利福平可用于治療球菌引發(fā)的慢性炎癥

利福平可用于治療球菌引發(fā)的慢性炎癥

本報湖南訊 一位慢性腎盂腎炎患者，病史已有8年，炎癥反復(fù)發(fā)作，由于對很多藥物產(chǎn)生耐藥，常規(guī)治療不僅沒有達(dá)到滿意療效，還出現(xiàn)許多并發(fā)癥?；颊呷涨皝淼胶舷嫜裴t(yī)院感染科就診，根據(jù)患者的情況，醫(yī)生給她使用了一種傳統(tǒng)的老藥利福平治療。服用3天后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

為何治療結(jié)核的老藥利福平對腎盂腎炎也有很好的療效？該院感染科李聰智副教授解釋說，利福平是抗結(jié)核病的一線藥，但它的其他作用卻被很多臨床醫(yī)生所忽視，如用于治療耐藥金葡菌、肺炎球菌、鏈球菌感染，還對腸球菌感染的輕、中度的慢性疾病有較好療效。對于肝功能良好的腎盂腎炎患者，利福平可以作為次選藥物。

腎盂腎炎有一部分是因為感染腸球菌所引發(fā)的炎癥。大多數(shù)情況下，腸球菌所致慢性腎盂腎炎應(yīng)首選萬古霉素治療，但由于該藥對腎臟功能有一定的損傷，并且需要靜脈滴注，而耐萬古霉素的腸球菌感染也已有報道，因此，對于老年患者和門診治療的腎盂腎炎患者，若細(xì)菌培養(yǎng)為腸球菌的話，在肝功能正常的情況下，可考慮采用利福平治療，能取得令人滿意的療效。

什么情況下可以用利福平治療感染？李聰智認(rèn)為，對于球菌（如腸球菌、金葡菌、肺炎球菌、鏈球菌感染等）培養(yǎng)呈陽性的疾病，如流行性出血熱、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、慢性腎盂腎炎、慢性腹瀉患者，在使用大量抗菌藥后引發(fā)菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸炎、泌尿系統(tǒng)感染、膽囊炎、慢性盆腔炎等輕中度的慢性疾病，在使用其他藥物療效不佳或并發(fā)癥多時，可考慮用利福平來治療。

李聰智教授同時還強(qiáng)調(diào)，利福平治療球菌引發(fā)的慢性感染不能作為首選藥物，只能作為次選藥物，且需在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下并及時調(diào)整藥物的使用。還必須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，有嚴(yán)重肝功能障礙的不能使用。一般情況下，一個療程為10天至半個月。同時，可根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果采用“車輪戰(zhàn)”，和其他藥物交替使用，以免產(chǎn)生耐藥或嚴(yán)重的并發(fā)癥。

（嚴(yán)慧平）

復(fù)方利福平膠囊說明書簡介

版本：國家藥品監(jiān)督管理局2002年公布的第二批化學(xué)藥品說明書

說明：復(fù)方利福平膠囊說明書由國家藥品監(jiān)督管理局于2002年02月05日藥監(jiān)注函［2002］58號《關(guān)于公布第二批化學(xué)藥品說明書目錄的通知》發(fā)布。國家藥品監(jiān)督管理局公布的說明書是規(guī)范修訂后的建議參考樣稿，企業(yè)如有疑異，可提出修改意見。〔適應(yīng)癥〕應(yīng)與原批準(zhǔn)的內(nèi)容一致；〔不良反應(yīng)〕、〔藥物相互作用〕等項內(nèi)容，企業(yè)提供的說明書不能比樣稿所列的少。對于說明書樣稿中的空項或未列全的項目，應(yīng)要求企業(yè)根據(jù)實際情況填寫，如商品名、規(guī)格等。
【藥品名稱】

