中藥安全性研究的應注意的七個問題

中藥安全性研究的應注意的七個問題

衛(wèi)生部曾經(jīng)頒布了29種中藥材是有毒藥材，些有毒中藥在使用上是嚴格進行監(jiān)控的。2000版的藥典上列出了70種中藥有大毒、中毒、小毒，這些藥材在使用上也要比較慎重。近年來，國家食品藥品監(jiān)督管理局成立了不良反應監(jiān)測中心、再評價中心，全國也成立了相應的機構(gòu)，科研部門也投入了相應的力量進行研究，中藥安全性研究進展比較快，但是仍然還存在一些問題。主要的問題大概有以下七方面：

1.近年多從天然植物藥角度研究，重點是研究單味藥或者它的化學成分，而在中醫(yī)理論指導下進行研究做得不夠。

2.目前的研究多從化學角度研究，重點是化學成分、含量等，而這些研究和藥效、毒理的結(jié)合很不夠。

3.多從一方、一藥、成分研究，而對多種成分、多種藥物復方制劑的規(guī)律性研究不夠。

4.對宏觀規(guī)律、政策措施、行政管理方面研究不夠，往往是盯著一方一藥，而對于總體規(guī)律研究得不夠。

5.主動出擊、超前研究、防患于未然做得很不夠，多半是被動挨打，事后堵窟窿。今天發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸有毒馬上采取緊急措施，明天發(fā)現(xiàn)魚腥草有問題，又組織力量檢查，采取緊急對策。

6.對于中藥注射劑，特別是那些老品種，由地標升部頒標準的品種，有相當一部分科研水平?jīng)]有達到今天的新藥水平，停留在上世紀50年代、60年代、70年代的水平上，這些藥在臨床應用中就是一個很大的隱患?，F(xiàn)在出了問題的是魚腥草注射劑，但是將來還可能有第二個、第三個注射劑出問題，所以這方面亟待研究解決。

7.同一個產(chǎn)品多家生產(chǎn)，這是造成不良反應的一個高危因素。2005年國家食品藥品監(jiān)督管理局大約批了六七千種中藥“新藥”，其中絕大部分是一個品種多家生產(chǎn)，比如魚腥草注射劑被批準生產(chǎn)的藥廠就有195家。一個制劑或者一個品種多家生產(chǎn)很難控制質(zhì)量，很容易出問題，魚腥草的問題和這有很大的關系。

中藥新藥研究的現(xiàn)狀及存在問題

首先中藥研究欠缺療效，臨床表現(xiàn)一般，中藥面臨就是顯效慢。其次中藥臨床試驗達不到規(guī)范化，標準化，最近幾年中藥注射液出事故的也不少，一旦新藥研制批準后，大肆廣告，濫用。研發(fā)中藥的理念和素質(zhì)都達不到國外的水平。我個人覺得未來應該從實際出發(fā)，少弄虛作假，臨床試驗認真全面，為廣大百姓負責，而不是將利益放在首位。質(zhì)量應該嚴格把關的。

