MDR機(jī)制在胃腸腫瘤治療中的預(yù)測作用及預(yù)后價值

當(dāng)暴露于一種化療藥物后，可能出現(xiàn)對許多種化療藥物的耐藥，即獲得多藥耐藥（ＭＤＲ）表型。ＭＤＲ中首先被研究同時也是研究最多的是ＭＤＲ１基因，該基因編碼１７０ ＫＤａ的膜蛋白（Ｐ－１７０、Ｐ－糖蛋白），這種膜蛋白是細(xì)胞膜上的泵，它可以將化療藥物從細(xì)胞內(nèi)擠出細(xì)胞外，從而導(dǎo)致耐藥。

迄今為止，已鑒定了ＭＤＲ許多其他基因。這些基因很多都是編碼膜泵，類似Ｐ－１７０，統(tǒng)稱為ＡＴＰ結(jié)合群。其中研究最多的是多藥耐藥蛋白（ＭＲＰ），目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其有７個亞型（ＭＲＰ１～ＭＲＰ７），每個亞型的耐藥譜稍有差別，新近發(fā)現(xiàn)的是乳腺癌耐藥蛋白ＢＣＲＰ。除此之外，還有其他一些具有多藥耐藥表型的蛋白，主要是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和 Ⅱ、肺癌耐藥蛋白（ＬＲＰ）、Ｖａｕｌｔ蛋白家族、類谷胱甘肽－Ｓ－轉(zhuǎn)移酶ｐｉ亞型的解毒酶、熱休克蛋白（ＨＳＰ）如 ＨＳＰ－２７等。在體外腫瘤模型和臨床上均有上述酶的相關(guān)研究。實驗室可以模擬產(chǎn)生或逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，主要通過模擬作用底物產(chǎn)生競爭性抑制或利用反義寡核苷酸抑制ｍＲＮＡ表達(dá)，目前在臨床上獲得的結(jié)果尚不肯定，有些甚至是相互矛盾的。

ＭＤＲ１基因是胃腸腫瘤中研究最多的多藥耐藥基因，盡管實際上在胃腸腫瘤耐藥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多其他的耐藥機(jī)制。某些胃腸道細(xì)胞表達(dá)ＭＤＲ１基因，也包括許多其他與多藥耐藥相關(guān)的解毒機(jī)制。因此，許多源于胃腸道細(xì)胞的腫瘤不僅表達(dá)ＭＤＲ１，也表達(dá)ＭＤＲ大家族的其他基因。另外，ＭＤＲ１基因是否表達(dá)與有無使用化療藥物無關(guān)，但其高表達(dá)常預(yù)示結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲性強(qiáng)，但這些結(jié)果還只是實驗室模型的研究，目前臨床上并未得到重復(fù)。易使人混淆的問題是，ＭＤＲ機(jī)制多在分化良好的腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)，這也掩蓋了確定ＭＤＲ表型作為獨(dú)立預(yù)后因素的價值。

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