通用名：復(fù)方利福平膠囊
商品名：

英文名：Compound Rifampicin Capsules

漢語拼音：Fufɑnɡ Lifupinɡ Jiɑonɑnɡ

本品為復(fù)方制劑，每粒含活性成分利福平0.15g、異煙肼0.075g。

【性狀】

本品為膠囊劑。

【藥理毒理】

本品為抗結(jié)核藥，是利福平和異煙肼的復(fù)方制劑。利福平對結(jié)核分枝桿菌和部分非結(jié)核分枝桿菌（包括麻風(fēng)分枝桿菌等）在宿主細(xì)胞內(nèi)外均有明顯的殺菌作用。異煙肼對各型結(jié)核分枝桿菌都有高度選擇性殺菌作用，對生長繁殖期結(jié)核分枝桿菌作用強(qiáng)，對靜止期作用較弱且慢。兩者合用可以加強(qiáng)抗菌活性，并減少耐藥菌株的產(chǎn)生。

利福平與依賴于DNA的RNA多聚酶的b亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA 轉(zhuǎn)錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。異煙肼的作用機(jī)制可能是抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸的合成而使細(xì)胞壁破裂。

【藥代動力學(xué)】

本品口服吸收良好，服藥后1～2小時異煙肼達(dá)血藥峰濃度（Cmax），1.5～4小時利福平達(dá)血藥峰濃度（Cmax）。成人一次口服利福平0.6g后血藥峰濃度(Cmax)為7～9mg/L，6個月至5歲小兒一次口服利福平10mg/kg，血藥峰濃度(Cmax)為11mg/L。吸收后分布于全身大部分組織和體液中，可穿過胎盤。利福平的蛋白結(jié)合率為80％～91％，異煙肼的蛋白結(jié)合率僅0～10％。利福平的血消除半衰期(t1/2b)為3～5小時，多次給藥后有所縮短，為2～3小時；快乙?；弋悷熾碌难胨テ?t1/2b)為0.5～1.6小時，慢乙?；弋悷熾碌难胨テ?t1/2b)為2～5小時。在肝臟中經(jīng)自身誘導(dǎo)微粒體氧化酶的作用而迅速去乙?；?，利福平的代謝物去乙酰利福平具有抗菌活性，而異煙肼的代謝物無抗菌活性。

利福平主要經(jīng)膽和腸道排泄，可進(jìn)入腸肝循環(huán)，但其去乙?；钚源x物則無腸肝循環(huán)，給藥量的60％～65％經(jīng)糞便排出，6％～15%的藥物以原形、15％為活性代謝物經(jīng)尿排出，7％則以無活性的3甲酰衍生物排出，亦可經(jīng)乳汁排出；異煙肼給藥量的70%在24小時內(nèi)經(jīng)腎臟排泄，大部分為無活性代謝物，快乙?；?3%以乙酰化型從尿中排出，慢乙?；邽?3%，也可從乳汁、唾液、痰液和糞便中排出。利福平不能經(jīng)血液透析或腹膜透析清除。相當(dāng)量的異煙肼可經(jīng)血液透析和腹膜透析清除。

正常志愿者的藥代動力學(xué)研究顯示，本品的二種組分無論是以各自劑量同時服用還是以復(fù)合劑型服用，其生物利用度相仿。

【適應(yīng)癥】

適用于結(jié)核病的初治和非多重性耐藥的結(jié)核病患者的4個月維持期治療。

【用法用量】

成人常用量口服，體重＜50kg者一次3粒（利福平0.45g,異煙肼0.225g）;體重≥50kg者一次4粒（利福平0.6g,異煙肼0.3g）, 一日1次，于飯前30分鐘或飯后2小時服用，一般療程為4個月。

【不良反應(yīng)】

（1）消化道反應(yīng)最為多見，口服本品后可出現(xiàn)畏食、惡心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。

（2）肝毒性為本品的主要不良反應(yīng)，在療程最初數(shù)周內(nèi)，少數(shù)患者可出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝腫大和黃疸，大多為無癥狀的血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高，在療程中可自行恢復(fù)，老年人、酗酒者、營養(yǎng)不良、原有肝病或其他因素造成肝功能異常者較易發(fā)生。毒性反應(yīng)表現(xiàn)為食欲不佳、異常乏力或軟弱、惡心或嘔吐(肝毒性的前驅(qū)癥狀)及深色尿、眼或皮膚黃染(肝毒性)。

