自身免疫性糖尿病治療曙光初現(xiàn)

自身免疫性糖尿病主要包括胰島素依賴性糖尿病、青少年糖尿病等?，F(xiàn)在，學(xué)者們找到了這種糖尿病的一個“軟肋”，希望由此取得突破，并最終戰(zhàn)勝它。

找出發(fā)病“始作俑者”：T細(xì)胞活化引起“自相殘殺”

自身免疫性糖尿病的發(fā)病被認(rèn)為是由于遺傳易感性和環(huán)境因素（如微生物、化學(xué)物質(zhì)、機體營養(yǎng)狀況）等共同作用，使機體免疫自穩(wěn)機制失衡，引起自身免疫損傷。而導(dǎo)致“自相殘殺”的“罪魁禍?zhǔn)住本褪荰細(xì)胞的異?；罨约坝纱水a(chǎn)生的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，從而產(chǎn)生一系列“六親不認(rèn)”的自身抗體（如抗胰島細(xì)胞自身抗體、胰島素自身抗體、熱休克蛋白－60自身抗體），導(dǎo)致胰島素分泌減少及血糖升高，并最終出現(xiàn)臨床糖尿病癥狀。由此看來，自身免疫性糖尿病作為一種T細(xì)胞依賴的自身免疫病，遏制住其發(fā)病環(huán)節(jié)中的“始作俑者”——T細(xì)胞活化，就相當(dāng)于扼住了自身免疫性糖尿病的咽喉。

CTLA4分子“競爭上崗”：封住活化必須的“第二把鎖”

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系謝蜀生教授一直在從事這方面的研究。他告訴記者，T細(xì)胞活化除了需要有第一活化信號（由T細(xì)胞表面的抗原識別受體與抗原提呈細(xì)胞表面的抗原肽結(jié)合產(chǎn)生）外，還必須有第二活化信號（由抗原提呈細(xì)胞表面的共刺激分子與T細(xì)胞表面相應(yīng)的配體結(jié)合產(chǎn)生）的存在，只要阻斷第二活化信號的產(chǎn)生就可以有效地防止T細(xì)胞的活化。

看來，生命過程真的是很奇妙：T細(xì)胞活化就像受嚴(yán)密保護(hù)的保險柜一樣，擁有兩把鎖需要兩把鑰匙才能打開，這確保了T細(xì)胞不會被隨意活化，類似于保險柜門不會被隨意開啟一樣。研究發(fā)現(xiàn)，啟動T細(xì)胞活化的第二把“鎖”通常是T細(xì)胞表面的CD28分子，其對應(yīng)的“鑰匙”則是抗原提呈細(xì)胞表面的B7分子，當(dāng)CD28分子和B7分子結(jié)合后，將產(chǎn)生共刺激信號，T細(xì)胞活化的閘門由此開啟。而阻斷這一共刺激信號的產(chǎn)生將會使自身免疫性糖尿病的起病路徑在此戛然而止。

那么，如何阻斷呢？研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面還有一種CTLA4分子，它與它的“鄰居”CD28分子的結(jié)構(gòu)很類似，也能夠與“鑰匙”B7分子結(jié)合，但CTLA4分子和B7分子結(jié)合后卻無法開啟T細(xì)胞活化的閘門。顯而易見，這種競爭性結(jié)合的后果將阻斷CD28的共刺激效應(yīng)，抑制T細(xì)胞的活化?？茖W(xué)家們根據(jù)這一原理構(gòu)建了一種CTLA4－Ig融合蛋白，利用它與B7分子高親和力（其親和力是CD28分子的20多倍）的特性，專門用來保護(hù)“第二把鎖”CD28分子不被“鑰匙”B7分子開啟，從而使T細(xì)胞無法活化，進(jìn)入無能狀態(tài)。

誘導(dǎo)T細(xì)胞“自殺”：殲滅活化“漏網(wǎng)之魚”

如此說來，CTLA4－Ig融合蛋白就是針對自身免疫性糖尿病的靈丹妙藥了？事情遠(yuǎn)非如此簡單。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，CTLA4－Ig融合蛋白單獨阻斷CD28－B7共刺激途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生的T細(xì)胞無能狀態(tài)在一定條件下可以逆轉(zhuǎn)。更重要的是T細(xì)胞還存在一些非CD28分子依賴的活化途徑，也就是說仍將有少量T細(xì)胞依然能夠得以活化，并進(jìn)一步分化為效應(yīng)T細(xì)胞來“作祟”。面對這一小撮“漏網(wǎng)”的“頑固分子”，人們有辦法應(yīng)對嗎？

此時，科學(xué)家祭起了又一件“法寶”——誘導(dǎo)凋亡。凋亡是指細(xì)胞的一種生理性、主動性的“自覺自殺行為”，而非病理性死亡，其過程受著生命活動復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控，這也是生命科學(xué)界研究的最前沿領(lǐng)域之一——正是由于發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的規(guī)律，來自英國和美國的三位科學(xué)家分享了2002年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。

研究發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞表面存在一種Fas分子，如果把它也看作一把鎖的話，那么它也有與其對應(yīng)的一把鑰匙，科學(xué)家把這把“鑰匙”稱為FasL。當(dāng)“鑰匙”插入“鎖孔”后，F(xiàn)as就會與FasL相互作用，啟動一系列分子水平的變化，不過其結(jié)果并非使T細(xì)胞活化，而是誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，有效抑制T細(xì)胞的應(yīng)答。如果人為地提供外源性的FasL，促進(jìn)已活化的T細(xì)胞凋亡，不就可以使那些“漏網(wǎng)之魚”（指在CT－LA4－Ig融合蛋白作用后仍然能夠活化的T細(xì)胞）無處可逃了嗎？

雙功能分子“閃亮出臺”：小鼠發(fā)病率從80％驟降至13％

謝蜀生教授正是看到了這一點，提出把阻斷T細(xì)胞活化的共刺激效應(yīng)與誘導(dǎo)已活化T細(xì)胞凋亡這兩種方法結(jié)合起來的設(shè)想，希望能夠更徹底地阻斷T細(xì)胞的異?；罨?。為此，他們構(gòu)建了一種功能獨特的雙功能分子——新型的CTLA4－FasL融合分子，在兩個不同層次上，設(shè)置了阻止T細(xì)胞活化和應(yīng)答的屏障，有效防止T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病的發(fā)生。

在實踐中，研究人員還驚喜地發(fā)現(xiàn)，CTLA4與FasL的共同作用并非1＋1＝2那么簡單，兩者還具有明顯的累加協(xié)同效應(yīng)，也就是說1＋1＞2，比如阻斷CD28提供的共刺激效應(yīng)可以使T細(xì)胞對凋亡作用更為敏感。

漂亮的實驗結(jié)果也印證了這一點：課題組應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)在實驗小鼠體內(nèi)表達(dá)出CTLA4－FasL融合分子后，發(fā)現(xiàn)自身免疫性糖尿病的發(fā)病率由80％驟然降為13％，血糖和胰島素水平也基本維持正常。這項受國家自然科學(xué)基金重點項目和北京大學(xué)“985”計劃資助的研究至此圓滿地告一段落，特別是研究論文近期發(fā)表在影響因子高達(dá)8.063的《基因治療》上，更表明了國際同行對這一創(chuàng)新成果的認(rèn)可。

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