對NSAIDs的認(rèn)識——從單極考慮到兩者兼顧

對NSAIDs的認(rèn)識——從單極考慮到兩者兼顧

NSAIDs主要通過抑制炎癥細(xì)胞的環(huán)氧合酶（COX）發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用，是治療骨關(guān)節(jié)炎最為廣泛使用的一大類藥物。COX分為COX-1和COX-2，對COX-2的抑制是NSAIDs治療骨關(guān)節(jié)炎的作用基礎(chǔ)。根據(jù)對COX-1和COX-2抑制程度的比值，將NSAIDs類藥物分為四類：

COX-1特異性抑制劑，只針對COX-1，對COX-2幾乎無作用，如小劑量阿司匹林；

COX非特異性抑制劑，對COX-1和COX-2的抑制無差異，如吲哚美辛、布洛芬、萘普生及雙氯酚酸；

COX-2選擇性抑制劑，有效治療劑量時，對COX-2的抑制明顯大于COX-1，人全血法測定這類藥物對COX-2的選擇性比對COX-1大20倍，代表藥物有美洛昔康等；

COX-2特異性抑制劑，即使在最大治療劑量時也不會對COX-1抑制，對COX-2的抑制作用比對COX-1大100倍以上，如塞來昔布和羅非昔布。

早期的傳統(tǒng)NSAIDs對COX-2和COX-1均具有抑制作用，導(dǎo)致其在發(fā)揮治療作用的同時也抑制了具有胃黏膜保護(hù)作用的生理性前列腺素，這就是傳統(tǒng)NSAIDs副作用產(chǎn)生的主要原因。新的選擇性NSAIDs可通過選擇性抑制COX-2而發(fā)揮治療作用，同時避免因抑制COX-1而產(chǎn)生的相應(yīng)不良反應(yīng)。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對COX-2過度抑制同樣也會引起一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如心血管不良反應(yīng)等。隨著COX-2抑制劑在臨床上的廣泛使用，以及對COX-2研究的不斷深入，人們對NSAIDs藥物的新認(rèn)識也逐漸形成，即COX-2選擇性抑制劑的療效優(yōu)于或類似于傳統(tǒng)NSAIDs，嚴(yán)重胃腸道副作用明顯低于傳統(tǒng)NSAIDs；COX-2特異性抑制劑總的副作用發(fā)生率與傳統(tǒng)NSAIDs無明顯差別，而嚴(yán)重心腦血管副作用發(fā)生率高于傳統(tǒng)NSAIDs。研究顯示，COX-2特異性抑制劑可增加嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險達(dá)42%。

這說明對NSAIDs的臨床應(yīng)用，開始從單純的療效和安全性的單極考慮，趨向于兼顧兩者。（朱國旺）

慢性腎功能衰竭的治療方法有哪些？

(一)治療
慢性腎功能衰竭的治療方法包括內(nèi)科療法、透析療法及腎移植術(shù)。透析療法和腎移植術(shù)無疑是終末期腎衰患者最佳治療選擇，但由于這些療法價格昂貴和供腎來源有限往往并不為大部分患者所接受。另外，某些腎臟病患者在進(jìn)展至終末期腎衰之前，通過合理的內(nèi)科療法，可延緩其病程進(jìn)展的進(jìn)度，少數(shù)尚能完全逆轉(zhuǎn)。因此，應(yīng)重視慢性腎功能衰竭的內(nèi)科保守治療。
1.原發(fā)病和誘因治療對于初次診斷的CRF患者，必須積極重視原發(fā)病的診斷，對慢性腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、IgA腎病、糖尿病腎病等，都需要保持長期治療，同時，也應(yīng)積極尋找CRF的各種誘發(fā)因素，合理糾正這些誘因有可能會使病變減輕或趨于穩(wěn)定并較大程度的改善腎功能。
2.飲食療法慢性腎功能衰竭的飲食療法歷年來被認(rèn)為是其基本的治療措施，為各國學(xué)者所推崇。繼往的飲食療法一般僅限于應(yīng)用低蛋白飲食，但長期低蛋白飲食會影響患者的營養(yǎng)狀況，研究表明慢性腎功能衰竭營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)20%～50%，嚴(yán)重營養(yǎng)不良現(xiàn)認(rèn)為是CRF獨(dú)立的危險因素，直接同患病率與死亡率呈正相關(guān)，因此，目前的飲食療法更傾向于給患者制定更合理的營養(yǎng)治療方案。