中藥藥理的研究內(nèi)容

中藥藥理學研究主要包括主要藥效學研究和一般藥理學研究。 中藥新藥主要藥效學研究應遵循中醫(yī)藥理論，運用現(xiàn)代科學方法，制定具有中醫(yī)藥特色的試驗計劃，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立與中醫(yī)“證”或“病”相符或相近的動物模型和試驗方法，對新藥的有效性做出科學的評價。主要藥效學研究包括下面幾個方面。
中藥藥理學 （1）主要藥效學研究設計依據(jù)和要求
中藥具有成分復雜，藥理作用廣泛的特點，在實驗設計時應根據(jù)新藥主治（病或證），參考其功能，選擇能夠反映其療效本質(zhì)的主要藥效進行重點研究；間接證實其藥效的輔助試驗可酌情選作，要分清主次。如主治風濕痹證（類風濕性關節(jié)炎）的新藥，應以免疫性關節(jié)腫、細胞免疫和鎮(zhèn)痛作用為主要試驗，特別是免疫性關節(jié)炎為重中之重。如新藥對二型膠原(常用不完全性佐劑代替)性關節(jié)炎的繼發(fā)腫脹沒有抑制作用，其他試驗結(jié)果再明顯也是沒有用的。此外、主要藥效試驗應從多方面進行論證，至少應選用兩種或兩種以上模型加以證實，且以整體試驗為主。要求實驗方法可靠、技術先進、操作規(guī)范、結(jié)果可信。
（2）選擇實驗方法
藥理實驗方法主要分為在體試驗和體外試驗兩大類。兩者互相補充，可以從不同角度，不同深度研究中藥新藥藥效。兩種方法各有所長。
體外試驗包括離體器官、組織、細胞、酶、受體、細胞內(nèi)信息及基因等實驗。其可以按要求嚴格控制實驗條件，具有重復性好，用藥量少、節(jié)省動物等優(yōu)點，且可排出體內(nèi)神經(jīng)體液等各種復雜因素的干擾，可進行直接觀察，獲得準確結(jié)果。所得結(jié)果較易分析。在1、5、7類中藥新藥的研制中，因含雜質(zhì)較少，可以配合一定的體外試驗。但在進行體外試驗時，應充分估計到中藥粗制劑中雜質(zhì)和理化性質(zhì)對實驗結(jié)果的影響，如藥液的酸堿度、各種電解質(zhì)和鞣質(zhì)等的干擾，所得結(jié)果常常不能反映臨床療效。例如在試管內(nèi)抗菌作用較強的中藥，常常在體內(nèi)不一定表現(xiàn)出強大的抗菌作用；某些中藥含有大量鉀離子、鈣離子，其粗制劑在麥氏浴槽中表現(xiàn)出對離體平滑肌、心肌有明顯的藥理活性，但口服后不一定產(chǎn)生相應作用。
體內(nèi)試驗也稱在體試驗，其比較接近于臨床狀態(tài)，適于綜合性研究，所得結(jié)果較為可信，可以直接反映臨床療效。中醫(yī)藥學以整體思想體系為基礎，重視宏觀調(diào)控。中藥具有多成分多靶點的特點，整體試驗能較全面的反映藥物的作用。特別是中藥新藥2類藥材、6類復方制劑大多屬粗制劑，更應強調(diào)以體內(nèi)試驗為主。要證實新藥具有某種藥理作用必須通過體內(nèi)試驗證明有效。體外試驗僅起輔助作用。具體試驗方法請參考相關方法學書籍。近年來開展的中藥血清藥理試驗方法是一種新的體外試驗方法，其將受試藥物經(jīng)口給與動物后，取其血清作為藥源加入體外反應系統(tǒng)中研究其藥理作用。此種方法盡管目前仍存在很多問題，尚待解決，但對中藥粗制劑的體外試驗具有重要價值。嚴格說來，采用血清藥理試驗方法，給藥方案需要進行大量的預試驗，才能找出最佳給藥方案。給藥方案包括給藥劑量，每天給藥次數(shù)，連續(xù)給藥時間，給藥后采血時間以及血清中所含相關活性物質(zhì)的滅活條件。李氏根據(jù)近些年來所掌握中藥有效成分大量藥代動力學數(shù)據(jù)，提出通法如下：將受試藥物每天給藥兩次，連續(xù)給藥3天，末次給藥后1小時采血；給藥劑量為臨床等效劑量。按此通法方案進行，理論上中藥或其復方所含80%以上的成分于給藥后1小時處于達到或接近峰值。血清中活性物質(zhì)對所含藥物作用有干擾，如何排出干擾是一項十分復雜的問題。一般排出酶活性及補體干擾，常采用56℃條件下放置30min，這是最簡便的方法。但不能列為通法。因為干擾因素不同，排出干擾的條件差異會很大。
