19 世紀(jì),“遺傳”首次被作為一個(gè)科學(xué)問題提了出來,達(dá)爾文(Charles Darwin)們想要知道:一代人傳給下一代的到底是什么。20 世紀(jì)初,基因第一次進(jìn)入研究人員的視野,現(xiàn)有的生命如何與他們的祖先產(chǎn)生聯(lián)系?基因給了他們答案。
這種遺傳學(xué)的理論顯然與讓-巴蒂斯特·拉馬克(Jean-Baptiste Lamarck)的觀點(diǎn)相沖突。在達(dá)爾文之前,拉馬克一直是研究生物進(jìn)化和遺傳的權(quán)威,他提出的理論認(rèn)為獲得性特征(acquired characteristics)是可以傳遞給下一代的。
即使 20 世紀(jì)的科學(xué)發(fā)展讓這位權(quán)威的觀點(diǎn)持續(xù)失寵,一些科學(xué)家仍然努力著,為多樣的遺傳形式爭取存在的機(jī)會(huì)。“如果我們簡單地將遺傳重新定義為基因遺傳,那么我們將永遠(yuǎn)不會(huì)去尋找其他的遺傳方式?!?/p>
曙光仍在
20 世紀(jì)末,獲得性遺傳盼來了幾絲希望的曙光。
1984 年,瑞典營養(yǎng)學(xué)家拉斯·奧雷·拜格倫(Lars Olov Bygren)發(fā)起了一項(xiàng)關(guān)于奧佛卡利克斯(?verkalix)人的研究。奧夫卡利克斯是瑞典的一個(gè)偏遠(yuǎn)地區(qū),幾個(gè)世紀(jì)以來,那里的人們?cè)诳ɡ怂购樱↘alix River)沿岸艱難地維持著生活:每隔幾年,他們就會(huì)遭受毀滅性的作物欠收,長達(dá)六個(gè)月的冬季他們幾乎沒有食物;其他風(fēng)調(diào)雨順的年份里,好天氣則給他們帶來大豐收。
這樣劇烈的變化對(duì)當(dāng)?shù)厝水a(chǎn)生怎樣的長期影響呢?拜格倫挑選了 94 名男性作為研究對(duì)象,他繪制了他們的家譜,發(fā)現(xiàn)這些人的健康狀況和他們祖父經(jīng)歷的關(guān)聯(lián):祖父在童年時(shí)代經(jīng)歷過饑荒的人要比那些祖父生活在豐收季的人活得長。
拜格倫還發(fā)現(xiàn),這種經(jīng)歷在女性間也有代代相傳的影響:如果一位女性的祖母出生在一場(chǎng)饑荒中或恰好在饑荒后,她死于心臟病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增大。眾所周知,女性孕期的健康狀況可能會(huì)影響胎兒,但這一發(fā)現(xiàn)說明,這種影響可能會(huì)進(jìn)一步延伸,影響到孫輩甚至更遠(yuǎn)的后代。
關(guān)于這一點(diǎn),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也產(chǎn)生了相似的結(jié)果。21 世紀(jì)初,華盛頓州立大學(xué)(Washington State University)的生物學(xué)家邁克爾·斯金納(Michael Skinner)團(tuán)隊(duì)在研究能夠殺滅真菌的化學(xué)物質(zhì)時(shí),偶然發(fā)現(xiàn)了一種名為“乙烯菌核利”( vinclozolin)的物質(zhì),將它注射給懷孕的小鼠,它們的子代甚至再下一代都會(huì)出現(xiàn)精子畸形以及其他類型的性異常。
受斯金納研究的啟發(fā),更多的人開始尋找其他可遺傳的性狀改變。埃默里大學(xué)(Emory University)的博士后研究員布萊恩·迪亞斯(Brian Dias)甚至對(duì)小鼠能否將記憶代代相傳產(chǎn)生了興趣。他開始每天都把年輕的雄性小鼠關(guān)在一個(gè)“小房間”內(nèi),定期往里面噴灑帶有杏仁味的苯乙酮(acetophenone)。研究人員讓小鼠聞上 10 秒鐘,同時(shí)用輕微的電流刺激它們的腳。
