中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究的思路與方法

中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究的思路與方法

1　國(guó)內(nèi)外發(fā)展趨勢(shì)

中醫(yī)藥是中華民族卓越的歷史文化和現(xiàn)代文明的重要組成部分，為中華民族的繁衍和健康作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。

21世紀(jì)生命科學(xué)的蓬勃發(fā)展與人們崇尚回歸自然的熱潮，給中藥的振興、發(fā)展和走向世界提供了良好機(jī)遇。加入WTO后我國(guó)以仿制為主的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將面臨嚴(yán)峻的考驗(yàn)。中藥產(chǎn)業(yè)是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的希望所在．是我國(guó)在國(guó)際上具有競(jìng)爭(zhēng)力并擁有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)業(yè)，中醫(yī)藥必將再次煥發(fā)出強(qiáng)大的生命力，中藥現(xiàn)代化的發(fā)展將顯示出廣闊前景。是機(jī)遇，也是挑戰(zhàn)。

中藥資流短缺、質(zhì)量不穩(wěn)定、制劑工藝粗糙是影響中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題．按照“有所為、有所不為”的原則，建立既達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，又符合中藥實(shí)際狀況，具有中藥自身特色的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)方法學(xué)體系，使之達(dá)到科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化，確保臨床用藥的安全性、有效性，促進(jìn)現(xiàn)代中藥制藥工業(yè)的發(fā)展，逐步實(shí)現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化，提高中藥的國(guó)際地位，具有十分重大的意義。

中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究，將有利于：（1）促進(jìn)出藥材、飲片、中成藥質(zhì)量的提高；為建立安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理的國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；（2）提高復(fù)方中藥的研究和質(zhì)量水平；（3）強(qiáng)化藥品監(jiān)督管理的技術(shù)依據(jù)；（4）促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易。

中藥是天然藥物，但又不同于西方及其它國(guó)家的植物藥、民族藥，它是我國(guó)獨(dú)特的醫(yī)學(xué)體系—中醫(yī)防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)。經(jīng)過幾千年臨床實(shí)踐的篩選，其獨(dú)到的防病治病效果和較小的毒、副作用，得到世界醫(yī)學(xué)界的認(rèn)同。

我國(guó)傳統(tǒng)中藥資源豐富，應(yīng)用歷史悠久，近50年來在基礎(chǔ)與應(yīng)用研究方面取得了舉世公認(rèn)的成就。然而這一優(yōu)勢(shì)在競(jìng)爭(zhēng)激烈的國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)上并沒有得到充分的體現(xiàn)，甚至落后于日本、韓國(guó)、臺(tái)灣等東南亞國(guó)家和地區(qū)。傳統(tǒng)藥物市場(chǎng)年年遞增，但作為中藥發(fā)源地的中國(guó)，在傳統(tǒng)藥物市場(chǎng)銷售額中僅占3％。

造成這種落后局面的因素固然是多方面的，但最關(guān)鍵的原因，是中藥的安全性、有效性缺乏客觀的、科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，無法得到現(xiàn)代科學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)與共識(shí)，因此，也嚴(yán)重制約了現(xiàn)代中藥制藥工業(yè)的發(fā)展水平。

2　研究現(xiàn)狀和水平

2.1　我國(guó)中藥生產(chǎn)的現(xiàn)狀

中藥材、飲片、中成藥是中藥的三大要素。，中藥材的生產(chǎn)仍然處于較原始的自然狀態(tài)，不同品種、不同產(chǎn)地、不同采集時(shí)間及不同加工方法造成了質(zhì)量上的巨大差異。環(huán)境的污染、農(nóng)藥、化肥的施用不僅造成有害物質(zhì)的蓄積，也影響到藥用植物的次生代謝。

“道地藥材”一直是優(yōu)質(zhì)藥材的代名詞。但我們必須看到：（1）由于歷史的局限，道地藥材的形成并沒有經(jīng)過廣泛的種質(zhì)資源的調(diào)查、篩選和比較，而是由地方、農(nóng)家品種演繹、發(fā)展起來的，并部分帶有地方保護(hù)的色彩；（2）由于時(shí)空的變化，道地藥材原產(chǎn)地的環(huán)境條件已經(jīng)今非昔比，而且只種不選，品種退化、變異現(xiàn)象嚴(yán)重；（3）由于種源流通的混亂，道地藥材產(chǎn)區(qū)種植的藥材種子、種苗并不一定是道地的。因此，應(yīng)開展藥材種質(zhì)資源的研究，擯棄傳統(tǒng)的觀念，在充分調(diào)查篩選的基礎(chǔ)上，對(duì)道地藥材進(jìn)行再評(píng)價(jià)。用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段篩選、培育出真正優(yōu)良的種質(zhì)。