（3）選擇動物模型和指標
研究藥物的作用僅僅在正常動物身上進行還不夠，還需要制備各種動物病理模型，因為病理模型模擬疾病狀態(tài)，比正常機體更接近病人的機能狀態(tài)，有些藥理作用在正常動物身上觀察不到，如抗胃粘膜損傷藥，抗菌、抗病毒藥，抗惡性腫瘤藥，解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥等均必須在相應的病理模型上才能觀察到相應的作用。因此，病理模型在新藥研究中占有重要地位。病理模型的選擇應首選符合中醫(yī)臨床證或病的動物模型。如研究補虛藥對免疫功能的影響，應首選免疫功能低下的虛癥模型，按照中醫(yī)辯證施治原則“虛則補之”，凡是正氣虛衰病人，才有免疫功能低下表現(xiàn)，用補益藥可使其免疫功能增強。進一步根據(jù)藥物類型，選擇相應病理模型。如治療脾虛癥的新藥，宜選用脾虛癥的動物模型，治療血虛證的新藥，應選擇血虛證的動物模型。但目前制造完全模擬中醫(yī)病或證的病理模型尚有困難?，F(xiàn)有模型與臨床證候相距甚遠，故研究中藥新藥也常常采用一般化學藥物所常用的病理模型，如高血壓、糖尿病、中風、冠心病、肝炎、肝硬化等病理模型。觀察指標應選用特異性強、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指標進行觀察。如在治療冠心病心絞痛的中藥新藥進行療效研究時，制備心肌缺血模型時，可供選擇的方法很多，其中以阻斷小型豬或犬冠狀動脈所致的局限性心肌缺血模型與臨床更為相似，較為合理，且可定位、定量、定性、較準確地評價藥效，可作為首選的實驗模型。
（4）對不同類別新藥的藥效學研究要求 藥理實驗中藥新藥第1-5類、6類及7類的主要藥效研究，應從多方面證實其主要藥效，以及較重要的輔助治療作用。其中1類和5類和7類新藥，含雜質(zhì)較少，應在更高的技術水平上，通過體內(nèi)、體外多種試驗方法論證其藥效。6傳統(tǒng)中藥復方及11類已有國家標準的中成藥制劑，可免做主要藥效學試驗。
（5）實驗動物
a) 應根據(jù)各種試驗的具體要求，合理選擇實驗動物，對其種屬、品系、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件及動物來源，合格證號，均應按試驗要求嚴格選擇，并詳細記錄。
b) 選用與人體的結(jié)構(gòu)、機能、代謝、疾病特點相近似的實驗動物。如研究催吐藥宜選用鴿子、犬、貓等動物，它們對嘔吐反應敏感；不宜選用家兔和鼠類，因后者無嘔吐中樞或無嘔吐反應；再如進行降壓藥研究時，宜選用犬、貓和大鼠，它們對降壓藥反應較敏感，與人類接近；不宜選用家兔，因家兔血壓不穩(wěn)定，對有些藥物不敏感。
c) 選用遺傳背景明確，指標穩(wěn)定且顯著，解剖、生理特點符合實驗目的要求的實驗動物。
d) 宜選用2—3種動物進行藥效試驗，動物模型與臨床有區(qū)別，特別是中醫(yī)證的模型與臨床差異更大，因此“動物點頭”臨床不一定療效就好。人與動物既有共性又有差異。如在不同種屬動物身上均作出與臨床療效相似的結(jié)果，可信度就大。故在進行藥效研究時不要只選用一種動物，用2—3種動物的實驗結(jié)果可信度更大。
e) 此外，還應考慮實驗動物品種、品系、質(zhì)量，受試動物是否易得，是否經(jīng)濟、是否容易飼養(yǎng)和管理。
（6）受試藥物對受試藥物的要求應注意下列問題：
a) 受試中藥藥材應經(jīng)過生藥專家鑒定，確定品種、產(chǎn)地、藥用部位和采收季節(jié)。飲片炮制方法要固定。
b) 中藥制劑生產(chǎn)工藝條件要經(jīng)過嚴格的選擇，選用最佳工藝條件，制劑應合格，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，劑型和質(zhì)量標準應與臨床用藥基本相同。藥效試驗可選用不含賦形劑的中藥提取物。