(1)確定慢性腎功能衰竭患者營養(yǎng)不良的指標(biāo)：對慢性腎功能衰竭患者進(jìn)行營養(yǎng)狀況監(jiān)測和評估的方法包括生化測定、人體學(xué)測量、身體成分分析及飲食評價(表2)，每一種方法都有一定的局限性，必須綜合考慮。
(2)制訂CRF患者營養(yǎng)治療方案：CRF患者的營養(yǎng)治療方案需根據(jù)患者的腎功能水平、不同病因(如糖尿病腎病、高血壓病、慢性腎炎等)、營養(yǎng)狀況、攝食及消化能力、飲食習(xí)慣等來進(jìn)行制定，盡量做到個體化。原則上應(yīng)有利于患者保持良好營養(yǎng)狀況，或使?fàn)I養(yǎng)不良得到改善;對透析前患者來說，還應(yīng)考慮到有利于控制腎臟基礎(chǔ)疾病、保護(hù)腎功能。制定營養(yǎng)治療方案時，應(yīng)首先保證患者蛋白質(zhì)-氨基酸的充分?jǐn)z入，并兼顧維生素、礦物質(zhì)等營養(yǎng)素的攝入。在發(fā)病機(jī)制中已強(qiáng)調(diào)高蛋白飲食在腎臟病進(jìn)展中的作用，因此，對于透析前CRF患者仍以低蛋白飲食為主，并根據(jù)腎功能損害程度而有所變化，一般在Ccr20～40ml/min(Scr176.8～353.6μmol/L)時，蛋白攝入量(PI)為0.7～0.8g/(kg·d);Ccr10～20ml/min(Scr353.6～707.2μmol/L)，PI為0.6～0.7g/(kg·d);Ccr<10ml/min(Scr≥707.2μmol/L)，PI為0.6g/(kg·d)。
目前廣泛采用的飲食是蛋白質(zhì)入量0.6g/kg體重，其中64%的蛋白質(zhì)為植物蛋白，46%為動物蛋白。每天可以提供35kcal/kg的熱量、0.6g/kg的蛋白質(zhì)、600mg的磷、110g的脂質(zhì)和320g的碳水化合物。除此之外，還要補(bǔ)充足量的微量元素和維生素。
對于蛋白質(zhì)的質(zhì)量也應(yīng)給予考慮，一般給予含必需氨基酸(EAA)含量較高的食物，作為熱卡主要來源的主食，則選用蛋白質(zhì)量盡可能低的食物(表3)。對于透析治療患者則無需嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入，一般應(yīng)保持1.0～1.4g/(kg·d)。補(bǔ)充必需氨基酸或α-酮酸對慢性腎衰患者有其獨(dú)特的療效，因?yàn)橹型砥贑RF患者均有明顯的必需氨基酸缺乏，而普通飲食蛋白必需氨基酸含量均低于50%，難以滿足患者需要。而補(bǔ)充外源性必需氨基酸，則可使體內(nèi)必需氨基酸/必需氨基酸比例失調(diào)得到糾正，因而有利于改善蛋白合成，也可使氮代謝產(chǎn)物的生成減少。
α-酮酸(α-KA)是氨基酸前體，通過轉(zhuǎn)氨基或氨基化的作用，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的氨基酸，其療效與EAA相似，且有以下優(yōu)點(diǎn)：
①尿素氮生成率及BUN下降更為顯著，蛋白合成與分解的比率增高。
②可降低血磷堿性磷酸酶和PTH水平。
③在動物實(shí)驗(yàn)中α-KA無導(dǎo)致GFR升高或白蛋白排泄增加現(xiàn)象。
④延緩CRF進(jìn)展。
市售α-KA制劑以腎靈片為主，一般每次4～8片，3次/d，長期服用者副作用不明顯，少數(shù)患者(5%)可出現(xiàn)高鈣血癥，停藥或減藥后可自愈。因此對高鈣血癥患者慎用或禁用。
EAA的補(bǔ)充可由口服和靜脈滴注兩種途徑進(jìn)行，后者對食欲不振患者更適合?？诜Ｓ昧繛?次/d，每次14.5g，靜滴為200～250ml/d或0.2～0.3g/(kg·d)。目前，臨床上多主張低蛋白飲食與EAA或α-KA等合用，據(jù)報(bào)道此方案不僅適用于透析前期患者，也適用于透析患者，而不會引起嚴(yán)重營養(yǎng)不良。熱量攝入量一般應(yīng)為30～35kcal/(kg·d)，氮(g)熱量(kcal)攝入比應(yīng)為1∶300～1∶400，以保證蛋白質(zhì)和氨基酸的合理利用，減少組織蛋白的分解，真正達(dá)到補(bǔ)充蛋白質(zhì)、氨基酸所引起的負(fù)氮作用。其中碳水化合物應(yīng)占熱卡攝入的70%左右;脂肪攝入應(yīng)注意多價不飽和脂肪酸(PUFA)與飽和脂肪酸(SFA)比值≥1。增加PU-FA的攝入，可改善患者脂代謝，減輕動脈硬化的程度。
注意補(bǔ)充水溶性維生素，尤其是維生素B6和葉酸。并按病情補(bǔ)充礦物質(zhì)和微量元素如鐵和鋅。
