基因細胞與Ⅰ型糖尿病

基因細胞與Ⅰ型糖尿病

摘要目前Ⅰ型糖尿病的基因治療領域取得眾多進展，如轉入凋亡基因異種胰島細胞以阻斷免疫反應，通過各種策略將內分泌細胞系、肝細胞及成纖維細胞等經(jīng)基因工程構建成能分泌成熟胰島素的細胞，其分泌作用需受正常調控，本文對有關進展作以綜述。

Ⅰ型糖尿病由胰島β細胞自身免疫破壞所致，常規(guī)治療是定期注射胰島素。然而血糖難以達到功能良好的β細胞自然分泌胰島素的控制狀態(tài)，急性并發(fā)癥（低血糖及酮癥酸中毒）偶爾發(fā)生，慢性并發(fā)癥仍為威脅糖尿病患者的主要危險[1]。為建立內源性胰島素分泌系統(tǒng)，胰腺或胰腎聯(lián)合移植已做了嘗試，但需長期免疫抑制治療，亦有較高的失敗率。從異體分離β細胞移植也存在諸多缺陷，且胰腺供體有限。目前試圖替代人β細胞，首先利用異種胰島或β細胞系；其次是對非胰島素的細胞必需具有下列特性：

①表達GK和Glut2；

②低表達高親和力的已糖激酶（HK）；

③表達激素原轉換酶PC2、PC3，能有效加工胰島素原成胰島素；

④能將胰島素釋放到細胞外的分泌系統(tǒng)。然而僅β細胞具有所有這些特性，因而已探索對某些細胞進行改造。

1細胞的基因工程構建

1.1異種胰島細胞胎豬胰島移植用于Ⅰ型糖尿病具有較好的療效且取材便利，然而因排斥顯著療效難以持久[2]。FasL受體表達在免疫細胞表面，F(xiàn)as-L與Fas受體相互作用可誘導免疫細胞凋亡，故該作用在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)及免疫耐受中發(fā)揮重要作用。Lau研究顯示同時移植經(jīng)基因工程處理能表達Fas配體（FasL）的肌纖維細胞，可明顯延長移植胰島細胞存活期。但半數(shù)以上的小鼠仍在80天內移植物失效，部分由于肌纖維細胞停止表達Fas-L[3]，如何使Fas-L長期表達尚需進一步研究。

1.2細胞株構建

β細胞類細胞系顯然是一類較符合生理的胰島替代物，經(jīng)構建的細胞株可大量獲得。在轉基因小鼠胰島細胞中定向表達SV40大T（SV40largeT）抗原可導致胰島素瘤，已作為細胞株的來源[4]。這引起細胞對葡萄糖刺激的胰島素反應存在缺陷，表現(xiàn)為反應減弱或過強，可能與葡萄糖感應器：葡萄糖磷酸化酶（GK）和葡萄糖轉運體（Glut2）的表達異常有關[5]。同時盡管未免疫隔離的細胞將被免疫系統(tǒng)殺滅，但這種永生型細胞移植于人體需要微包囊化。

1.3神經(jīng)內分泌細胞

早在1983年有人曾對神經(jīng)內分泌細胞株（一種分泌ACTH細胞株，AtT20）作生物改造，用病毒啟動子調控人胰島素cDNA轉錄獲得初步結果。在胰腺特異性啟動子調控下GK基因可在AtT20表達，用表達載體轉染后則表現(xiàn)出葡萄糖刺激的胰島素釋放[6]。正常的葡萄糖感應不僅需要表達Glut2，而且需要類似于正常β細胞的GK/HK活性比值[7]。最近有學者將胰島素原表達載體直接導入NOD小鼠的垂體間葉POMC分泌細胞，能大量分泌成熟胰島素，而這些細胞不受針對胰島細胞的自身免疫破壞，將一定量的構建細胞移植于NOD糖尿病小鼠，高血糖及糖尿病癥狀完全恢復，與胰島細胞自體移植相比，顯示分泌活性更高，再血管化更明顯[8]。1.4肝細胞

