癌CA125、前列腺癌PSA及甲狀腺癌TG在腫瘤檢查中也具有重要價值。腫瘤標志物檢查的臨床意義？由于絕大多數(shù)腫瘤標志物可同時存在于惡性腫瘤及某些良性腫瘤、炎癥、甚至正常組織中。所以，腫瘤標志物的特異性比較差，也就是說腫瘤標志物高不一定是腫瘤造成的；結果正常在某些情說下也不能完全排除腫瘤。比如病毒性肝炎、肝硬化時，AFP、CA19-9、CEA等腫瘤標志物都有可能升高。同樣，如原發(fā)性肝癌AFP的陽性率僅達75%到90%，也就是說至少還有10%左右的原發(fā)性肝癌患者的AFP為陰性。因此，腫瘤的診斷不能單獨依靠腫瘤標志物的檢查。單次腫瘤標志物升高的臨床意義并不大，只有動態(tài)的持續(xù)升高才有意義。如果體檢中發(fā)現(xiàn)某個或某幾個腫瘤標志物持續(xù)升高，那么應該提高警惕，但也不必過分擔憂，需要進一步通過CT、B超、MR或最先進的PET/CT等手段檢查，必時須通過病理檢查才能明......>>

問題四：C724是什么腫瘤標志物指標是CA724，是胃腸道相關腫瘤標志物。

問題五：腫瘤標志物有幾種?各代表什么?甲胎蛋白（AFP）：60%～70%原發(fā)性肝癌患者甲胎蛋白可升高，為肝癌的早期診斷提供重要依據(jù)，特別是有乙肝、肝硬化的患者應定期監(jiān)測。
癌胚抗原（CEA）：胃腸道腫瘤，特別是腸癌，癌胚抗原會升高。癌胚抗原對手術后監(jiān)測有重要意義，腸癌患者經(jīng)過治療癌胚抗原可下降或恢復正常，如果手術后癌胚抗原持續(xù)升高，就要考慮復發(fā)、轉移的可能，所以應定期監(jiān)測。
前列腺特異抗原（PSA）：廣泛應用于前列腺癌的腫瘤標志物，65歲以上老年男性特別要注意，前列腺癌與前列腺肥大癥狀相似，兩者都有尿頻、尿急、排尿困難、夜尿增多等表現(xiàn)，如果出現(xiàn)這些癥狀，務必檢測前列腺特異抗原，以排除是否患有前列腺癌。
糖類抗原19-9（CA19-9）：對于診斷胰腺癌的臨床應用價值較高，高敏性為91.7%，特異性為85%。
糖類抗原125（CA-125）：80%～90%女性卵巢癌患者糖類抗原125可升高。但也有不少非卵巢癌的惡性腫瘤可升高，如胰腺癌、肝癌、胃腸癌、乳腺癌。

問題六：腫瘤標志物和癌癥有多少關系？文/李煦 【腫瘤標志物】 腫瘤標志物是指在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中，由腫瘤細胞合成、釋放或者是機體對腫瘤細胞反應而產(chǎn)生的一類物質。當機體產(chǎn)生腫瘤時，血液、細胞、組織或體液中的某些腫瘤標志物就可能會相應地升高。目前最常用的腫瘤標志物有：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖抗原125（CA125）、糖抗原153（CA153）、糖抗原199（CA199）、前列腺特異性抗原（PSA）等。 每年春季，都是各個單位體檢的高峰期。細心的人不難發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在體檢表上多了一項與腫瘤篩查相關的指標。常見的檢查內(nèi)容有甲胎球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖抗原（CA125）等。當這些和腫瘤密切相關的檢查項目被納入常規(guī)體檢后，越來越多的人開始產(chǎn)生了疑惑。其一，這些數(shù)據(jù)名稱復雜，難以讀懂；其二，多數(shù)人并不了解這些數(shù)據(jù)背后所代表的意義。這些數(shù)據(jù)究竟和腫瘤有多大程度上的關聯(lián)？是不是指標正常就和腫瘤絕緣？或者如果指標超常就一定患上了腫瘤？關于腫瘤標志物檢查，多數(shù)人都存在著這樣或者那樣的疑慮。為此，我們特別請來腫瘤科專家教你一一讀懂它們。 疑問一：腫瘤標志物 到底查的是什么 答：查的是腫瘤 但準確性還不夠 現(xiàn)實生活中，不少人一旦看到“腫瘤標志物”指標超過正常范圍值就嚇得不輕。那么，腫瘤標志物查的到底是什么？它的指標高低又有什么意義呢？浙醫(yī)一院腫瘤中心主任滕理送介紹，腫瘤標志物其實就是一類應用科學方法檢測到而存在于血液、細胞、組織或體液中的物質，這種物質與腫瘤有關。腫瘤標志物確實可以從一定程度上反映腫瘤的存在，而且某些腫瘤標志物的高低還能反映腫瘤分期的早晚和腫瘤負荷的大小。但目前為止還沒有一個腫瘤有非常特異的達到100%的標志物，換句話說，沒有一項腫瘤標志物能100%查出腫瘤患者?！昂芏嗄[瘤標志物特異性比較低，這樣通過這種方式來篩查某些癌癥患者有時就好比是大海撈針?！彪t(yī)生說道。 疑問二：腫瘤標志物和癌癥關系有多大 答：有一定的關系 但不能完全掛鉤 既然是查腫瘤的指標，一旦指標超常，總是會讓人特別緊張，有些人甚至一看到指標不正常就直接把自己和癌癥掛上鉤。對此，滕醫(yī)生表示，腫瘤標志物確實有預警作用，但不能作為腫瘤的主要診斷依據(jù)。 體檢時受檢者腫瘤標志物高不一定有腫瘤，其篩查意義在于提示作用。腫瘤標志物升高也可見于非腫瘤疾?。罕热缏愿窝?、前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位以及服用某些藥物等都有可能干擾檢查結果。 換個角度來說，患有腫瘤，腫瘤標志物也不一定高?，F(xiàn)在，特異性最高的用于檢查肝癌的甲胎蛋白(AFP)特異性也只有70%-80%，換句話說，在所有的原發(fā)性肝癌患者中，有70%-80%左右的患者會產(chǎn)生腫瘤標志物超標的現(xiàn)象，剩下還有20%-30%的患者，指標是正常的。 滕醫(yī)生表示，腫瘤的診斷不能單獨依靠腫瘤標志物的檢查，只有持續(xù)觀察腫瘤標志物的動態(tài)變化才能作為判斷依據(jù)。比如如果之前有腫瘤相關的病史，或者在隨后的跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物持續(xù)升高，那么應提高警惕，需要進一步進行CT、B超等檢查。特別是要通過病理檢查才能明確診斷。 專家教你讀懂幾項常見腫瘤標志物 目前最常用的腫瘤標志物有：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖抗原125（CA125）、糖抗原153（CA153）、糖抗原199（CA199）、前列腺特異性抗原（PSA）等。這些標志物各自代表什么意義，我們該如何讀懂它們，滕醫(yī)生用通俗的方法為大家一一解讀。 甲胎蛋白（AFP） 正常值：0-20 針對病癥：肝癌（最主要）、極少數(shù)睪丸癌和卵巢腫瘤 這是所有腫瘤標志物里最好的一個標志物，它的靈敏性在70%-80......>>