此外，對CRF患者營養(yǎng)治療也包括一些輔助藥物的應(yīng)用，過去曾應(yīng)用丙酸睪酮、苯丙酸諾龍等藥來促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，但由于療效有限，目前并不提倡。近年報(bào)道應(yīng)用人類重組生長因子(r-hGH)和胰島素樣生長因子(r-hIGF-1)治療CRF患者營養(yǎng)不良，療效尚好。其他如糾正酸中毒和電解質(zhì)紊亂，給予胃動力藥如多潘立酮(嗎叮啉)、口服活性維生素D及糾正腎性貧血制劑r-hEPO等，對糾正CRF營養(yǎng)不良均有一定的療效。
3.替代療法包括血液透析、腹膜透析、腎移植，腎移植生活質(zhì)量最高。當(dāng)血肌酐高于707μmol/L或GFR<10ml/min(糖尿病患者<15ml/min)，且患者開始出現(xiàn)尿毒癥臨床表現(xiàn)經(jīng)治療不能緩解時，便應(yīng)做透析治療。在此前應(yīng)讓患者作好思想準(zhǔn)備，以便對血透、腹透或腎移植作出抉擇。通常應(yīng)先透析一個時期，才考慮腎移植。透析療法可替代腎的排泄功能，但不能替代內(nèi)分泌和代謝功能。血液透析(簡稱血透)和腹膜透析(簡稱腹透)的療效相近，各有其優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用上可互為補(bǔ)充。
(1)血液透析：應(yīng)預(yù)先(血透前數(shù)周)做動-靜脈內(nèi)瘺(血管通路);透析時間每周≥12h，一般每周做3次，每次4～6h;堅(jiān)持充分合理的透析，可有效提高患者的生活質(zhì)量，不少患者能存活20年以上。
(2)腹膜透析：持續(xù)性不臥床腹膜透析療法(CAPD)對尿毒癥的療效與血液透析相同。CAPD尤適用于有心腦血管合并癥患者、糖尿病患者、老年人、小兒患者或做動-靜脈內(nèi)瘺困難者。CAPD是持續(xù)地進(jìn)行透析，尿毒癥毒素持續(xù)地被清除，血流動力學(xué)變化小，保護(hù)殘存腎功能優(yōu)于血透，對存在心腦血管疾病的患者較血透安全。使用雙聯(lián)系統(tǒng)，腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)病率已顯著降低。
(3)腎移植：成功的腎移植能夠恢復(fù)正常的腎功能(包括內(nèi)分泌和代謝功能)。目前，移植腎的1年存活率約85%，5年存活率約60%。移植腎可由尸體或親屬供腎(由兄弟姐妹或父母供腎)，要在ABO血型配型和HLA配型合適的基礎(chǔ)上，選擇供腎者。HLA配型佳者，移植腎的存活時間較長。腎移植需長期使用免疫抑制劑，以防排斥反應(yīng)，常用的藥物為糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素，硫唑嘌呤和(或)霉酚酸酯(麥考酚嗎乙酯)等。由于腎移植后使用大量免疫抑制劑，患者并發(fā)感染及惡性腫瘤的發(fā)病率增加。
4.并發(fā)癥的治療
(1)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的治療：
①心包炎：心包炎重在預(yù)防。通過透析療法將BUN降低60%以上可預(yù)防尿毒癥性心包炎。
有嚴(yán)重胸痛者需用止痛藥。阿司匹林及含阿司匹林藥物止痛效果不明顯，而且可加重出血傾向?qū)е滦陌怀鲅?。哌替?度冷丁)潴留可引起精神錯亂和癲癇發(fā)作，均不宜使用。嗎啡對止痛有效。
考慮到心包炎是一種炎癥性疾病，有人主張用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，可直接注入心包腔內(nèi)，以減少粘連，但效果不肯定。
最重要的治療是啟動透析或加強(qiáng)透析。心包有積液時可行外科手術(shù)引流或開窗，以防止心包填塞。如果加強(qiáng)透析10～14天后無反應(yīng)，可考慮做心包切除手術(shù)。
②心肌?。簩ξｋU因素的預(yù)防可降低心血管病的死亡率。這些危險因素的預(yù)防包括控制高血壓、降低血脂、停止吸煙和對左心室肥厚的干預(yù)。此外還應(yīng)采取一些方法來干預(yù)尿毒癥相關(guān)疾病，如用紅細(xì)胞生成素糾正貧血、預(yù)防和治療甲旁亢、充分透析、防止?fàn)I養(yǎng)不良的發(fā)生和選擇對終末期腎病有效的治療方案等，將在下面分別敘述。
③充血性心力衰竭：對于慢性腎衰病人伴有左心室擴(kuò)張和收縮期衰竭以及左心室肥厚而收縮期功能正常的充血性心力衰竭病人的治療方案可參見圖3。