中藥飲片加工生產(chǎn)水平低，炮制規(guī)范不統(tǒng)一，技術(shù)落后，飲片質(zhì)量不穩(wěn)定。

中藥材、飲片的質(zhì)量低下，造成了中成藥（制劑）產(chǎn)品質(zhì)量的不均勻性，無法適應(yīng)現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的要求，同時(shí)，中藥制劑提取、制備工藝本身也有很多不科學(xué)、不合理、不完善之處，一方面質(zhì)量不穩(wěn)定，另一方面劑型原始、落后且劑量過大，無法與西藥或西方的植物藥相抗衡。

2.2　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究水平

目前中藥缺乏科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，單一指標(biāo)成分的定性、定量分析，未能切實(shí)地、全面地反映其臨床功效。加之次生代謝產(chǎn)物的多態(tài)性、微量性、不穩(wěn)定性，致使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究進(jìn)展緩慢，嚴(yán)重制約著我國(guó)中藥產(chǎn)品的開發(fā)和質(zhì)量水平的提高。

影響中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化的另一問題，是大部分中藥有效成分不明確。國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥、天然藥物進(jìn)行了大量的活性成分研究，對(duì)于闡明中藥的有效成分起到積極作用。然而，過去的研究局限于西方醫(yī)學(xué)的理論體系，即按照化學(xué)藥品的模式來研究中藥，只能使中藥“西化”，未能從本質(zhì)上闡釋中藥防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理。由此建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也自然是片面的、表征性的、權(quán)宜的，無法科學(xué)地反映其內(nèi)在質(zhì)量。

中藥成分復(fù)雜，又多為復(fù)方配伍用藥，其作用是其所含化學(xué)成分的綜合作用，或者不同的成分作用于不同的器官、臟腑、癥候。因而，按照西方植物藥的標(biāo)準(zhǔn)模式來建立中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯然是不可行的。

中醫(yī)藥獨(dú)特的理論和應(yīng)田方式，決定了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與評(píng)價(jià)的特殊性。

現(xiàn)代分析技術(shù)、儀器的發(fā)展，為中藥成分的分析展示了廣闊的前景，如GC、HPLC、EC等色譜技術(shù)，UV、IR等波譜技術(shù)，各種色譜／波譜聯(lián)用技術(shù)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中藥的質(zhì)量研究與評(píng)價(jià)。然而目前的研究與嘗試，往往是孤立的、分散的缺乏系統(tǒng)性、完整性；在研究的方法上，更沒有建立規(guī)范的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以至于同一個(gè)樣本，由于儀器不同，條件不同，操作者不同，分析的結(jié)果各不相同。

同時(shí)，巧婦難為無米之炊，可供質(zhì)量控制所需的化學(xué)對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)品數(shù)量極其有限，嚴(yán)重制約了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定與產(chǎn)品的檢測(cè)、分析。

復(fù)方是中藥的最大特色，中藥制劑是中藥應(yīng)用的最終形式。現(xiàn)有中藥復(fù)方成藥大多組方藥物過多，用量大，工藝粗糙，劑型落后，有效成分不明確、質(zhì)量不穩(wěn)定、標(biāo)準(zhǔn)水平低，不能為國(guó)際市場(chǎng)接受，也使得中藥在臨床治療上的應(yīng)用無法和西藥抗衡。

中藥的質(zhì)量研究，不應(yīng)僅僅局限于形態(tài)、化學(xué)的指標(biāo)，生物學(xué)評(píng)價(jià)更能反映其內(nèi)在的質(zhì)量。在有效成分不明確或不確定的情況下，其生物活性效價(jià)，更顯重要。在這方面，中藥的研究，相對(duì)于西藥還幾乎是空白。

生命科學(xué)，特別是分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，為中藥材、藥用植物的品種鑒定和道地性特征的研究．提供了新的方法和手段。DNA指紋鑒定、分子標(biāo)記等理論和技術(shù)已經(jīng)開始應(yīng)用于藥用植物、中藥材的分類鑒定，但尚未得到人們的普遍接受，更談不上成為法定的檢驗(yàn)方法。與化學(xué)有效物質(zhì)累積、代謝相關(guān)的功能基因的研究，還只是一種設(shè)想。

計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，使中藥分析與質(zhì)量評(píng)價(jià)的規(guī)范化、自動(dòng)化成為可能。而如何將標(biāo)準(zhǔn)的樣本，標(biāo)準(zhǔn)的提取物，標(biāo)準(zhǔn)的圖譜采用信息技術(shù)進(jìn)行處理、整合，建成中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)，并具有自動(dòng)判別和評(píng)價(jià)功能，還有待于研究開發(fā)。

中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究是復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及到藥材的種質(zhì)基因、生態(tài)環(huán)境、栽培馴化技術(shù)、采收加工、貯運(yùn)、飲片加工炮制、制劑工藝等復(fù)雜因子。因此，在前期研究的基礎(chǔ)上，采用多學(xué)科理論和技術(shù)，利用現(xiàn)代分析技術(shù)手段，建立既達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，又符合中藥實(shí)際狀況，具有中藥自身特色的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)方法學(xué)體系，使之達(dá)到科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化，確保臨床用藥的安全性、有效性，促進(jìn)現(xiàn)代中藥制藥工業(yè)的發(fā)展，逐步實(shí)現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化，提高中藥的國(guó)際地位，具有十分重大的意義。