問題七：腫瘤標志物檢查有什么用？對于體檢大部分人都不陌生，但對于各種體檢中的五花八門的項目許多人并不清楚。其中就包括腫瘤標志物方面檢查項目。很多人認為自己沒有腫瘤干嘛要檢查這個項目。其實不然，腫瘤初期癥狀并不明顯，需要您通過多方面檢查早期發(fā)現(xiàn)問題。一般來說，腫瘤標志物來自于腫瘤自身或是由機體針對腫瘤的反應所產(chǎn)生。腫瘤標志物可以出現(xiàn)在包括血液、尿液、腦脊液(CSF)和滲出液等所有的體液中。腫瘤標志物由大小不等的分子構成，如多肽、蛋白質、糖蛋白、酶、激素、免疫球蛋白、粘蛋白、細胞角質蛋白和低分子代謝物等。大部分腫瘤標志物表示著腫瘤的發(fā)生并且也是惡性轉化的副產(chǎn)品。甲胎蛋白(AFP)：肝細胞癌和急、慢性肝炎時AFP濃度會升高。AFP和?-hCG都升高時可用于胚胎細胞癌的診斷。對原發(fā)性肝癌的診斷率達80%～90%。CA-125：在約80%的卵巢上皮細胞癌患者中濃度會升高。CA15-3(BR27.29)：一種大分子量糖蛋白，轉移性乳腺癌時濃度會升高。治療成功時濃濃度會降低。CA19-9：一種與胰腺癌和結腸癌相關的大分子量蛋白。用于篩查胰腺、膽道、腸道及甲狀腺等器官腫瘤。CA-50：主要用于胰腺、胃、肺等器官的腫瘤篩查。責任編輯：WJ想直接電話咨詢的客戶，不收取任何費用，24小時服務。由權威專家為你解答體檢相關問題，根據(jù)你的情況給予專業(yè)的個性化指導意見。

問題八：腫瘤標志物是什么意思腫瘤標志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身合成、釋放，或由機體對腫瘤細胞反應而產(chǎn)生的標志腫瘤存在和生長的一類物質。主要包括蛋白質、激素、酶、多胺、癌基因產(chǎn)物等。它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質，借以了解腫瘤的組織發(fā)生，細胞分化，細胞功能，以幫助腫瘤的診斷，分類，預后判斷以及治療指導。這些物質在健康人體內(nèi)并不存在或量很少，但在癌癥患者中指標數(shù)值明顯高于正常人。
“理想”的腫瘤標志物一般認為應具有下列特點：(1)敏感性高，能早期測出所有腫瘤患者；(2)特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應100％準確；(3)有器官特異性，能對腫瘤定位；(4)血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關，可用以判斷預后；(5)半衰期短，能反映腫瘤的動態(tài)變化，監(jiān)測治療效果、復發(fā)和轉移；(6)測定方法精密度、準確性高，操作簡便，試劑盒價廉。但至今為止，尚無一種“理想”的TM。由于腫瘤基因的復雜性，沒有一種腫瘤是單一類型的，故發(fā)現(xiàn)“理想”的TM就十分困難。
這些都是瘤醫(yī)生網(wǎng)看到的，有需要可以去看看。