有人報(bào)道，ACEI能改善充血性心力衰竭的癥狀，改善無癥狀性不伴腎臟病的收縮期衰竭者的臨床轉(zhuǎn)歸。無腎臟病的充血性心力衰竭病人應(yīng)用地高辛治療效果好。對舒張期功能不全的充血性心力衰竭病人不要使用地高辛，宜采用ACEI、鈣通道阻滯藥或β阻滯藥治療。
④高血壓：血壓即使中等度升高，也應(yīng)限制鹽的攝入，控制在2g(NaCl：5g/d)。一般情況下可用噻嗪類利尿劑，如Scr>2mg/dl，宜采用襻利尿劑。有蛋白尿或腎病綜合征的病人宜用ACEI，可減少蛋白尿，減輕腎臟病的進(jìn)展，但在腎血管性高血壓或低腎素性低醛固酮血癥時應(yīng)禁用。ACEI最好與鈣通道阻滯藥合用，療效更佳。嚴(yán)重高血壓時可同時使用3種降壓藥物。血壓宜控制在正常范圍內(nèi)。
A.目前，臨床上常用的有腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷藥和鈣阻滯藥，主要為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素I型受體拮抗藥(ARB)。
ACEI根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為三大類：
a.巰基類：以卡托普利(Captopril)為主，本類作用時間較短，每天需服藥2～3次才可保證血壓充分得到控制。
b.羧基類：常用的有依那普利(Enalapril)、貝那普利(Benazepril)、雷米普利(Ramipri1)等，藥效長，一般1次服藥即能維持24h。
c.膦基類：以福辛普利(Fosinopril)為代表。
B.ARB也可分為三大類：
a.聯(lián)苯四唑類：以氯沙坦(Losartan)、厄貝沙坦(Irbsartan)為主。
b.非聯(lián)苯四唑類：以SK&F108566、R117289為主。
c.非苯環(huán)類：以纈沙坦(Valsartan)、CQP45933為主。目前，臨床上常用的有氯沙坦和纈沙坦。
ACEI在臨床應(yīng)用已有多年，已積累了豐富的動物和臨床實(shí)驗(yàn)資料，證實(shí)對慢性腎功能衰竭具肯定的療效，能夠延緩腎功能下降趨勢，其中卡托普利和貝那普利曾分別在較大系統(tǒng)糖尿病腎病、各型腎小球腎炎、小管間質(zhì)性腎病等臨床應(yīng)用，證明有一定療效。此外，某些患者在應(yīng)用ACEI和ARB過程中可出現(xiàn)血鉀升高，一般平均升高0.4mmol/L，血鉀升高達(dá)6～8mmol/L以上則罕見，但在使用ACEI過程中仍應(yīng)注意血鉀升高，當(dāng)血鉀水平>5mmol/L時應(yīng)避免使用。關(guān)于ACEI過程中出現(xiàn)的咳嗽等副反應(yīng)，主要與此類藥物引起的一些激肽類和P物質(zhì)增加有關(guān)，必要時可更換成ARB。
鈣阻滯藥(CCB)可以有效降低血壓，其中第3代雙氫吡啶類CCB，包括氨氯地平(絡(luò)活喜)、拉西地平(Lacidipine)等，作用緩和且無直立性低血壓等副作用。許多臨床實(shí)驗(yàn)表明用后可以使腎鈉排泄增加，對延緩腎功能進(jìn)展有一定療效，但遠(yuǎn)不比ACEI及ARB明顯。CCB保護(hù)腎功能機(jī)制為抗氧化作用，減輕氧自由基引起的腎損害;對抗去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等縮血管作用;減少腎組織鈣鹽沉積和抑制血小板的活化和聚集，抑制血小板活化因子、TXA2的合成，從而減輕腎功能損害。
(2)脂質(zhì)紊亂的治療：用于治療高血壓的噻嗪類利尿藥可導(dǎo)致脂質(zhì)紊亂，特別能升高TG和LDL-膽固醇。β阻滯藥能進(jìn)一步加重高三酰甘油血癥。因?yàn)檫@些藥物能降低脂肪分解活性，從而延緩富含三酰甘油的代謝。故均不宜使用。
肉毒堿缺乏可使游離脂肪酸合成三酰甘油增多。尿毒癥可通過繼發(fā)性甲旁亢引起肌肉肉毒堿棕欖油酸轉(zhuǎn)化酶的功能異常。PTH可抑制這種酶，從而降低長鏈脂肪酸的氧化。血透病人口服或靜注卡尼丁汀(肉毒堿)可能改善脂肪代謝異常，使三酰甘油水平下降，HDL膽固醇水平升高，但療效不肯定。
降脂藥氯貝丁酯(安妥明)和吉非貝齊(諾衡)降低三酰甘油最有效。但長期療效不肯定，而且腎衰患者長期使用有出現(xiàn)橫紋肌溶解的危險。
少數(shù)患者有高膽固醇血癥。羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑如洛伐他汀(美降脂)和辛伐他汀(舒降脂)可有效而安全(至少短期使用如此)地降低血膽固醇水平到可以接受的程度。