c) 6類中藥復方制劑處方必須固定，處方組成藥味必須符合法定標準，且組方符合中醫(yī)藥理論，對中西藥合方或方中含天然藥材者，應進行組方分析。
d) 此外，中藥新藥制劑應符合衛(wèi)生標準，制劑來源、批號最好一致。
（7）對照組
a) 正常對照組，又稱“空白對照組”或“陰性對照組”，指在正常條件下進行觀察和對照。正常對照組必須與給藥組進行相同的處理，如常用溶劑灌胃，用生理鹽水注射。正常對照組設置目的，可用來觀察造模是否成功；在藥物作用下觀察給藥組指標是否恢復正常。
b) 陽性藥對照組，陽性藥對照組可選用藥典收載的，正式批準生產(chǎn)的中藥或西藥，如.是中藥則需注明批準文號，功能主治。西藥可按試驗的目的要求選用經(jīng)典的，公認的藥物，如抗炎試驗常選用皮質(zhì)激素類制劑或解熱鎮(zhèn)痛藥；鎮(zhèn)痛則選用顱痛定、阿斯匹林、嗎啡等。中藥應選用與受試新藥主治、功效、給藥途徑基本一致的，每個實驗可選用1-2個陽性對照藥；每種陽性藥可選用1-2個不同劑量。陽性對照藥設置的目的，一是比較新藥的作用特點，作用強度，起效快慢；二是驗證所用方法和指標的可靠性，準確性，為此陽性藥必須作出陽性結(jié)果，否則有理由懷疑所選方法和指標的可信度。
c) 模型對照組 除不用藥以外，其他處理與給藥組相同。如前所述，為證實藥物的作用常需建立病和證的動物模型；如，欲觀察清熱藥、解表藥的解熱作用，必須制備大鼠或家兔的發(fā)熱模型。欲觀察活血藥的作用必須制備各種血瘀證的模型。在相應的動物模型身上觀察藥物作用，才能真正反映臨床療效。
如上所述，通常一個藥效實驗需設5-6個實驗組，每組通常含10-14只動物（指大鼠或小鼠）。在進行分組時必須注意動物體重、性別的隨機性。在需要分批進行實驗時要注意各組動物之間的平行操作。主要藥效實驗常常需要重復。如抗腫瘤藥物，其祛邪作用要求重復三批，降血糖實驗也要求重復。主要藥效重復性差，則該藥開發(fā)沒有前途。
（8） 給藥劑量和給藥途徑
中藥藥理學 因為中藥新藥復方制劑有效成份含量低，口服生物利用度低，不易作出量效關系。根據(jù)技術要求各類新藥主要藥效試驗至少應設三個劑量組。犬與猴等大動物可設2個劑量組，但每組動物數(shù)不少于6只，純度比較高的1、5、7類中藥新藥應盡量作出量—效和時—效關系。
a) 劑量設計：合理的劑量設計在藥效設計中占有重要的地位。在材料合格，模型和方法可靠的前提下，試驗結(jié)果好壞在很大程度上取決于劑量設計是否合理。
b) 給藥時間：主要參考臨床用藥療程，鎮(zhèn)痛藥，退熱藥，治療感冒的藥物，有的療程短，不超過3～5天，給藥時間宜短，最好一次給藥即見療效。補益藥，防治老年病的藥物，給藥時間宜長。因中藥作用緩慢、溫和，常在造模同時開始用藥。如用D-半乳糖皮下注射制備模擬衰老的大鼠或小鼠模型，造模和給藥常在42天-50天左右。
（9） 給藥容量和給藥方式
a) 給藥容量：應適宜，容量過小容易產(chǎn)生誤差；過大，動物難于耐受。一般最大給藥容量參考如下：小鼠禁食不禁水12-16h，一次灌胃不超過0.4ml/10g體重；皮下(Sc)、腹腔(ip)和靜脈注射(iv)不超過0.5ml/只。大鼠禁食不禁水12-16h，一次用量一般為1-2ml/100g體重，最大不宜超過5ml/只；腹腔注射1.5ml/只；皮下和靜脈注射不超過1ml/只；肌內(nèi)注射0.4ml/只。兔和貓最大用量：灌胃20ml/次，皮下、肌內(nèi)注射2ml/次，腹腔5ml/次，靜脈10ml/次。
b) 給藥方式：分預防給藥、治療給藥，或防治結(jié)合性給藥。預防給藥常先給藥幾天，使藥物在體內(nèi)達到有效濃度后再進行試驗，觀察藥物的預防作用；治療給藥先制作動物模型，然后給藥，觀察藥物的治療作用，這種方式更符合臨床。但對起效緩慢、作用溫和、持續(xù)時間短暫的中藥新藥，治療給藥，常難以獲得預期結(jié)果，只能采用預防給藥的方法。有些實驗也常采用預防和治療相結(jié)合的方式，如體內(nèi)抗感染實驗，即先給藥幾日后，接種感染原后，再繼續(xù)給藥幾日，觀察中藥新藥的抗感染作用。