問題九：什么是腫瘤標記物，他們有什么作用？在與惡性腫瘤的斗爭中，醫(yī)生、患者和家屬往往最關心(1)如何盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展、轉移？(2)如何盡快知道治療是否有效？(3)如何提高治療效果？這些問題涉及到如何提高惡性腫瘤的早期診出率，如何有效監(jiān)測治療效果、以隨時調整治療方案，和使每位患者從每種治療中得到更多益處等多方面的問題。X線診斷機、CT機、MRI機等診斷儀器和技術的發(fā)展，使得目前已能夠發(fā)現(xiàn)直徑〉5mm的腫瘤，對早期檢出腫瘤和評價治療效果、幫助醫(yī)生修改治療方案提供了有力的支持。但是，仍然有一部分腫瘤的“殘渣余孽”因為其體積太小或位于體內(nèi)特殊位置而難以被識別出來，這些“漏網(wǎng)之魚”在暗處悄悄長大，導致腫瘤復發(fā)、轉移，最終奪去了不少患者的生命。那么，有沒有其他辦法幫助識別出這些潛在的威脅呢？答案是肯定的，其中一類重要指標就是目前在臨床診治中廣泛應用的“腫瘤標記物”。它們是一類能通過化驗血液、尿液或腫瘤組織查出、并反映體內(nèi)腫瘤情況的物質，與以上所述的影像學形態(tài)檢查方法相比，可稱之為“無形表象”，是對形態(tài)診斷的有力補充?！　V義來說，腫瘤標記物是某些腫瘤細胞上存在或分泌、排出到體液中的物質，可大致分為腫瘤細胞分泌物和腫瘤細胞表達物兩類。前者是腫瘤細胞在發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生的物質，腫瘤生長越旺盛、其量越多，反之，腫瘤生長被壓制、其產(chǎn)生量也減少。這些物質往往是糖蛋白，可以通過檢驗血等體液查出并進行監(jiān)測。目前常用的有肺癌腫瘤標記物群(CEA、Cyfra21-1、NSE等)、消化道腫瘤標記物群(CEA、CA199、CA242、CA724等)、CA153(乳腺癌等)、CA125(卵巢癌等)、AFP(肝癌等)、PSA(前列腺癌等)、HCG(絨癌等)。它們往往在腫瘤很小時即可被檢測出來，有助于早期發(fā)現(xiàn)病灶；如在治療后明顯降低，則提示治療有效，反之，則提示療效可能不佳；如手術切除腫瘤一段時間后標記物進行性升高，則往往提示體內(nèi)可能已經(jīng)有腫瘤細胞增殖、生長，需嚴密監(jiān)視。因此，有經(jīng)驗的腫瘤科醫(yī)生往往會在對患者做影像檢查、評估瘤體大小的同時抽血檢查、動態(tài)觀察相應標記物，以了解腫瘤生長是否仍然活躍、治療后其活性是否被抑制等。它們的特點是反映靈敏、往往能早于CT、MRI等手段早期判斷腫瘤生長狀態(tài)，提醒醫(yī)生是否需要更換治療；其弱點是準確性較低、不如影像學診斷可靠；因此，往往需要共同檢驗幾個標記物、動態(tài)觀察其變化、并結合其他臨床表征作出判斷。臨床上常用于：(1)早期預警腫瘤發(fā)生、發(fā)展；(2)動態(tài)監(jiān)測以反映治療效果；(3)在無法取得腫瘤標本、明確病理診斷時對腫瘤性質做出某些提示、為試驗性治療提供參考依據(jù)。　　第二類“特殊標記物”又可稱為“腫瘤細胞表達物”，往往是腫瘤細胞膜或細胞內(nèi)結構上的某些特殊結構點，例如上皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、CD20受體等。它們的第一個特點為多半在腫瘤細胞表面多、正常細胞表面少；第二個特點為可以被某些藥物特異性識別并結合、從而成為這些藥物追蹤、打擊的“靶子”。此類藥物一旦結合上去，就會像鑰匙插入鎖眼一般啟動瘤細胞內(nèi)的“死亡信號”而殺死腫瘤、而很少損傷正常細胞。顧名思義，此類藥物被稱為“靶向藥物”，其相應的治療也被稱為“靶向治療”。例如：EGFR抑制劑、抗血管生成治療藥物、雌激素拮抗劑、CD20單克隆抗體等，已廣泛用于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。此類“表達物”往往需通過直接檢驗腫瘤組織方能檢出，因此，有經(jīng)驗的腫瘤科醫(yī)生往往會在手術切檢或切除后檢查腫瘤標本、了解其表達高、低，為制定以后的治療方略......>>