（3）變態(tài)反應(yīng)包括發(fā)熱、多形性皮疹、淋巴結(jié)病、脈管炎、紫癜、哮喘、過敏性休克等。大劑量間歇療法后偶可出現(xiàn)“流感樣癥候群”，表現(xiàn)為畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、不適、呼吸困難、頭昏、嗜睡及肌肉疼痛等，發(fā)生頻率與劑量大小及間歇時間有明顯關(guān)系。偶可發(fā)生急性溶血或腎功能衰竭，目前認(rèn)為其產(chǎn)生機(jī)制屬過敏反應(yīng)。

（4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性周圍神經(jīng)炎多見于慢乙?；?，并與劑量有明顯關(guān)系。較多患者表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、麻木針刺感、燒灼感或手腳疼痛。此種反應(yīng)在鉛中毒、動脈硬化、甲亢、糖尿病、酒精中毒、營養(yǎng)不良及孕婦等較易發(fā)生。每日服用維生素B610～50mg可以預(yù)防或緩解癥狀。其他不良反應(yīng)如興奮、欣 *** 、失眠、喪失自主力、中毒性腦病或中毒性精神病則均屬少見，視神經(jīng)炎及萎縮等嚴(yán)重毒性反應(yīng)偶有報道。

（5）血液系統(tǒng)可有粒細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板減少、高鐵血紅蛋白血癥等。

（6）其他如凝血酶原時間縮短、頭痛、眩暈、口干、高血壓、維生素B6缺乏癥、高血糖癥、代謝性酸中毒、內(nèi)分泌功能障礙等偶有報道。

【禁忌】

（1）對異煙肼、利福平及利福霉素類抗菌藥過敏者禁用。

（2）肝功能嚴(yán)重不全、膽道阻塞者和3個月以內(nèi)孕婦禁用。

【注意事項】

（1）酒精中毒、精神病、癲癇、肝功能損害者慎用。嬰兒、3個月以上孕婦和哺乳期婦女慎用。

（2）交叉過敏反應(yīng)對乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、煙酸或其他化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)藥物過敏者也可能對本品過敏。

（3）對診斷的干擾可引起直接抗球蛋白試驗（Coombs試驗）陽性；干擾血清葉酸濃度測定和血清維生素B12濃度測定結(jié)果；可使磺溴酞鈉試驗滯留出現(xiàn)假陽性；可干擾利用分光光度計或顏色改變而進(jìn)行的各項尿液分析試驗的結(jié)果；可使血液尿素氮、血清堿性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清膽紅素及血清尿酸濃度測定結(jié)果增高；用硫酸酮法進(jìn)行尿糖測定可呈假陽性反應(yīng)，但不影響酶法測定結(jié)果。

（4）利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或本品與其他肝毒性藥物同服時有伴發(fā)黃疸死亡病例的報道，因此原有肝病患者，僅在有明確指征情況下方可慎用，治療開始前、治療中嚴(yán)密觀察肝功能變化，肝損害一旦出現(xiàn)，立即停藥。

（5）異煙肼結(jié)構(gòu)與維生素B6相似，大劑量應(yīng)用時，可使維生素B6大量隨尿排出，抑制腦內(nèi)谷氨酸脫羧變成g氨酪酸而導(dǎo)致驚厥，同時也可引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多發(fā)性病變。因此每日同時口服維生素B650～100mg有助于防止或減輕周圍神經(jīng)炎及（或）維生素B6缺乏癥狀。如出現(xiàn)輕度手腳發(fā)麻、頭暈，可服用維生素B1或B6，若重度者或有嘔血現(xiàn)象，應(yīng)立即停藥。

（6）利福平可能引起白細(xì)胞和血小板減少，并導(dǎo)致齒齦出血和感染、傷口愈合延遲等。此時應(yīng)避免拔牙等手術(shù)，并注意口腔衛(wèi)生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢復(fù)正常。用藥期間應(yīng)定期檢查周圍血象。