還可試用紅細(xì)胞生成素(EPO)、高效透析。絕經(jīng)期婦女可用雌激素替代療法。EPO有輕度降血脂作用(7%～10%)，機(jī)制不明。絕經(jīng)期婦女口服雌二醇可使血清總HDL水平升高達(dá)16%，載脂蛋白A-I升高近25%。
(3)出血的治療：透析能改善血小板功能異常，減輕出血的危險性。但是，血液透析本身通過血液與透析器人工膜的相互作用，以及使用肝素抗凝可引起血小板粘連和活化，從而參與血小板功能異常和出血傾向。因此，人們從事于開發(fā)一些可以不用肝素抗凝劑進(jìn)行血液透析的膜材料。其中一種稱為乙烯乙烯基乙酸共聚物中空纖維膜。使用這種膜做透析器時，如果透析血流量>200ml/min的話，可不需用肝素抗凝，可用于出血高危的病人。
給血液透析病人使用低分子量肝素抗凝可減少出血危險性。用依前列醇(PGI2)抗凝能完全抑制血小板凝聚而不引起出血，但它可以引起一些副作用如頭痛、面部發(fā)紅、心動過速和胸腹疼痛，使其應(yīng)用受到限制。
重組水蛭素可能是替代肝素的一種較理想的抗凝藥物。有資料證明輸注紅細(xì)胞能糾正慢性腎衰病人的出血時間延長，從而可治療尿毒癥出血。
重組人類紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)的使用可糾正貧血。當(dāng)紅細(xì)胞比容升高到27%～32%時，出血時間延長得到糾正。EPO還可改善和恢復(fù)血小板的凝聚性。
冷凝聚血漿(cryoprecipitate)是一種富含VⅢ因子、vWF、纖維蛋白原和纖維連接蛋白的血漿衍生物，可縮短出血時間。有人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)尿毒癥病人出血時間>15min時，靜注此藥1h后可使出血時間縮短，4～12h后可使其恢復(fù)到正常水平，其作用機(jī)制不明。但由于療效不肯定，以及可能傳播肝炎，故未推廣使用。有人正在研究另外一種代用品去氨加壓素(desmopressin：1-deamino-8-D—argininevesopressin)。這是一種抗利尿激素的合成衍生物，可使體內(nèi)儲存的vWF釋放出來。一項(xiàng)研究結(jié)果表明去氨加壓素(desmopressin)可一過性糾正慢性腎衰，病人的出血時間可能延長。
(4)貧血的治療：過去主要依靠反復(fù)輸血治療尿毒癥貧血，但是療效不穩(wěn)定，還可傳播肝炎和艾滋病，并引起鐵質(zhì)沉著和抗HLA抗體的產(chǎn)生，不利于器官移植。
促紅細(xì)胞生成素主要在腎臟內(nèi)合成，它可促進(jìn)干細(xì)胞的造血，是維持正常造血的重要內(nèi)分泌素。慢性腎衰時由于腎實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性破壞，紅細(xì)胞生成素合成相對缺乏，不能足夠地促進(jìn)干細(xì)胞造血，是引起尿毒癥貧血的主要因素。
人工重組人類紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)(商品名利血寶)，近幾年來被應(yīng)用于腎性貧血的治療，取得了非常滿意的效果。rHuEPO含有165種氨基酸，與紅細(xì)胞形成單位(BFU-E)和紅系集落形成單位(CFU-E)的特異性受體相互作用，刺激BFU-E的分化，防止CFU-E的程序性細(xì)胞死亡以維持正常造血功能。該藥為腎性貧血提供了重要的治療方法?，F(xiàn)在已有多種國產(chǎn)產(chǎn)品問世，如紅細(xì)胞生成素(寧紅欣，益比奧)等。
rHuEPO可用作靜脈或皮下注射，皮下注射效果更佳，與靜脈注射相比，達(dá)到同樣紅細(xì)胞比容所需劑量可減少20%～30%。推薦的劑量為50U/(kg·d)，靜脈或皮下注射，每周3次，注射后的紅細(xì)胞比容應(yīng)每周增長0.5%～1%。如增長不滿意，應(yīng)檢查是否缺鐵，必要時增加rHuEPO的劑量。達(dá)到預(yù)定指標(biāo)后改為維持劑量，要因人而異。rHuEPO使用后可大大減少輸血量，減少肝炎、艾滋病的傳播和鐵的存積，減少抗HLA抗體的形成。
rHuEPO治療腎性貧血的目標(biāo)值為紅細(xì)胞比容達(dá)到33%～36%，血紅蛋白達(dá)到11～12g/dl。貧血糾正后，左心室肥厚減輕或消失，可縮短出血時間，使血小板黏附和凝聚功能恢復(fù)正常，改善因貧血引起的識別功能和腦電圖的異常改變。并且可以改善病人的生活質(zhì)量，特別有利于運(yùn)動能力、生命力和性功能的改善。