問題十：腫瘤標志物全套指的是什么?能說明什么?_化驗患者血液或體液中的腫瘤標志物，可在腫瘤普查中早期發(fā)現(xiàn)腫瘤, 并觀察腫瘤治療的療效以及判斷患者預后。目前臨床上常用的腫瘤標志物有：⑴甲胎蛋白（AFP）為原發(fā)性肝癌、睪丸癌、卵巢癌等腫瘤的標志物；⑵癌胚抗原（CEA）為消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、乳腺癌等腫瘤的標志物；⑶糖類抗原125（CA125）為卵巢癌等腫瘤的標志物；⑷糖類抗原153（CA153）為乳腺癌等腫瘤的標志物；⑸糖類抗原19-9（CA19-9）為消化系統(tǒng)腫瘤的標志物；⑹糖類抗原724（CA724）為胃癌、卵巢癌等腫瘤的標志物；⑺糖類抗原242（CA242）為消化系統(tǒng)腫瘤的標志物；⑻糖類抗原50（CA50）為消化系統(tǒng)腫瘤、乳癌、肺癌等腫瘤的標志物；⑼CYFRA21-1（Cy211）為非小細胞肺癌等腫瘤的標志物；⑽神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）為小細胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等腫瘤的標志物；⑾前列腺特異性抗原（PSA）為前列腺癌的腫瘤標志物；⑿人絨毛膜促性腺激素（HCG）為胚胎細胞癌、滋養(yǎng)層腫瘤（絨癌、葡萄胎）等腫瘤的標志物；⒀甲狀腺球蛋白（TG）為甲狀腺癌的標志物；⒁鐵蛋白（SF）為消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤的標志物；⒂β2-微球蛋白（β2-MG）在慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌等患者體液中升高；⒃鱗狀細胞抗原（SCC）為宮頸癌、肺鱗癌、食管癌等腫瘤標志物。目前臨床上檢測的腫瘤標志物絕大多數(shù)不僅存在于惡性腫瘤中，也存在于良性腫瘤、胚胎組織、甚至正常組織中。因此，腫瘤標志物有動態(tài)檢查和多項聯(lián)合檢查更有價值。那么對于眾多的腫瘤標志物，臨床上如何選擇呢？不同的腫瘤會一些相對特異的腫瘤標志物，如CA153常出現(xiàn)在乳腺癌；CEA常出現(xiàn)在腸癌、胃癌；CA19-9常出現(xiàn)在腸癌、胰腺癌；CA125常出現(xiàn)在卵巢癌等等。臨床醫(yī)生會根據(jù)不同的腫瘤檢查不同的標志物。同一種腫瘤或不同類型的腫瘤可有一種或幾種腫瘤標志物異常；同一種腫瘤標志物可在不同的腫瘤中出現(xiàn)。為提高腫瘤標志物的輔助診斷價值和確定何種標志物可作為治療后的隨訪監(jiān)測指標，可進行腫瘤標志物聯(lián)合檢測，合理選擇幾項靈敏度、特異性能互補的腫瘤標志物組成最佳組合，進行聯(lián)合檢測。一般來說腫瘤標志物的聯(lián)合檢測可提高對腫瘤診斷的正確率。如對于乳腺腫瘤可查CA153、CEA、CA50和SF；對于肺腫瘤可查CY211、CEA、NSE和CA50；對于肝腫瘤可查AFP、CEA、CA199和SF；對于上消化道腫瘤可查CEA、CA724、CA199、CA50和SF；對于腸道腫瘤可查CEA、CA242、CA724、CA199、CA50和SF；對某些單頂標志物如原發(fā)性肝癌AFP、卵巢癌CA125、前列腺癌PSA及甲狀腺癌TG在腫瘤檢查中也具有重要價值。腫瘤標志物檢查的臨床意義？由于絕大多數(shù)腫瘤標志物可同時存在于惡性腫瘤及某些良性腫瘤、炎癥、甚至正常組織中。所以，腫瘤標志物的特異性比較差，也就是說腫瘤標志物高不一定是腫瘤造成的；結果正常在某些情說下也不能完全排除腫瘤。比如病毒性肝炎、肝硬化時，AFP、CA19-9、CEA等腫瘤標志物都有可能升高。同樣，如原發(fā)性肝癌AFP的陽性率僅達75%到90%，也就是說至少還有10%左右的原發(fā)性肝癌患者的AFP為陰性。因此，腫瘤的診斷不能單獨依靠腫瘤標志物的檢查。單次腫瘤標志物升高的臨床意義并不大，只有動態(tài)的持續(xù)升高才有意義。如果體檢中發(fā)現(xiàn)某個或某幾個腫瘤標志物持續(xù)升高，那么應該提高警惕，但也不必過分擔憂，需要進一步通過CT、B超、MR或最先進的PET/CT等手段檢查，必時須通過病理檢查才能明......>>