這種每天 5 次為期 3 天的訓(xùn)練,足以讓小鼠把這種杏仁味和電擊聯(lián)系起來,受過訓(xùn)的小鼠在聞到苯乙酮時(shí),往往會(huì)條件反射似地杵在原地。迪亞斯還發(fā)現(xiàn),苯乙酮的氣味讓小鼠更容易受到巨大聲響的驚擾。訓(xùn)練結(jié)束 10 天后,埃默里大學(xué)動(dòng)物資源部的研究人員從受過訓(xùn)練的小鼠身上收集精子,注射到同類的卵細(xì)胞中,然后將其植入雌鼠體內(nèi)
由這些受精卵發(fā)育成的幼崽長大之后,迪亞斯也在它們身上做了行為學(xué)測(cè)試。和父輩一樣,新一代的小鼠對(duì)苯乙酮很敏感,即使沒有接受過聯(lián)想訓(xùn)練,在聞過苯乙酮后它們也更容易被巨大聲響嚇到。研究還發(fā)現(xiàn),這些小鼠的后代,也就是受訓(xùn)雄性小鼠的孫代,也對(duì)苯乙酮很敏感。
為了找到這種遺傳關(guān)聯(lián)的實(shí)質(zhì)生理證據(jù),迪亞斯檢查了這些小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)。過去的研究表明,當(dāng)受訓(xùn)小鼠害怕苯乙酮的時(shí)候,大腦前部特定腦區(qū)的活躍度會(huì)變大,而受訓(xùn)小鼠的后代大腦內(nèi)也觀察到了同樣的變化。受到驚嚇的父輩與它們后代唯一的聯(lián)系就是它們的精子。這些生殖細(xì)胞向后代傳遞的不僅僅是基因,同樣也有通過經(jīng)驗(yàn)獲得的信息。其中緣由仍是未解之謎。
正邪兼具的表觀基因組
為了解釋這種古怪的遺傳現(xiàn)象,一些科學(xué)家將目光投向了表觀基因組(epigenome)。表觀基因組是包繞在我們的基因之上、修飾并控制它們表達(dá)的一組分子。我們的細(xì)胞不斷激活獨(dú)特的基因組合,來協(xié)助形成肌肉、皮膚或身體的其他部分;在細(xì)胞多次的分裂過程中,這些模式可以持續(xù)很長一段時(shí)間,這也是為什么心臟會(huì)由小發(fā)育到大,而不是轉(zhuǎn)變成腎臟。
而在胚胎發(fā)育的過程中,表觀基因組不只嚴(yán)格執(zhí)行基因表達(dá)的開啟和終止,它對(duì)外界環(huán)境的變化也相當(dāng)敏感。
它每天都會(huì)驅(qū)動(dòng)身體內(nèi)的生物循環(huán):白天激活某些基因,夜間再終止它們的表達(dá)。它也可以改變基因的運(yùn)作方式,以應(yīng)對(duì)不可預(yù)測(cè)的信號(hào):受到感染時(shí),免疫細(xì)胞會(huì)重新整合自己的 DNA 表達(dá),進(jìn)入對(duì)抗病原體的戰(zhàn)斗模式,讓某些基因開始制造蛋白質(zhì),同時(shí)沉默不必要的基因;免疫細(xì)胞增殖時(shí),這種對(duì)抗病原體狀態(tài)下的表觀基因組會(huì)作為一種細(xì)胞記憶傳給它們的子細(xì)胞。
我們大腦中儲(chǔ)存的記憶之所以持續(xù)存在,或許也與表觀基因組發(fā)生的改變有關(guān)。20 世紀(jì)中葉,神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新記憶形成時(shí)大腦神經(jīng)元之間會(huì)構(gòu)建起連接;最近,研究發(fā)現(xiàn)新記憶的形成會(huì)伴隨一些表觀遺傳上的改變。例如,神經(jīng)元中的 DNA 雙螺旋會(huì)被重新排列、新的甲基化模式會(huì)被確定。這些持久的變化讓儲(chǔ)存長期記憶的神經(jīng)元繼續(xù)制造蛋白質(zhì),以保持神經(jīng)元之間的連接強(qiáng)度。
甲基化的DNA分子:兩個(gè)白色球體代表甲基,它們與DNA序列的兩個(gè)胞嘧啶核苷酸分子結(jié)合。
圖片來源:Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics
然而,表觀基因組的可塑性并不只會(huì)帶來好處。一些研究表明,壓力和其他負(fù)面影響同樣可以改變我們細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳模式,帶來長期損害。
麥吉爾大學(xué)(McGill University)的邁克爾·米內(nèi)(Michael Meaney)實(shí)驗(yàn)室為這一論點(diǎn)提供了最有力的證據(jù)。20 世紀(jì) 90 年代,米內(nèi)團(tuán)隊(duì)開始研究大鼠的應(yīng)激機(jī)制。把大鼠放進(jìn)一個(gè)狹小的塑料盒中,大鼠就會(huì)焦慮,并釋放激素使得脈搏跳動(dòng)加快。并且,幼年時(shí)較少受到母鼠舔舐的大鼠會(huì)產(chǎn)生更多應(yīng)激激素。
遺傳學(xué)家摩西·斯齊夫(Moshe Szyf)也參與了研究,他們仔細(xì)檢查了小鼠的海馬體神經(jīng)元(海馬體是已知的參與哺乳動(dòng)物應(yīng)激控制的大腦區(qū)域),觀察了神經(jīng)元 DNA 的甲基化過程。與受到較少舔舐的大鼠相比,被母鼠舔得更多的大鼠應(yīng)激激素受體基因周圍的甲基化程度要低很多。
米內(nèi)和斯齊夫認(rèn)為,幼鼠被母鼠舔舐的體驗(yàn)會(huì)改變海馬體中的神經(jīng)元:它們的應(yīng)激激素受體基因周圍的一些甲基化位點(diǎn)被阻斷,基因因此變得更活躍,也會(huì)產(chǎn)生更多受體蛋白。被充分舔舐的幼鼠中,這些神經(jīng)元對(duì)壓力更敏感,能更有效地控制它,更不易感到焦慮。
考慮到人類和嚙齒類同屬哺乳動(dòng)物,人類兒童也可能在成長過程中經(jīng)歷長期的焦慮波動(dòng)。在一項(xiàng)頗具爭議性的小型研究中,米內(nèi)和他的同事檢測(cè)了人類尸體的腦組織。他們選了 12 名自然死亡、12 名自殺還有 12 名因兒時(shí)受虐而自殺的人。
他們發(fā)現(xiàn),跟之前實(shí)驗(yàn)中較少得到母親舔舐的幼鼠一樣,兒時(shí)受虐之人的大腦內(nèi),應(yīng)激激素受體基因甲基化程度更高,神經(jīng)元擁有的應(yīng)激激素受體的數(shù)量也更少。由此可以看出,虐待改變了孩子的表觀遺傳特性,影響了TA成年后的情緒控制能力,這種負(fù)面效應(yīng)如滾雪球般,最終引發(fā)自殺傾向。
仍待考驗(yàn)
遺傳學(xué)家史蒂夫·霍尓瓦(Steve Horvath)在 2011 年提出了一種想法:我們的表觀基因組以穩(wěn)定的速度在變化。他和同事收集了 68 人的唾液,分離出了從口腔脫落下來的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn),同齡人的 DNA 中有 2 個(gè)位點(diǎn)的甲基化模式是相同的。觀察其他種類的細(xì)胞時(shí),他們又發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增長,甲基化的變化更趨穩(wěn)定。到 2012 年,霍尓瓦已經(jīng)能觀察 9 種不同細(xì)胞 DNA 中 16 個(gè)位點(diǎn)的甲基化了,這些模式能以 96% 的準(zhǔn)確率來預(yù)測(cè)人的年齡。
然而“表觀遺傳時(shí)鐘”(epigenetic clock)的重要性仍是個(gè)未知數(shù):消極經(jīng)歷如何引發(fā)表觀遺傳變化尚無定論;研究的規(guī)模往往很小,實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性也很差;甚至有可能,科學(xué)家被表觀遺傳變異的方式誤導(dǎo)了,這讓他們?cè)谑裁炊紱]發(fā)生的地方看到了所謂的變化?;蛟S,“表觀遺傳時(shí)鐘”并不是因細(xì)胞改變其表觀遺傳標(biāo)記產(chǎn)生的;又或許,隨著年齡的增長,某些類型的細(xì)胞會(huì)變得越來越普遍,而與年輕時(shí)更常見的細(xì)胞相比,這些細(xì)胞的表觀遺傳標(biāo)記不盡相同。