（10） 實驗結(jié)果的表達和統(tǒng)計分析
無論定量或定性實驗結(jié)果，均要求列表表達。此與研究論文有別，論文可以用圖表達，不用表。但新藥藥效研究資料必須有表，用具體統(tǒng)計所得實驗數(shù)據(jù)列表說明，如認為數(shù)據(jù)表不足以表達清楚，可以附加圖進一步說明。常用統(tǒng)計方法如下：
a) 定量資料：又稱量反應資料，這種反應可用數(shù)量差異表示，如血壓、尿量、體溫、血液生化測定值等。組間比較多采用t檢驗方法統(tǒng)計分析。
b) 定性資料：又稱質(zhì)反應資料，機體對藥物的反應只有“有” 或“無” 兩種，如死或不死，驚厥出現(xiàn)或不出現(xiàn)等，試驗結(jié)果常用百分率表示。統(tǒng)計分析可采用“卡方”檢驗。
c) 分級資料：也稱為有序的計量資料，例如，藥效的持續(xù)時間，病理程度按等級劃分的資料，臨床療效按等級分組資料(痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等)這些資料不宜用上述方法進行統(tǒng)計分析。常采用秩和法及Ridit法等非參數(shù)統(tǒng)計分析方法。
統(tǒng)計結(jié)果列表說明。數(shù)據(jù)表內(nèi)容通常包含實驗分組、給藥劑量、每組動物數(shù)、指標數(shù)據(jù)和統(tǒng)計結(jié)果顯著性標示。最后要求試驗負責人熟悉研究內(nèi)容和結(jié)果，并按形式審查內(nèi)容整理資料，在書寫資料中注意避免文字和數(shù)據(jù)錯誤。 藥理學研究分為三類，即主要藥效學（Primary Pharmacodynamic）、次要藥效學（Secondary Pharmacodynamic）和安全性藥理學（Safety Pharmacology）。另外根據(jù)實驗要求可能需要對安全性藥理學進行追加和/或補充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般藥理學（general pharmacology）研究是指主要藥效學作用以為廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全性藥理學的研究范疇，研究新藥的主要藥效以外的對某些重要器官系統(tǒng)的藥理作用。其目的是通過一般藥理學研究，可以確定受試物非期望出現(xiàn)藥物效應的情況，它可能關系到人的安全性；評價受試物在毒理學和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。
通過一般藥理學研究，可為長期毒性試驗設計提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開發(fā)新的適應癥提供信息。僅1-5類、6和7類中藥新藥以及含有毒藥材的中藥復方需要進行此方面的研究；其他類免報。一般藥理研究內(nèi)容主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。
（1）一般藥理學研究的基本原則
a) 試驗管理：一般藥理學研究中的安全性藥理學一般應遵照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）執(zhí)行。
b) 試驗設計：試驗設計應符合隨機、對照、重復的基本原則。
（2）一般藥理學研究的基本內(nèi)容