胃癌的家族聚集性

基因突變和其啟動子甲基化是使基因轉錄靜止甚至整個基因失活的主要原因之一，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。10％的胃癌表現(xiàn)為家族聚集性胃癌，家族聚集性胃癌可由強遺傳易感性基因(例如E-cadherin基因)引起；胃癌的家族聚集性也可是弱遺傳易感性基因共同作用并在某些環(huán)境因素作用下經(jīng)過漫長過程所產(chǎn)生的一個總效應。E-cadherin基因作為轉移抑制因子在胃癌的發(fā)展過程中起著重要的作用，其基因一旦突變遺傳給后代，就會大大增加后代患腫瘤的危險性。家族性胃癌遺傳易感基因的研究被認為是未來十年胃癌最有潛力的研究項目。NCCN2008胃癌治療指南明確指出：25％的常染色體顯性遺傳性彌漫型胃癌易感家族存在上皮鈣粘素(E-cadherin)突變，對具有遺傳性彌漫型胃癌家族史并攜帶胚系E-cadherin的截斷突變的無癥狀年輕患者提供遺傳咨詢和實施預防性胃切除術，可以有所裨益。E-cadherin基因胚源性突變在世界很多地方都有的報道，但即使是在符合標準的HDGC家族中E-cadherin突變檢出率僅為25％-36％，仍然有60％以上家系遺傳易感基因未被發(fā)現(xiàn)，家族性腸性胃癌的遺傳易感基因尚未發(fā)現(xiàn)。在我國，尚無明確資料證實胃癌和家族性胃癌的分子遺傳學基礎：與E-cadherin基因的表達、甲基化及突變的關系也尚無系統(tǒng)研究；是否存在其他相關基因及與HNGC和FIGC多效易感基因需進一步探討；故進一步發(fā)現(xiàn)和篩選家族性胃癌易感基因任重道遠。胃癌是我國頭號腫瘤殺手，我圖人口眾多，是胃癌的高發(fā)地區(qū)，胃癌是早期發(fā)現(xiàn)后能夠治愈的疾病，所以確定與胃癌易感性相關的基因，將在確定易感人群，早期診斷，早期治療上具有非常重要的作用。
　　 第一部分我國家族性胃癌家系的臨床病理特點及相關腫瘤分析
　　 目的：研究我國南方家族性胃癌的家系發(fā)病特點和預后，及其家系中發(fā)生相關腫瘤的特點，探討我國家族性胃癌的診斷和篩選方法。
　　 方法：該院胃腸胰外科單病種胃癌資料庫中自1994年6月至2007年10月共有完整隨訪資料的胃癌患者1225例(均有病理學診斷)。對這些胃癌患者進行詳細的家系調查和家系隨訪，詳細記錄家族史，患腫瘤人數(shù)，腫瘤部位和腫瘤類型，患病年齡。收集8個符合國際遺傳性胃癌協(xié)作組制定的(ICG-HGC)遺傳性胃癌家系和可疑ICG-HGC家系，繪制其家系圖譜，分析其發(fā)病病理特點及預后，同時了解其家族成員發(fā)生相關腫瘤特點。
　　 結果：中國南方胃癌家族史的站3.1％，符合ICG-HGC篩選標準的占0.98％。ICG-HGC家系和可疑ICG-HGC家系中，發(fā)病年齡29-65歲，共有腫瘤病灶58個包括一例多源癌，其中胃腫瘤病灶41個，以胃竇、體部為主，病理類型為中低分化腺癌；胃外腫瘤17個，其中結直腸腫瘤6個；十一例先證者中根治術后四例生存時間大于3年，最長超過十年。
　　 結論：
　　 1.我國南方家族性胃癌表現(xiàn)為發(fā)病年齡輕，病理分化差，進展期胃癌，遠端胃發(fā)生為主。
　　 2.常伴發(fā)腸道腫瘤；遴選ICG-HGC家系應注意與遺傳性非息肉病性結直腸癌(HNPCC)家系區(qū)
　　 3.中國南方胃癌家族史的站3.1％，符合國際家族性胃癌篩選標準的占0.98％。
　　 第二部分上皮型鈣黏素基因表達及啟動子甲基化與胃癌家族遺傳性
　　 目的：檢測家族遺傳性胃癌和伴胃癌家族史和腫瘤家族史胃癌及散發(fā)性胃癌的上皮性鈣黏附素基因(E-cadherin)啟動子區(qū)甲基化和蛋白表達情況，探討家族性遺傳性胃癌與E-cadherin基因甲基化和蛋白表達的關系。
　　 方法：采用免疫組織化學方法檢測符合ICG-HGC診斷標準的8例家族性遺傳性胃癌和伴胃癌家族史胃癌的有30例，伴腫瘤家族史胃癌患者30例，散發(fā)性胃癌20例的上皮性鈣黏附素蛋白表達情況及上述標本的E-cadherin基因啟動子甲基化情況，進行分析，探討家族性胃癌發(fā)生的分子遺傳學基礎。
　　 結果：E-cadherin在各組胃癌中表達均下調，與正常組織差異具有統(tǒng)計學意義。家族性遺傳性胃癌中E-cadherin表達下調與其他胃癌組相比差異具有統(tǒng)計學意義。在各組中均不同程度發(fā)生E-cadherin基因啟動子甲基化，在家族遺傳性胃癌、伴胃癌家族史胃癌與腫瘤家族史和散發(fā)性胃癌相比差異具有統(tǒng)計學意義。
　　 結論：
　　 1.上皮性鈣黏附素蛋白表達抑制在胃癌中并不少見，E-cadherin基因啟動子區(qū)甲基化可能是導致E-cadherin基因表達下調的重要原因。
　　 2.E-cadherin蛋白表達在家族遺傳性胃癌組明顯降低，E-cadherin基因可能是家族遺傳性胃癌的分子遺傳學基礎。
　　 第三部分 E型鈣依賴粘附蛋白基因與家族遺傳性胃癌的關系
　　 目的：檢測家族遺傳性胃癌家系患者的E型鈣依賴粘附蛋白基因(E-cadherin)和蛋白表達和啟動子區(qū)甲基化及胚系和體細胞突變情況，探討E-cadherin基因在中國家族遺傳性胃癌中的作用。
　　 方法：8個符合家族遺傳性胃癌(ICG-HGC)的患者的腫瘤和血液或正常組織標本，采用免疫組化、甲基化特異PCR、聚合酶鏈反應(PCR)、變性高效液相色譜分析(DHPLC)和直接測序法對E-cadherin基因進行蛋白、啟動子甲基化和體細胞和胚系突變的全基因篩查。
　　 結果：免疫組化檢測7個患者E-cadherin基因蛋白表達陰性，1個表達明顯下調；6個患者腫瘤組織標本表現(xiàn)為啟動子甲基化，5個患者在腫瘤組織標本中發(fā)現(xiàn)了6個突變，包括兩個同義突變和4個錯義突變，而在正常組織未發(fā)現(xiàn)同樣的種系突變：4個患者表現(xiàn)為既有體細胞突變又有啟動子甲基化現(xiàn)象，2個患者僅表現(xiàn)為啟動子甲基化，1個患者僅發(fā)現(xiàn)體細胞突變，1個患者既沒有體細胞突變也沒有啟動子甲基化現(xiàn)象。
　　 結論：
　　 1.E-cadherin種系突變在我國家族遺傳性胃癌中可能并不常見，。
　　 2.E-cadherin基因的體細胞突變和啟動子甲基化可能是導致家族性胃癌患者E-cadherin基因的下調的主要原因：可能還有其他的分子途徑參于E-cadherin基因的下調機制。
　　 第四部分胃癌家族遺傳性的研究
　　 目的：檢測30例伴家族史胃癌和8例遺傳性胃癌家系患者的E-鈣粘附素基因(E-cadherin)的蛋白表達和啟動子甲基化及胚系突變情況，探討E-cadherin基因在我國家族性遺傳性胃癌中的意義。
　　 方法：采用免疫組織化學、甲基化特異性PCR(MS-PCR)、變性高效液相色譜技術(DHPLC)和直接測序法對30例伴家族史胃癌和8例符合家族遺傳性胃癌篩選標準(ICG-HGC)的患者的血液或正常組織標本的E-cadherin基因進行檢測。
　　 結果：16例伴胃癌家族史胃癌腫瘤組織標本E-cadherin陰性表達，遺傳性胃癌腫瘤標本E-cadherin基因7個表達陰性，1個表達明顯下調；伴胃癌家族史胃癌19例和遺傳性胃癌6例標本表現(xiàn)為啟動子甲基化。在30例伴家族史胃癌中2例患者發(fā)現(xiàn)了3個同義突變，而在遺傳性胃癌的中未發(fā)現(xiàn)E-cadherin種系突變。
　　 結論：
　　 1.我國家族遺傳性胃癌中E-cadherin種系突變可能并不常見，或有其它遺傳易感基因參與。
　　 2.E-cadherin基因啟動子區(qū)甲基化是導致了E-cadherin基因表達下調的主要原因。