使用rHuEPO后，由于造血時所需的鐵量顯著增加，欲達(dá)上述目標(biāo)值，必須補(bǔ)充足夠的鐵。鐵供應(yīng)充足的指標(biāo)是使轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)≥20%，血清鐵蛋白水平≥100ng/ml。
補(bǔ)鐵的途徑有口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射3種?？诜蚣?nèi)注射鐵劑有很多缺點(diǎn)，往往達(dá)不到糾正貧血的目的，而且可能出現(xiàn)副作用。因此，西方國家均推薦使用靜脈補(bǔ)鐵的方法。rHuEPO配合靜脈補(bǔ)鐵可以較快較好地糾正貧血。靜脈補(bǔ)鐵制劑目前正在國內(nèi)進(jìn)行多中心的臨床觀察。
rHuEPO的副作用為血壓升高(見于30%～40%的病人)而需加大降壓藥物的劑量，可能與rHuEPO抑制擴(kuò)張血管的NO的生成和(或)刺激收縮血管的內(nèi)皮素的釋放而導(dǎo)致血管收縮有關(guān)。少數(shù)病人可出現(xiàn)癲癇。其他少見的副作用為頭痛、肌肉痛、流感樣癥狀和注射部位刺痛。
(5)繼發(fā)性甲旁亢的治療：繼發(fā)性甲旁亢的治療主要針對其主因，即糾正低鈣血癥、高磷血癥和補(bǔ)充α骨化三醇(二羥膽骨化醇)。對于藥物療效不佳的病人，還可做經(jīng)皮(甲狀旁腺內(nèi))乙醇注射法(PETI)或甲狀旁腺切除術(shù)。
①糾正高磷血癥：糾正高磷血癥需要限制磷的攝入和磷結(jié)合劑的應(yīng)用。
A.限制磷的攝入：限制飲食中磷的攝入。每天攝入量不超過600～900mg(193～290mmol/L)，對GRF為30～60ml/min患者至為重要。含磷較多的食物為黃豆(571mg%)、腐竹(598mg%)、小豆(386mg%)、綠豆(360mg%)、紫菜(457mg%)、牛奶粉(883mg%)，應(yīng)注意避免食用。
B.磷結(jié)合劑的應(yīng)用：限磷不滿意而血磷增高時，應(yīng)使用磷結(jié)合劑，可使唾液、膽汁和腸液中的磷轉(zhuǎn)換為不能吸收者。進(jìn)食含磷食物過多(>2.0g/d)可能減低磷結(jié)合劑的作用。
常用的磷結(jié)合劑有氫氧化鋁、鈣制劑(碳酸鈣、醋酸鈣)及鎂制劑。氫氧化鋁可在腸道內(nèi)與磷結(jié)合，減少磷的吸收，從而降低血磷，減輕纖維性骨炎。但長期使用可致鋁中毒，引起鋁相關(guān)性骨病、腦病和貧血，故僅在血磷很高且血鈣不低甚至高鈣血癥時使用，一旦血磷降至正常，即需停用而改用鈣劑。有人報(bào)道，短期服用不超過每天3g劑量的氫氧化鋁不會引起鋁中毒。
醋酸鈣和碳酸鈣也是磷結(jié)合劑，用于降低血磷，也能提高血鈣從而降低PTH的分泌，前者較后者更具優(yōu)越性，因?yàn)榇姿徕}結(jié)合磷的作用大于碳酸鈣，用較小劑量的醋酸鈣即可達(dá)到用較大劑量碳酸鈣的目的。最近有資料表明，醋酸鈣比碳酸鈣能更好地結(jié)合磷。碳酸鈣只在酸性環(huán)境中分解，而醋酸鈣則在酸性或堿性環(huán)境下均能分解，而晚期腎衰病人往往有鹽酸缺乏或者服用H2阻滯藥，因而影響碳酸鈣與磷的結(jié)合。
補(bǔ)充適量鈣劑可糾正低血鈣，大量補(bǔ)鈣則可導(dǎo)致高鈣血癥而引起異位性軟組織鈣化，尤其與維生素D制劑合用時。因此，使用鈣劑時必需嚴(yán)密觀察血鈣濃度，特別對于接受血透治療者更為重要。如果用碳酸鈣或醋酸鈣引起高鈣血癥，可以短期使用氫氧化鋁降低血磷。
碳酸鈣的劑量為2.5～20g/d(含鈣40%，亦即元素鈣含量為1000～8000mg/d)，可由較小劑量開始逐漸增加劑量至將血磷水平控制到4.5～5.5mg/dl(1.5～1.8mmol/L)或出現(xiàn)高鈣血癥為止。推薦的劑量為元素鈣每天1500mg，但亦因人而異。如國內(nèi)常用的維生素D3/碳酸鈣(鈣爾奇D)每片含元素鈣600mg，凱斯立D每片含元素鈣500mg，二者均應(yīng)口服3次/d，1片/次。健骨鈣每片含元素鈣300mg，應(yīng)每天補(bǔ)充5～6片。劑量過小往往不能達(dá)到降低血磷目的，劑量過大又有引起高鈣血癥的可能，故應(yīng)適當(dāng)掌握劑量，經(jīng)常檢查血漿鈣、磷水平，并據(jù)此調(diào)節(jié)鈣劑的劑量。鈣劑最好在進(jìn)餐時服用，這樣既可與飲食中的磷結(jié)合，又可減少游離鈣在腸道中的吸收。另外，值得注意的是，在高磷血癥沒有得到糾正以前，不要同時使用α骨化三醇，因?yàn)殁}制劑和α骨化三醇都能升高血鈣，如果血磷未降，而血鈣升高，鈣磷乘積超過60，就有產(chǎn)生轉(zhuǎn)移性鈣化的危險。