3　研究思路與方法

3.1　建立現(xiàn)代中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)

3.1.1　中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究；

3.1.2　資源調(diào)查與鑒定；

3.1.3　活性成分研究；

3.1.4　專屬性定性、定量分析方法的建立；

3.1.5　中藥質(zhì)量的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法。

3.2　現(xiàn)代中藥飲片研究

在藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)飲片的標(biāo)準(zhǔn)化；

3.3　中藥復(fù)方（制劑）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

中藥制劑是中藥臨床應(yīng)用的最終形式，也是最難實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的環(huán)節(jié)，因而成為中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究的最重要的內(nèi)容和技術(shù)關(guān)鍵。又以藥材、飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化為前提。

3.3.1　采用超臨界萃取、高效逆流色譜等現(xiàn)代工業(yè)提取方法，對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行提取制備工藝的研究，以適應(yīng)中藥現(xiàn)代化發(fā)展的需要。

3.3.2　復(fù)雜組分中特定成分的定性、定量分析方法的研究；

3.3.3　復(fù)方共同提取過程中化學(xué)有效物質(zhì)的相互影響與變化；

3.3.4　輔料對(duì)待測(cè)成分分析的影響。

4　有毒中藥的鑒定、毒性成分的限量基礎(chǔ)研究

5　中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)與自動(dòng)判別系統(tǒng)

在中藥材、飲片、中成藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，采集標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、圖譜，建立綜合數(shù)據(jù)庫(kù)及多維檢索、判別評(píng)價(jià)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的規(guī)范化、自動(dòng)化、現(xiàn)代化。

5.l　優(yōu)質(zhì)、道地、珍稀中藥材DNA分子標(biāo)記與基因文庫(kù)構(gòu)建

5.1.1　建立優(yōu)質(zhì)、道地、珍稀中藥材DNA指紋圖譜，并作為中藥鑒定與質(zhì)量評(píng)價(jià)的輔助指標(biāo)。

5.1.2　通過DNA分子標(biāo)記，設(shè)計(jì)試劑盒、基因芯片，實(shí)現(xiàn)高通量特異性分子鑒定。

5.1.3　構(gòu)建道地藥材、珍稀瀕危藥用植物的cDNA基因文庫(kù)，保護(hù)藥用植物遺傳多樣性資源。

5.2　優(yōu)質(zhì)中藥材生產(chǎn)管理規(guī)范（GAP）示范研究

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究的最終目的，絕不是被動(dòng)地對(duì)中藥材進(jìn)行檢測(cè)分析，而是通過科學(xué)的、客觀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系的建立，促進(jìn)優(yōu)質(zhì)中藥材生產(chǎn)和規(guī)范管理，生產(chǎn)出產(chǎn)量高、質(zhì)量穩(wěn)定的綠色中藥材，確保中藥產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和臨床用藥的安全有效。

中藥材既是商品，就應(yīng)該有品牌，其品牌就是質(zhì)量和信譽(yù)的象征。因此通過本項(xiàng)目的研究，推出優(yōu)質(zhì)中藥材品牌，以推動(dòng)整個(gè)中藥產(chǎn)業(yè)的工業(yè)化、現(xiàn)代化、標(biāo)準(zhǔn)化。

新藥的開發(fā)研制過程是怎樣進(jìn)行的?

研發(fā)過程需要經(jīng)過藥物的設(shè)計(jì)與篩選、化學(xué)合成與改造、藥劑學(xué)與藥動(dòng)學(xué)研究、工藝與制劑、質(zhì)量檢測(cè)與控制、安全性與臨床評(píng)價(jià)、市場(chǎng)反饋等等許多步驟，面臨問題復(fù)雜。
按照工作內(nèi)容的不同可將新藥研發(fā)分為四個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)和甄別、臨床前研究、臨床研究、新藥申報(bào)及后續(xù)工作。
第一、發(fā)現(xiàn)和甄別包括基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究（包括藥品制備和初篩），發(fā)現(xiàn)和篩選藥物來源。
第二、臨床前研究包括為了確定藥物安全性和有效性所作的實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)及其準(zhǔn)備工作，既藥學(xué)、藥效、藥理和毒理并進(jìn)行臨床申報(bào)。
第三、臨床研究包括I（初步臨床藥理學(xué)研究、人體安全性研究），II（治療作用初步評(píng)價(jià)、安全性研究，III期臨床試驗(yàn)及其準(zhǔn)備工作（擴(kuò)大臨床試驗(yàn)、特殊臨床試驗(yàn)、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)、不良反應(yīng)觀察）。
第四、新藥申報(bào)及后續(xù)工作包括新藥申報(bào)，以及由于SFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局）對(duì)新藥申報(bào)進(jìn)行復(fù)查所要求做的額外工作。

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