胃癌如何檢查

(1)超聲胃鏡:
近10余年來發(fā)展起來的超聲胃鏡技術可顯示正常胃壁結構的5層、7層甚至9層的聲像圖，由此在確定胃癌浸潤深度和淋巴結轉移方面有很大的價值，并為選擇早期胃癌內(nèi)鏡下數(shù)膜切除術提供參考。日本報道總的準確率在80%以上。早期胃癌在超聲胃鏡下表現(xiàn)為胃壁層次結構的紊亂，可見秸膜斷裂，胃壁增厚，還可發(fā)現(xiàn)有無淋巴結轉移。新近日本Kanazawa大學科研人員采用三維內(nèi)鏡超聲(3-D EUS)對早期胃癌進行良好成像，從而評估腫瘤浸潤深度。他們選取共具有69處肉眼可見的早期胃癌病變的67例患者參與體內(nèi)研究，同時對其中30例患者的手術切除標本進行體外研究，并與組織病理學切片進行比較結果發(fā)現(xiàn)，三維EUS能夠迅速評價體內(nèi)和體外病變，在體內(nèi)研究中，3-DEUS評估腫瘤浸潤深度的準確性為87%，認為三維內(nèi)鏡超聲評估早期胃癌浸潤程度是診斷胃癌的首要方法；
(2)放大胃鏡:
高清晰像束放大內(nèi)鏡的開發(fā)應用，使胃癌膜細微結構得以顯為良惡性病變的鑒別與確定提供了有力的手段，進一步提高了胃癌的診斷水平。通過放大觀察，根據(jù)胃小凹的形態(tài)和排列，可將臨床表現(xiàn)分成A、B、C、D4型。良性病變顯示規(guī)則排列，而隨著惡性程度的變化，微細形態(tài)表現(xiàn)為不規(guī)則排列及結構的紊亂，直至完全被破壞。放大內(nèi)鏡結合色素染色更有助于提高早期胃癌特別是微小胃癌的診斷水平。研究人員發(fā)現(xiàn)，胃癌放大內(nèi)鏡檢查需要觀察教膜面的細微結構和微血管模式，小凹陷、不同大小的凹陷、不規(guī)則 讓支凹陷和不規(guī)則血管是早期胃癌表面結構的特點，分化型早期胃癌常見小凹陷(88%) ，而未分化型則相對少見(50%)。分析微血管幀式和細微表面結構對采用0.1%族青的放大內(nèi)鏡觀察早期胃癌具重要意義。
(3)色素內(nèi)鏡
活體胃教膜染色對提高胃癌的目視診斷率及準確的活檢定位有重要的意義，惡性病變的美藍、甲苯膠藍著色率在90%以上。對1mm的肉眼難以識別的早期胃癌尤有輔助診斷價值，通過直接噴灑色素染色法，來診斷胃癌就相當必要。
(4)早期胃癌的分子生物學診斷
早期胃癌有關的分子生物學改變有較多報道，但目前的診斷敏燭性和特異性都不盡如人意。胃癌的發(fā)生存在明顯的個體易患性，這種易患性與體內(nèi)某些基本功的多態(tài)性有關，包括谷脫甘膚S轉移酶、細胞色素P450、DNA錯配修復基因等，這些基因目前統(tǒng)稱為胃癌易患基因。抑癌基因p53、p16，癌基因c-met，端粒酶，細胞周期素D、E、DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等的檢測對胃癌癌前病變以及早期胃癌的監(jiān)察具有一定的價值，并能幫助判斷胃癌預后。端粒酶的激活被 認為是胃癌發(fā)生的早期事件。

Nature子刊綜述幫你總結知識點：癌癥中的RNA，每個都是研究熱點

基因表達紊亂是癌癥的一個主要標志。事實上，轉錄因子活動的改變已被證明是一些癌癥最常見亞型的驅動因素。RNA對基因表達至關重要，無論是以蛋白編碼RNA（mRNAs）的形式，還是以參與和調節(jié)轉錄的非編碼RNA形式（lncRNAs或snRNA）、剪接（snRNAs）和翻譯（核糖體RNAs、tRNAs和microRNAs）。 最近的證據(jù)表明，RNA的加工在癌癥中被系統(tǒng)改變，證明RNA對腫瘤發(fā)生、生長和進展的重要影響。

2020年10月，來自澳大利亞的研究人員在《 Nature Reviews Cancer 》發(fā)表題為“RNA in cancer”的綜述， 討論了編碼和非編碼RNA的加工或活性改變?nèi)绾未龠M腫瘤的發(fā)生、生長和進展，強調了RNA在癌癥中的既定角色（miRNA和lncRNA）和新興角色（選擇性mRNA加工和circRNA）以及它們對癌癥的作用機制。

一旦RNA聚合酶II合成了 mRNA ，它必須首先剪接并進一步加工成成熟的轉錄物，然后從細胞核輸出到細胞質，轉化為蛋白質。這些相互連接的處理步驟是由許多大分子復合物完成的，例如剪接體和轉錄-輸出復合物TREX和TREX2。

在生理條件下，基因表達也可以通過一些 非編碼RNA ，包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs來調節(jié)。通常，miRNAs通過加速靶基因的去乙酰化和降解來負調控基因的表達，而lncRNAs則通過作為調節(jié)蛋白復合物的支架、定位到基因組DNA或改變基因組結構來調節(jié)順式或反式的基因表達。