（7）高膽紅素血癥系肝細(xì)胞性和膽汁潴留的混合型，輕癥患者用藥中自行消退，重者需停藥觀察。血膽紅素升高也可能是利福平與膽紅素競爭排泄的結(jié)果。治療初期2～3個月應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能變化。

（8）肝功能減退的患者需減少劑量，嚴(yán)重腎功能減退者需減量。

（9）本品為抗結(jié)核化療繼續(xù)期治療應(yīng)用藥物，一般應(yīng)用4個月，治療應(yīng)堅持到痰結(jié)核菌陰轉(zhuǎn)、臨床癥狀獲最大程度改善為止。

（10）如療程中出現(xiàn)視神經(jīng)炎癥狀，需立即進(jìn)行眼部檢查，并定期復(fù)查。

（11）慢乙?；颊咻^易產(chǎn)生不良反應(yīng)，故宜用較低劑量。

（12）服藥后大小便、唾液、痰液、淚液、汗液等排泄物均可顯橘紅色。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

（1）利福平和異煙肼都可透過胎盤，動物實驗證實可引起畸胎和死胎。人類中雖未證實有問題，但孕婦應(yīng)避免應(yīng)用，如確有指征應(yīng)用時，必須充分權(quán)衡利弊。

（2）利福平和異煙肼均可通過乳汁分泌，雖然在人類中尚未證實有問題，哺乳期間應(yīng)用仍應(yīng)充分權(quán)衡利弊，如果用藥則宜暫停哺乳。

【兒童用藥】

本品在5歲以下小兒應(yīng)用的安全性尚未確定。

【老年患者用藥】

老年患者肝功能有所減退，用藥量應(yīng)酌減。

【藥物相互作用】

（1）飲酒可致本品肝毒性發(fā)生率增加，增加本品代謝，需調(diào)整劑量，并密切觀察患者有無肝毒性出現(xiàn)。

（2）對氨基水楊酸鹽可影響本品的吸收，導(dǎo)致利福平血藥濃度減低；如必須聯(lián)合應(yīng)用時，兩者服用間隔至少6小時。

（3）本品與乙硫異煙胺、吡嗪酰胺或其他抗結(jié)核藥合用可加重其不良反應(yīng)。與其他肝毒性藥合用可增加本品的肝毒性，宜盡量避免。

（4）氯苯酚嗪可減少利福平的吸收，達(dá)峰時間延遲且半衰期延長。

（5）與咪康唑或酮康唑合用可使后兩者血藥濃度減低，故本品不宜與咪唑類合用。

（6）腎上腺皮質(zhì)激素(糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素)、抗凝藥、氨茶堿、茶堿、氯霉素、氯貝丁酯、環(huán)孢素、維拉帕米(異搏定)、妥卡尼、普羅帕酮、甲氧芐啶、香豆素或茚滿二酮衍生物、口服降血糖藥、促皮質(zhì)素、氨苯砜、洋地黃苷類、丙吡胺、奎尼丁等與本品合用時，由于利福平能誘導(dǎo)肝微粒體酶活性，可使上述藥物的藥效減弱，因此除地高辛和氨苯砜外，在用本品前和療程中上述藥物需調(diào)整劑量。本品與香豆素或茚滿二酮類合用時應(yīng)每日或定期測定凝血酶原時間，據(jù)以調(diào)整劑量。

（7）本品可促進(jìn)雌激素的代謝或減少其腸肝循環(huán)，降低口服避孕藥的作用，導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)則，月經(jīng)間期出血和計劃外妊娠。所以，患者服用本品時，應(yīng)改用其他避孕方法。

（8）本品可誘導(dǎo)肝微粒體酶，增加抗腫瘤藥達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、環(huán)磷酰胺的代謝，形成烷化代謝物，促使白細(xì)胞減低，因此需調(diào)整劑量。