經(jīng)基因工程構建的外源型細胞株用于Ⅰ型糖尿病存在各種障礙，已促使許多研究著眼于內源性細胞。除胰島細胞外肝細胞是含有葡萄糖感應器（Glut2及GK）唯一的體細胞，許多肝臟特異性基因受生理性葡萄糖調控，故作為Ⅰ型糖尿病基因治療的靶細胞尤為引人關注。然而肝細胞不具備有葡萄糖控制胞吐作用的分泌顆粒，也無貯存分泌性蛋白的隔離區(qū)。當血糖升高時，不會出現(xiàn)早相胰島素分泌。肝細胞也不具有切除C肽所需的激素原轉化酶（PC2和PC3），故不能加工胰島素原分子[9]。因而，針對肝細胞作為分泌胰島素細胞存在上述缺陷，有關研究不斷深入。Valera在磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PEPCK）基因調控區(qū)控制下，得到表達人胰島素原基因的轉基因小鼠，從肝細胞分泌的胰島素原具有生物活性，該動物呈現(xiàn)血糖正常且健康善良好，經(jīng)鏈脲佐菌素（STZ）處理轉基因小鼠后，胰島素mRNA水平較STZ處理的非轉基因的對照鼠增加，且血中C肽增加，血糖水平下降達40%[10]。

如何辨認糖尿病的分型和特點

(一)1型糖尿病
1.概念：由于胰島β細胞破壞而導致內生胰島素或C肽絕對缺乏，臨床上易出現(xiàn)酮癥酸中毒。
2.按病因和致病機制分為：
(1)自身免疫性DM：以前稱IDDM，即Ⅰ型或青少年發(fā)病糖尿病。由于胰島β細胞發(fā)生細胞介導的自身免疫損傷而引起。
其特點為：
①體內存在自身抗體，如胰島細胞表面抗體(ICAs)、胰島素抗體(IAA)、胰島細胞抗體(ICA)等。
②任何年齡均發(fā)病，好發(fā)于青春期，起病較急。
③胰島素嚴重分泌不足，血漿C肽水平很低。
④治療依靠胰島素。
⑤多基因遺傳易感性。如HLA-DR3，DR4等。
病毒感染(柯薩奇病毒、流感病毒)、化學物質和食品成分等可誘發(fā)糖尿病發(fā)生。
(2)特發(fā)性DM：
具有1型糖尿病的表現(xiàn)，而無明顯病因，呈不同程度的胰島素缺乏，但始終沒有自身免疫反應的證據(jù)。
(二)2型糖尿?。篘IDDM，即Ⅱ型或成年發(fā)病DM
1.概念：不同程度的胰島素分泌障礙和胰島素抵抗并存的疾病。不發(fā)生胰島β細胞的自身免疫性損傷。
2.特點：
(1)患者多數(shù)肥胖，病程進展緩慢或反復加重。
(2)血漿中胰島素含量絕對值不低，但糖刺激后延遲釋放。
(3)ICA等自身抗體呈陰性。
(4)對胰島素治療不敏感。
3.按病因和致病機制分三類
(1)胰島素生物活性降低：基因突變所致。
(2)胰島素抵抗：肝臟和外周脂肪組織、肌肉等對胰島素的敏感性降低，導致高血糖伴高胰島素血癥。
(3)胰島素分泌功能異常。
(三)特殊型糖尿病：按病因和發(fā)病機制分為8種亞型：
1.β細胞功能遺傳性缺陷
2.胰島素作用遺傳性缺陷
3.胰腺外分泌疾病(胰腺手術、胰腺炎、囊性纖維化等)
4.內分泌疾病(甲亢、Cushing病、肢端肥大癥等)
5.藥物或化學品所致糖尿病
6.感染
7.不常見的免疫介導糖尿病
8.可能與糖尿病相關的遺傳性糖尿病
例題：下列關于1型糖尿病的錯誤敘述是
A.胰島β細胞自身免疫性損害引起
B.胰島素分泌絕對不足
C.是多基因遺傳病
D.存在多種自身抗體
E.存在胰島素抵抗
答案 E。 解析：胰島素抵抗是2型糖尿病。
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糖尿病一型和二型是怎么區(qū)分的？

病因區(qū)別：

1型糖尿?。夯蛉毕荩瑹o法自主產(chǎn)生足夠的胰島素，缺乏胰島素無法讓細胞對多余的血糖進行儲存，人體從而出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象。

2型糖尿病：后天出現(xiàn)胰島素抵抗作用，胰島素分泌正常，但胰島素受體無法正常工作，細胞無法回應胰島素而進行多余血糖的儲存，人體從而出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象。

臨床表現(xiàn)區(qū)別：

1型糖尿?。簢乐馗哐菚r出現(xiàn)典型的“三多一少”癥狀（多飲、多尿、多食和消瘦），發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒時“三多一少”癥狀更為明顯。