a) 受試物：一般藥理學研究的受試物應能充分代表臨床試驗受試物和上市藥品，因此受試物應采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試用質(zhì)量標準規(guī)定的樣品，一般用中試樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如不采用中試樣品，應有充分的理由。如果由于給藥容積或給藥方法限制，可采用原料藥（提取物）進行試驗。試驗中所用溶媒或賦形劑應標明批號、規(guī)格、生產(chǎn)廠家。
b) 試驗系統(tǒng)：為了獲得科學有效的一般藥理學信息，應選擇最適合的動物或其他試驗系統(tǒng)。選擇試驗系統(tǒng)的因素包括試驗系統(tǒng)的藥效學反應，受試物的藥代動力學特點，試驗動物的種屬、品系、性別和年齡，試驗系統(tǒng)的敏感度、靈敏度和重復性，以及受試物的背景資料。應說明選擇特殊動物/模型和試驗系統(tǒng)的原因。
① 常用的實驗動物：實驗動物常用小鼠、大鼠、犬等。常用清醒動物進行試驗。小鼠、大鼠應符合國家實驗動物標準Ⅱ級及其以上等級要求，犬應符合國家實驗動物標準Ⅰ級及其以上等級要求。如果使用麻醉動物，應注意麻醉藥物和麻醉深度的選擇。
② 常用的離體試驗系統(tǒng)：離體系統(tǒng)可用于支持性研究（如，研究受試物的活性特點，研究在體試驗觀察到的藥理作用的發(fā)生機理）。常用離體試驗系統(tǒng)主要包括：離體器官和組織、細胞、亞細胞器、受體、離子通道和酶等。
c) 樣本數(shù)和對照：為了對試驗數(shù)據(jù)進行科學和有意義的解釋，一般藥理學試驗動物數(shù)和離體樣本數(shù)應十分充分。每組小鼠和大鼠數(shù)一般不少于10只，犬一般不少于6只。試驗設計應考慮采用合理的空白、陰性對照，必要時還應設陽性對照。
d) 給藥途徑：給藥途徑與臨床擬用途徑一致。如采用不同的給藥途徑，應說明理由。
e) 劑量或濃度
藥物不良反應 在體研究：在體的一般藥理學研究應盡量確定不良作用的量效關系和時效關系（如：不良反應的發(fā)作和反應時間），至少應設三個劑量組。低劑量組應相當于主要藥效學的有效劑量，高劑量應高于主要藥效學的高劑量，以不產(chǎn)生嚴重毒性反應為限。離體研究：離體研究應盡量確定受試物的量效關系。受試物的上限濃度盡可能不影響試驗系統(tǒng)的理化性質(zhì)和其他影響評價的特殊因素。
f) 給藥次數(shù)和測量時間：一般應采用單次給藥。如果受試藥物的藥理作用僅在治療一段時間后才出現(xiàn)，或者多次給藥非臨床研究和臨床試驗結(jié)果出現(xiàn)安全性問題時，應根據(jù)這些作用合理設計一般藥理學研究的給藥次數(shù)。應根據(jù)受試物的藥效學和藥代動力學特性，選擇檢測一般藥理學參數(shù)的時間點。
g) 觀察指標：根據(jù)組織系統(tǒng)與生命功能的重要性，可選用相關組織系統(tǒng)進行一般藥理學研究。一般藥理學研究的目的在于研究受試物對生命功能的影響。心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是維持生命的重要系統(tǒng)，臨床前一般藥理學試驗必須完成對這些系統(tǒng)的一般觀察。當其他非臨床試驗及臨床試驗中觀察到或推測到對人和動物可能產(chǎn)生某些不良反應時，應進一步追加對前面重要系統(tǒng)的深入研究或?qū)ζ渌M織系統(tǒng)的研究，并在申請生產(chǎn)許可之前完成。
h) 結(jié)果及分析：應根據(jù)詳細的試驗記錄，對結(jié)果進行定量和定性統(tǒng)計分析，說明具體的統(tǒng)計方法和選擇理由，同時應注意對個體試驗結(jié)果的評價。根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，分析受試物的一般藥理作用，結(jié)合其他的安全性試驗、有效性試驗及質(zhì)量可控性試驗結(jié)果，權(quán)衡利弊，分析受試物的開發(fā)前景。

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