許多miRNAs被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關，要么作為腫瘤抑制因子，要么作為癌基因。

miRNA的作用： 人類細胞中大多數(shù)蛋白質的表達水平受到一個或多個miRNA的某種程度的調控。單個miRNA可以具有許多mRNA靶標，而單個mRNA可以被多個miRNA靶向。盡管miRNA可以共同作用，以抑制在3'非翻譯區(qū)（UTR）中具有多個miRNA結合位點的靶標的表達，僅一種類型的miRNA與靶標mRNA的結合導致相對溫和減少靶基因表達。通過RNA測序已經(jīng)檢測到1000多種不同的miRNA。一些miRNAs，如腫瘤抑制因子let-7，在幾乎每種細胞類型中都有大量表達，而另一些miRNAs具有高度的細胞類型特異性表達，或者在某些細胞類型中以非常低的水平存在或不存在。因此在檢測低表達的miRNAs的可能影響時，需要謹慎。

致癌和抑癌的miRNA：

1. 靶向致癌途徑負調控因子的miRNAs在失調時可能通過多個靶點抑制RAS-MEK-ERK信號和miR-155/miR-221，它們分別針對SHIP1（也稱為INPP5D）和PTEN，這兩個都是AKT信號的負調節(jié)器。

2. 在癌癥中最常見減少的miRNA是let-7 miRNA突變體，它通過靶向強效癌基因，包括MYC、KRAS和HMGA2作為主要的腫瘤抑制因子。因此，let-7 miRNAs被認為是一個重要的治療靶標。

3. 大量miRNAs也被報道通過限制或逆轉上皮-間質轉化（EMT）來限制轉移和/或化療耐藥，其中最有效的是miR-200家族。

miRNA失調的機制： miRNA基因由RNA聚合酶II轉錄，因此受到與蛋白質編碼基因相同類型的表觀遺傳調控。事實上，許多miRNA基因都來自于蛋白質編碼基因的內(nèi)含子。在癌癥中有許多關于miRNAs表觀遺傳失調的報道。 癌癥中miRNA表達水平廣泛下調的一種模式是源于缺氧誘導的癌細胞中Drosha和Dicer表達水平的降低，以及AGO2的磷酸化 ，進而降低了Dicer與AGO2并抑制miRNA從前體到成熟miRNA的加工。 然而，并不是所有的miRNAs都會受到缺氧的下調， 例如，miR-210的轉錄誘導可以覆蓋缺氧誘導的加工減少，并且可以抑制免疫缺陷小鼠腫瘤生長的啟動，但也可以促進細胞在腫瘤缺氧的應激環(huán)境中的適應和生存。 miRNAs下調的另一個機制可能是由于基因突變或前miRNAs轉運蛋白exportin 5（XPO5）磷酸化水平的變化而減少核的輸出。

lncRNAs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有致癌或腫瘤抑制功能。

lncRNAs的作用： lncRNAs是指長度超過200個核苷酸不編碼蛋白質的RNA。與mRNAs一樣，它們由RNA聚合酶II轉錄，但與mRNAs不同， 許多l(xiāng)ncRNAs優(yōu)先定位于細胞核。它們具有不同的功能，包括核作用，如調節(jié)順式或反式中的基因表達，調節(jié)剪接以及亞單位透明結構域的成核。2010年，lncRNA HOTAIR通過參與染色質重塑促進乳腺癌轉移，隨后發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA具有影響癌癥發(fā)展或進展的功能。一些lncRNAs可能具有多種看似不相關的功能。 例如，lincRNA-p21最初被鑒定為p53誘導的腫瘤抑制因子lncRNA80，并被證明介導異質性核糖核蛋白K（HNRNPK）與其鄰近基因CDKN1A（編碼p21）的結合并增加其轉錄。

致癌和抑癌的lncRNA：

1. 最近的一項研究揭示了lncRNA-REG1CP在結直腸癌中的表達經(jīng)常上調。REG1CP通過將解旋酶FANJ與相鄰基因REG3A86的啟動子連接，促進結直腸癌異種移植瘤的生長。

2. PCAT19是一種致癌的lncRNA，它激活反式基因，促進前列腺癌的生長、侵襲和轉移。

3. 細胞質lncRNAs也可能是癌基因。在MYCN擴增的神經(jīng)母細胞瘤中過度表達的lncRNA linc0255，通過與核糖體蛋白RPL35的相互作用特別激活E2F1的翻譯。

4. lncRNAs也可以作為腫瘤抑制劑。核lncRNA DIRC3影響局部染色質結構，激活編碼腫瘤抑制因子IGFBP5的鄰近基因的轉錄。

5. lncRNAs也可以通過調節(jié)細胞質中的信號來抑制腫瘤。細胞質lncRNA-DRAIC在去勢抵抗的晚期前列腺癌中下調，并通過干擾NF-κB激酶（IKK）活性抑制劑抑制核因子-κB（NF-κB）激活來抑制其進展。