2型糖尿?。浩７o力、肥胖、口渴和常在明確診斷之前就可發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥。預約掛號可以通過掛號網(wǎng)，在家就可能預約成功。

得一型糖尿病的原因

　　近年來，糖尿病的發(fā)病率越來越高，對人體的危害越來越大，在治療糖尿病及減少其帶來的危害前，應該先充分認識這種疾病，而糖尿病主要分2類，1類是1型糖尿病，另一類是2型糖尿病，兩者雖然都屬于糖尿病，但好發(fā)人群、病因及癥狀都有明顯的差異，現(xiàn)在就來看看 得一型糖尿病的原因 。 得一型糖尿病的原因 　　1型糖尿病的病因較復雜，第1為遺傳因素，遺傳跟1型糖尿病的發(fā)病有很大的關系，因為它是多基因、多因素共同造成的后果。第2為病毒感染，很多1型糖尿病患者發(fā)病前都出現(xiàn)過病毒感染史，如腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒等等。第3種是自身免疫，多數(shù)1型糖尿病患者體內分泌胰島細胞自身抗體，使胰島素不能正常分泌。 　　1型糖尿病起病很急驟，幾乎都是突然發(fā)現(xiàn)病情的，這跟其病因有很大關系，因為本身就有一定患病的風險，而且是無法避免的，在多種因素長期共同作用下，量變達到質變，就會突然的發(fā)病，那個年齡段都可能發(fā)生，而且癥狀很明顯，具體表現(xiàn)為口渴、多飲、多尿，多食但是體重還是急劇下降，整個人顯得很消瘦，即“三多一少”癥狀，有些患者還會出現(xiàn)酮癥酸中毒現(xiàn)象，對人的危害很大。 　　1型糖尿病的癥狀出現(xiàn)后，還要做抗體實驗，對1型糖尿病和2型糖尿病作出鑒別，再根據(jù)年齡及臨床表現(xiàn)等作出綜合判斷，明確病情發(fā)展，選擇治療方案。1型糖尿病的治療主要是應用胰島素，定期的監(jiān)測血糖，及時調整治療劑量，使血糖盡量保持在標準的劑量。保證患者有良好的飲食習慣，控制高血糖的同時也要預防低血糖，這些都是治療的目的。 一型糖尿病的飲食原則 　　(1) 控制總熱能是糖尿病飲食治療的首要原則。 　　攝入的熱量能夠維持正常體重或略低于理想體重為宜。肥胖者必須減少熱能攝入，消瘦者可適當增加熱量達到增加體重。 　　(2) 供給適量的碳水化合物。 　　目前主張不要過嚴地控制碳水化合物，糖類應占總熱能的60%左右，每日進食量可在250克～300克，肥胖應在150克～200克。谷類是日常生活中熱能的主要來源，每50克的米或白面供給碳水化合物約38克。其它食物，如乳、豆、蔬菜、水果等也含有一定數(shù)量的碳水化合物。莜麥、燕麥片、蕎麥面、玉米渣、綠豆、海帶等均有降低血糖的功能?，F(xiàn)在市場上經(jīng)常可以看到“無糖食品”，“低糖食品”等，有些病人在食用這些食品后，不但沒有好轉，反而血糖上升。這是由于人們對“低糖”和“無糖”的誤解。認為這些食品不含糖，而放松對飲食的控制，致使部分病人無限制的攝入這類食品，使血糖升高。事實上低糖食品是指食品中蔗糖含量低，而無糖食品指的是食品中不含蔗糖，但是這些食品都是由淀粉所組成，當人們吃進淀粉食品后，可轉變成葡萄糖而被人體吸收，所以也應控制這類食品。 　　(3) 供給充足的食物纖維。 　　流行病學的調查提出食物纖維能夠降低空腹血糖、餐后血糖以及改善糖耐量。其機理可能是膳食纖維具有吸水性，能夠改變食物在胃腸道傳送時間，因此主張?zhí)悄虿★嬍持幸黾由攀忱w維的量。膳食中應吃一些蔬菜、麥麩、豆及整谷。膳食纖維具有降解細菌的作用，在食用粗纖維食品后，能夠在大腸分解多糖，產(chǎn)生短鏈脂肪酸及細菌代謝物，并能增加大糞便容積，這類膳食纖維屬于多糖類。