（9）與地西泮(安定)合用可增加后者的消除，使其血藥濃度減低，故需調(diào)整劑量。

（10）本品可增加苯妥英在肝臟中的代謝，故兩者合用時應(yīng)測定苯妥英血藥濃度并調(diào)整用量。

（11）本品可增加左旋甲狀腺素在肝臟中的降解、因此兩者合用時左旋甲狀腺素劑量應(yīng)增加。

（12）本品亦可增加美沙酮、美西律在肝臟中的代謝，引起美沙酮撤藥癥狀和美西律血藥濃度減低，故合用時后兩者需調(diào)整劑量。

（13）丙磺舒可與利福平競爭被肝細(xì)胞的攝人，使利福平血藥濃度增高并產(chǎn)生毒性反應(yīng)。但該作用不穩(wěn)定，故通常不宜加用丙磺舒以增高本品的血藥濃度。

（14）異煙肼為維生素B6的拮抗劑，可增加維生素B6經(jīng)腎排出量，易致周圍神經(jīng)炎的發(fā)生。同時服用維生素B6者，需酌情增加用量。

（15）本品不宜與其他神經(jīng)毒藥物合用，以免增加神經(jīng)毒性。

（16）與環(huán)絲氨酸合用時可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)(如頭昏或嗜睡)，需調(diào)整劑量，并密切觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性征象，尤其對于從事需要靈敏度較高工作的患者。

（17）本品可抑制卡馬西平的代謝，使其血藥濃度增高，引起毒性反應(yīng)；卡馬西平則可誘導(dǎo)異煙肼的微粒體代謝，使具有肝毒性的中間代謝物增加。

（18）與對乙酰氨基酚合用時，由于異煙肼可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450活性，使前者形成毒性代謝物的量增加，可增加肝毒性及腎毒性。

（19）與阿芬太尼合用時，由于異煙肼為肝藥酶抑制劑，可延長阿芬太尼的作用；與雙硫侖合用可增強(qiáng)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，產(chǎn)生眩暈、動作不協(xié)調(diào)、易激惹、失眠等；與安氟醚合用可增加具有腎毒性的無機(jī)氟代謝物的形成。

（20）不可與麻黃堿、顛茄同時服用，以免發(fā)生或增加不良反應(yīng)。

（21）含鋁制酸藥可延緩并減少異煙肼口服后的吸收，使血藥濃度減低，應(yīng)避免同時使用，或在口服制酸藥前至少1小時服用本品。

【藥物過量】

（1）藥物過量的表現(xiàn)：眼周或面部水腫、全身瘙癢、紅人綜合癥(皮膚黏膜及鞏膜呈紅色或橙色)、抽搐、神志不清、昏迷等。有原發(fā)肝病者、酗酒者或同服其他肝毒性藥物者可能引起死亡。

（2）藥物過量的處理方法

①停藥。

②保持呼吸道通暢。

③采用短效巴比妥制劑和維生素B6靜脈內(nèi)給藥。維生素B6劑量為每1mg異煙肼，用1mg維生素B6，如服用異煙肼的劑量不明，可給予維生素B65g，每30分鐘一次，直至抽搐停止，患者恢復(fù)清醒。繼以洗胃，洗胃應(yīng)在服用本品后的2～3小時內(nèi)進(jìn)行，洗胃后給予活性炭糊，以吸收胃腸道內(nèi)殘余的本品；有嚴(yán)重惡心嘔吐者給予止吐劑。

④立即抽血測定血氣、電解質(zhì)、尿素氮、血糖等。

⑤立即靜脈給予碳酸氫鈉，糾正代謝性酸中毒，需要時重復(fù)給予。

⑥采用滲透性利尿藥，并在臨床癥狀已改善后繼續(xù)應(yīng)用，促進(jìn)本品排泄，預(yù)防中毒癥狀復(fù)發(fā)。

⑦嚴(yán)重中毒患者應(yīng)及早配血，做好血液透析的準(zhǔn)備，不能進(jìn)行血液透析時，可進(jìn)行腹膜透析，同時合用利尿藥。

⑧嚴(yán)重肝功能損害達(dá)24～48小時以上者，可考慮進(jìn)行膽汁引流，以切斷利福平的肝腸循環(huán)。

【規(guī)格】

【貯藏】

密封，在陰暗干燥處保存。

【包裝】

【有效期】

【批準(zhǔn)文號】

【生產(chǎn)企業(yè)】

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