6. 一些lncRNAs仍然有可能編碼小蛋白。事實上，lncRNA LINC00908可以產(chǎn)生一種60個氨基酸的多肽，與正常組織樣本相比，該多肽在三陰性乳腺癌組織中下調，并且與整體生存率差有關。

lncRNAs的多重對立效應： 關于lncRNA基因在癌癥中的影響，最能說明問題的一個例子是考慮lncRNA基因在強效癌基因表達中的作用，也可能反映了MYC在驅動對增殖和生長信號的轉錄反應中所起的關鍵作用，MYC基因的轉錄受多個鄰近lncRNA基因轉錄的調控。這也凸顯了lncRNA基因座可以產(chǎn)生具有不同甚至相反功能的RNA。通過對小鼠體內(nèi)大量MALAT1 lncRNA進行基因缺失研究的對比解釋，進一步強調了lncRNA對基因表達影響的復雜性。

circRNA的新角色： circRNAs基本上在所有細胞和組織中都有表達，并且在癌癥中可能被錯誤調節(jié)。circRNA主要是反向剪接事件的產(chǎn)物，它將外顯子拼接到前一個外顯子而不是下游外顯子上，從而形成共價閉合的circRNA分子。有報道稱， 一些circRNA位于細胞核內(nèi)并調節(jié)轉錄，但大多數(shù)circRNAs位于細胞質中。 單個細胞可以表達數(shù)千個circRNAs，通過對患者腫瘤和癌細胞系RNA的深度測序，總共檢測到超過200000個不同的circRNAs。 一些circRNAs被發(fā)現(xiàn)在癌癥中與相應的正常組織相比過度表達，增加了它們作為疾病生物標志物的可能性。circRNAs有可能作為癌基因或腫瘤抑制因子發(fā)揮作用， 可能是通過充當miRNAs的海綿，而一項敲除篩選表明，前列腺癌細胞中一些高度豐富的circRNAs對細胞的最大增殖至關重要，雖然還需要更多的工作來確定致癌或腫瘤抑制circRNAs。 circRNA可能還充當多蛋白復合物的核因子或組分。

失調的circRNAs： 什么導致癌癥中的細胞周期失調？基因拷貝數(shù)或circRNA前體轉錄的改變無疑改變了它們在某些癌癥中的水平。然而，由于大多數(shù)circRNAs是來自蛋白質編碼基因的選擇性剪接產(chǎn)物，因此需要仔細區(qū)分這些變化的影響與同源蛋白水平變化的影響。circRNA水平變化的另一種方式是通過參與circRNA生物合成的剪接因子水平的改變。

mRNA前體的剪接以去除內(nèi)含子并以不同的方式連接外顯子是基因表達的基礎。事實上，選擇性剪接可以通過產(chǎn)生選擇性蛋白質亞型來促進轉錄組和蛋白質組的多樣性。這個過程是由主要的剪接體完成的，它執(zhí)行大多數(shù)的RNA剪接反應，并且與300多種不同的蛋白質相關。

一旦mRNAs被剪接和多聚腺苷酸化，它們必須從細胞核中的轉錄和加工部位輸出到細胞質中進行翻譯。有效的mRNA輸出是通過將基因表達途徑中的上游過程（即轉錄、剪接和多聚腺苷酸化）與mRNA輸出耦合來實現(xiàn)的。mRNA不斷地通過核孔復合體的內(nèi)部通道運輸，使蛋白質和分子能夠穿過核膜。 轉錄、RNA剪接和多聚腺苷酸化與mRNA輸出之間存在廣泛的耦合，對腫瘤的發(fā)生具有重要意義。

mRNA剪接的新角色： mRNA剪接在歷史上被認為是一個內(nèi)控過程，對多外顯子基因的表達至關重要，但最近的研究結果顯示了RNA剪接機制的調控潛力。改變的mRNA剪接機制如何促進腫瘤的發(fā)生？SRSF2、SF3B1和U2AF1的突變都不同程度地影響3′剪接位點識別。這種改變的剪接可能會影響編碼促進轉化的蛋白質轉錄物的穩(wěn)定性。

選擇性裂解和聚腺苷酸化： 在腫瘤中也廣泛觀察到下游mRNA處理步驟的改變，如前體mRNAs的裂解和多聚腺苷酸化。例如，3′UTR區(qū)在腫瘤細胞系和腫瘤標本中均發(fā)生縮短。

選擇性mRNA輸出的新興作用： 基因表達途徑的末端步驟之一，mRNA的核輸出，在癌癥中也發(fā)生了改變。雖然mRNA輸出被認為是基因表達中的一個普遍的、默認的途徑，但是特定的生物途徑可以通過選擇性的mRNA輸出來調節(jié)，使某些mRNAs優(yōu)先于其他的。選擇性mRNA輸出可以調節(jié)對癌癥發(fā)展至關重要的生物學過程，如細胞增殖和基因組完整性。這種mRNA輸出機制的調節(jié)潛力可被癌細胞利用以維持增殖。

在過去的幾年里，大量的研究已經(jīng)非常詳細地揭示了RNA在癌癥中發(fā)生系統(tǒng)性改變的程度。癌癥中編碼和非編碼RNA的廣泛改變影響了腫瘤發(fā)生的多個方面。

這些不同的RNA亞型和處理它們的蛋白質參與癌癥發(fā)生的機制特性，為治療干預提供機會。例如，一些以核心剪接體機制為靶點的化合物，如與SF3B復合物結合的E7107，在體內(nèi)影響RNA剪接，但在I期臨床試驗中靜脈注射時表現(xiàn)出顯著的毒性。最近的研究表明，在具有剪接體突變的晚期血液惡性腫瘤中，使用SF3B復合物H3B-8800的可口服調節(jié)劑，在耐受劑量良好的小鼠模型中顯示了優(yōu)先抗腫瘤活性。其他研究試圖通過使用介導其蛋白酶體降解的化合物作為干擾剪接的替代藥理學手段來調節(jié)選擇性和調節(jié)性剪接因子，如RBM39，在小鼠急性髓系白血病模型中獲得成功。RNA在癌癥中的廣泛改變將為治療提供大量的新機會。進一步闡明RNA加工改變促進腫瘤發(fā)生、生長和進展的基本機制，對于確保癌癥療法專門針對RNA加工過程且對正常細胞的影響最小至關重要。

首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺

參考文獻

Goodall, G.J., Wickramasinghe, V.O. RNA in cancer. Nat Rev Cancer (2020). https://doi.org/10.1038/s41568-020-00306-0.

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