果膠和粘膠能夠保持水分，膨脹腸內容物，增加粘性，減速胃排空和營養(yǎng)素的吸收，增加膽酸的排泄，放慢小腸的消化吸收。這類食品為麥胚和豆類。以往的理論是纖維素不被吸收，因為大多數(shù)膳食纖維的基本結構是以葡萄糖為單位，但葡萄糖的連接方式與淀粉有很多不同之處，以致于人體的消化酶不能將其分解。但最近發(fā)現(xiàn)膳食纖維可被腸道的微生物分解和利用，分解的短鏈脂肪酸可被人體吸收一部分，而且能很快的吸收。燕麥的可溶性纖維可以增加胰島素的敏感性，這就可以降低餐后血糖急劇升高，因而機體只需分泌較少的胰島素就能維持代謝。久之，可溶性纖維就可降低循環(huán)中的胰島素水平，減少糖尿病患者對胰島素的需求。同時還可降低膽固醇，防止糖尿病合并高脂血癥及冠心病。 　　(4) 供給充足的蛋白質。 　　糖尿病患者膳食中蛋白質的供給應充足。有的患者怕多吃蛋白質而增加腎臟的負擔。當腎功正常時，糖尿病的膳食蛋白質應與正常人近似。當合并腎臟疾病時，應在營養(yǎng)醫(yī)生的指導下合理安排每日膳食的蛋白質量。乳、蛋、瘦肉、魚、蝦、豆制品含蛋白質較豐富。應適當食用優(yōu)質蛋白，目前主張蛋白質應占總熱能的10%~20%。谷類含有植物蛋白，如果一天吃谷類300克，就可攝入20克～30克的蛋白質，約占全日蛋白質的1/3～1/2。植物蛋白的生理價值低于動物蛋白，所以在膳食中也應適當控制植物蛋白。尤其在合并腎病時，應控制植物蛋白的食用。 　　(5) 控制脂肪攝入量。 　　有的糖尿病患者誤認為糖尿病的飲食治療只是控制主食量。其實不然，現(xiàn)在提倡不要過多的控制碳水化合物，而要嚴格的控制脂肪是十分必要的。控制脂肪能夠延緩和防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，目前主張膳食脂肪應減少至占總熱能的25%~30%，甚至更低。應限制飽和脂肪酸的脂肪如牛油、羊油、豬油、奶油等動物性脂肪，可用植物油如豆油、花生油、芝麻油、菜籽油等含多不飽和脂肪酸的油脂，但椰子油除外?；ㄉ?、核桃、榛子、松子仁等脂肪含量也不低，也要適當控制。還要適當控制膽固醇，以防止并發(fā)癥的發(fā)生。應適當控制膽固醇高的食物，如動物肝、腎、腦等臟腑類食物，雞蛋含膽固醇也很豐富，應每日吃一個或隔日吃一個為宜。 　　(6) 供給充足的維生素和無機鹽。 　　凡是病情控制不好的患者，易并發(fā)感染或酮癥酸中毒，要注意補充維生素和無機鹽，尤其是維生素B族消耗增多，應給維生素B制劑，改善神經(jīng)癥狀。粗糧、干豆類、蛋、動物內臟和綠葉蔬菜含維生素B族較多。新鮮蔬菜含維生素C較多，應注意補充。老年糖尿病患者中，應增加鉻的含量。鉻能夠改善糖耐量，降低血清膽固醇和血脂。含鉻的食物有酵母、牛肉、肝、蘑菇、啤酒等。同時要注意多吃一些含鋅和鈣的食物，防止牙齒脫落和骨質疏松。糖尿病患者不要吃的過咸，防止高血壓的發(fā)生，每日食鹽要在6克以下。 　　(7)糖尿病患者不宜飲酒。 　　酒精能夠產(chǎn)生熱能，但是酒精代謝并不需要胰島素，因此少量飲酒是允許的。一般認為還是不飲酒為宜，因為酒精除供給熱能外，不含其它營養(yǎng)素，長期飲用對肝臟不利，易引起高脂血癥和脂肪肝。另外有的病人服用降糖藥后飲酒易出現(xiàn)心慌、氣短、甚至出現(xiàn)低血糖。 　　(8) 糖尿病患者應合理安排每日三餐，每餐都應含有碳水化合物、脂肪和蛋白質，以有利于減緩葡萄糖的吸收。  精彩推薦：

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