鎂制劑如氫氧化鎂應(yīng)避免使用，因其能引起腹瀉和高鎂血癥。
由于含鈣的磷結(jié)合劑可能引起高鈣血癥，含鋁的磷結(jié)合劑可能產(chǎn)生鋁中毒，人們致力于開發(fā)不含鈣、鋁的磷結(jié)合劑。新近開發(fā)的磷結(jié)合劑有renagel、鹽酸鑭(lanthanum-chlorid-hydrate)和三價鐵基磷結(jié)合劑(Fe-Ⅲbasedphosphatebinders)。
Renagel是一種不含鈣和鋁的磷結(jié)合劑，它能有效地降低血磷和血漿PTH水平而不引起高鈣血癥或其他副作用，用藥期間還能使血清膽固醇水平下降。每個膠囊含量為440mg,3次/d，每次2～4個膠囊。在歐美等國已廣泛使用，但國內(nèi)目前尚無銷售。臨床觀察表明，三價鐵基磷結(jié)合劑能結(jié)合食物中的磷，口服或靜脈注射可降低血清磷水平。
②糾正低鈣血癥：低鈣血癥時應(yīng)長期補(bǔ)鈣，可提高血鈣濃度，降低血清堿性磷酸酶和PTH。當(dāng)GRF為40～10ml/min時，每天應(yīng)補(bǔ)鈣1.2～1.5g;GPF<10ml/min時應(yīng)補(bǔ)1.0～2.0g/d。
如果有嚴(yán)重的高磷血癥，補(bǔ)鈣能提高血鈣而增加鈣磷產(chǎn)物導(dǎo)致軟組織鈣化，因此，使用含鈣的磷結(jié)合劑時應(yīng)經(jīng)常檢查血清鈣、磷，一旦出現(xiàn)高鈣血癥或降磷不滿意而血鈣升高，鈣磷乘積超過60時應(yīng)停用鈣劑，可考慮短期使用氫氧化鋁磷結(jié)合劑使血磷降到<1.77mmol/L后再補(bǔ)鈣。
③α骨化三醇(二羥膽骨化醇)的應(yīng)用：二羥膽骨化醇缺乏是導(dǎo)致繼發(fā)性甲旁亢最重要的原因。當(dāng)GFR下降到低于40ml/min時，二羥膽骨化醇水平即開始下降，終末期腎衰時顯著減少。有功能的腎組織的減少和早期高磷血癥對二羥膽骨化醇的抑制均參與了二羥膽骨化醇合成的減少。此時宜用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)或其他類似制劑治療，但在治療以前，必需將高磷血癥基本控制，否則α骨化三醇(二羥膽骨化醇)能促進(jìn)腸道內(nèi)磷的吸收而加重高磷血癥。所有晚期腎衰病人，當(dāng)其血漿iPTH>正常高限的3倍時，即應(yīng)開始α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療，因?yàn)榛钚跃S生素D制劑對于血液透析病人PTH的抑制作用優(yōu)于單用鈣劑者。血漿iPTH低于正常高限2倍者不宜采用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療，以免發(fā)生低轉(zhuǎn)換型骨病(或無力型骨病)。
常用的活性維生素D制劑有維生素D2、維生素D3、1，25-(OH)2D3[二羥膽骨化醇，商品名為羅鈣全和1α-(OH)D3]。1，25-(OH)2D3不需在肝、腎內(nèi)轉(zhuǎn)化，1α-(OH)D3則需經(jīng)肝臟中25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?，25-(OH)2D3，但無需腎臟α-羥化酶的參與。
α骨化三醇(二羥膽骨化醇)也可以靜脈注射(商品名為溉醇)，每周2～3次，0.5～2.0μg/d，于透析結(jié)束時給藥。腹膜透析病人也可以腹腔內(nèi)注射，應(yīng)注意將藥物直接注入腹腔導(dǎo)管內(nèi)而不要加入到透析袋內(nèi)，以免藥物被結(jié)合掉。
長期大劑量α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療可降低血清堿性磷酸酶和PTH，減少骨吸收，使兒童維生素C缺乏病和成人骨軟化減輕或痊愈，但應(yīng)注意鈣磷乘積不要過高，導(dǎo)致異位性軟組織鈣化。
α骨化三醇(羅鈣全)與阿法骨化醇(阿法D3)是國內(nèi)常用的制劑，常規(guī)劑量為0.25～0.75μg/d。如使用4～6周后血鈣上升<0.25mmol/L(0.5mg/dl)，應(yīng)每天增加0.25～0.5μg。
有人認(rèn)為，用大劑量口服或靜脈注射α骨化三醇或阿法骨化醇(阿法D3)沖擊治療較嚴(yán)重的繼發(fā)性甲旁亢，可以收到比常規(guī)劑量更好的效果;對于用常規(guī)劑量無效的病例也可以收效。常用劑量為2～4μg，每周2次口服或靜脈注射。用藥4周后，可使iPTH及堿性磷酸酶明顯下降，繼續(xù)用藥可使其持續(xù)下降至正常高限的2～3倍，此時可改為常規(guī)劑量維持(0.25～0.5μg/dl)或停藥。用藥過程中血鈣升高，血磷降低，骨痛、瘙癢、肌無力等癥狀可明顯改善。
用α骨化三醇治療無效者，常見于嚴(yán)重的纖維性骨炎，血PTH顯著增高者或血PTH水平不高，只有單純性骨軟化而無甲旁亢骨病者。用活性維生素D治療的目的，不是要將iPTH降至正常范圍，而是將iPTH控制到正常上限的2～3倍。稍高于正常值對于正常骨的重塑(remodeling)是必要的，這可能是由于靶器官在尿毒癥時對PTH發(fā)生抵抗所致。過多抑制PTH會導(dǎo)致無動力性骨病(adynamicbonedisease)的發(fā)生。
每個病人對活性維生素D治療的反應(yīng)各有不同。受抑制的程度似與治療前繼發(fā)性甲旁亢的嚴(yán)重程度有關(guān)。某些觀察表明，經(jīng)α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療的病人只有大約50%獲得持續(xù)的PTH下降。因此，嚴(yán)重的甲旁亢仍然是難以處理的問題。對治療反應(yīng)不良的確切原因還不清楚，可能影響的因素為：由于彌漫性和結(jié)節(jié)性甲狀旁腺增生和肥大引起的有功能的腺體增多;α骨化三醇(二羥膽骨化醇)受體缺乏;對大劑量藥物的耐受性差以及單個甲狀旁腺細(xì)胞對鈣的敏感性改變等。
盡管早期研究曾經(jīng)提示α骨化三醇(二羥膽骨化醇)治療可以使甲狀旁腺腺體恢復(fù)原狀，但最近的前瞻性研究并未能證實(shí)治療后甲狀旁腺腺體縮小。因此，早期預(yù)防性治療對于防止治療沒有反應(yīng)的甲旁亢可能是重要的。嚴(yán)重的甲旁亢可能需要做甲狀旁腺切除。
④透析前病人α骨化三醇(二羥膽骨化醇)的應(yīng)用：透析前腎衰繼發(fā)性甲旁亢病人是否需要使用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)還沒有定論。過去有人擔(dān)心應(yīng)用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)可能通過引起高鈣血癥、高磷血癥和高尿鈣癥而加速腎功能的喪失。但是有些報(bào)道說明，只要避免高鈣血癥的發(fā)生，使用α骨化三醇(二羥膽骨化醇)通常不引起腎功能的變化。因此，小劑量的α骨化三醇(二羥膽骨化醇)(0.25μg/d)似乎是安全的，而且能有效地降低PTH的分泌。另有人報(bào)道，對輕至中度腎衰病人每天給予碳酸鈣也能有效地治療繼發(fā)性甲旁亢。
⑤二羥膽骨化醇類似物：未來使用合成的維生素D類似物可能避免α骨化三醇(二羥膽骨化醇)的副作用，這些藥物如22-oxacalcitriol(OCT)、1α-(OH)D2或19-nor-1，25-(OH)2D2、paricalcitol、zemplar。這些藥物沒有或少有對鈣和磷的副作用，但能抑制PTH的分泌。Oxacalcitriol對維生素D結(jié)合蛋白的親和力低，因此，有較多的藥物以游離形式存在，使其比α骨化三醇(二羥膽骨化醇)能更為迅速地代謝，半衰期短，可以解釋對腸道鈣吸收的較小而且時間較短暫的刺激。初步臨床觀察表明，這些制劑能抑制血漿PTH水平而不引起顯著的副作用。但也有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，此藥給予尿毒癥伴有較嚴(yán)重的繼發(fā)性甲旁亢大鼠也可引起顯著的高鈣血癥。其效果似乎并不優(yōu)于1，25-(OH)2D3。第二種維生素D類似物19-nor-1，25-(OH)2D2，曾在78例血漿。PTH超過400pg/ml的血透病人進(jìn)行了雙盲和安慰劑對照的隨機(jī)觀察。每周3次給予安慰劑或19-nor-1，25-(OH)2D2共12周。19-nor-1，25-(OH)2D2的劑量每隔2周增加1

化妝品中添加的“水楊酸”是否屬于非甾體類抗炎藥（NSAIDS）？如果屬于，是哪一類（分類見補(bǔ)充）？謝謝

不是的，這里所說的水楊酸是一種酸，而非甾體類抗炎藥是乙酰基水楊酸鹽，就像碳酸和碳酸鈣的關(guān)系，碳酸就是一種酸，碳酸鈣是石頭，碳酸氫鈉是小蘇打，明白了嗎？化妝品中的水楊酸主要是起角質(zhì)剝脫作用，去除老化的角質(zhì)層，是皮膚看起來更細(xì)嫩。

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