然而,通過破解表觀遺傳編碼,研究人員可能會(huì)發(fā)現(xiàn)先天與后天的聯(lián)系。如果這段編碼能被重寫,我們就可以通過改變基因運(yùn)作的方式來治療疾病。在我們的生活中,表觀遺傳學(xué)所起的作用仍然存在爭議;但在后代中開辟出一條遺傳通道,它的可能作用仍然是非常巨大的。
許多關(guān)于人類和小鼠的研究規(guī)模都太小了,代與代之間的表觀遺傳相似性也可能是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的錯(cuò)誤。從分子水平上,很難看出父母的經(jīng)歷是如何準(zhǔn)確地標(biāo)記后代基因的,細(xì)胞中 DNA 的甲基化模式的確會(huì)改變,但尚不清楚這些變化是否可以遺傳。
在受精過程中,精子的表觀基因組會(huì)受到相應(yīng)蛋白質(zhì)的攻擊。隨著胚胎的成長,胚胎細(xì)胞清除了 DNA 上余留的大部分甲基化修飾,并形成新的表觀基因組。這使胚胎中的細(xì)胞呈現(xiàn)新的面貌。胚胎發(fā)育到大約三周時(shí),一小部分細(xì)胞就會(huì)接收到一組信號(hào),告知它們是被永生選中的細(xì)胞,會(huì)以卵子或精子的形式存在。這些細(xì)胞的表觀基因組會(huì)再次改變,DNA 中大部分甲基化修飾會(huì)被再次清除。
許多科學(xué)家懷疑:每次清除和重置后,被遺傳的表觀遺傳標(biāo)記真的能在存活下來嗎?如果將遺傳看作一種記憶,甲基化修飾在每一代中都會(huì)遭遇最無情最徹底的遺忘。
隨著對(duì)表觀遺傳的關(guān)注日益增多,初期的假設(shè)被逐一推翻。例如,2015 年英國維康研究所(Wellcome Institute)的生物學(xué)家阿齊姆·蘇拉尼(Azim Surani)領(lǐng)導(dǎo)了人類胚胎細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的首批研究之一。他們發(fā)現(xiàn)原生殖細(xì)胞(primordial germ cells)雖然在轉(zhuǎn)化為卵子或精子過程中會(huì)清除掉大部分原有甲基化修飾,但仍有百分之幾的甲基化頑固地駐留在 DNA 上。頑固甲基化位點(diǎn)附近的一些基因與多種疾病有關(guān),比如肥胖、多發(fā)性硬化癥甚至精神分裂癥。他們認(rèn)為,這些基因是跨代表觀遺傳的潛在候選基因。
科學(xué)家們也開始將注意力轉(zhuǎn)向其他能控制基因的分子,比如 RNA 分子。馬里蘭大學(xué)(University of Maryland)的生物學(xué)家安東尼·喬斯(Antony Jose)追蹤了秀麗隱桿線蟲(caenorhabditis elegans)體內(nèi)產(chǎn)生的 RNA 分子,發(fā)現(xiàn)其大腦中產(chǎn)生的 RNA 分子最終會(huì)進(jìn)入精子,并在那里沉默一個(gè)基因。其他研究則發(fā)現(xiàn),線蟲體內(nèi)的 RNA 分子可以沉默之后幾代線蟲體內(nèi)的相同基因。通過刺激幼蟲復(fù)制自己,這樣的 RNA 分子得以世代維持。
大量實(shí)驗(yàn)也已證明,人類細(xì)胞間也可以定期相互傳遞 RNA 分子。通常情況下,它們通過小囊泡進(jìn)行傳遞。2014 年,意大利生物學(xué)家克里斯蒂娜·科塞斯蒂(Cristina Cossetti)觀察到,雄性小鼠身上癌細(xì)胞發(fā)出的小囊泡能將 RNA 傳遞到精細(xì)胞中。雖然這些研究都不能證明 RNA 能夠維持表觀遺傳,但確實(shí)讓這個(gè)想法變得有趣起來。
即使體細(xì)胞與原始生殖細(xì)胞甚至后代有一定的聯(lián)系,也不足以支撐拉馬克的理論。19 世紀(jì)拉馬克的理論之所以如此吸引人,是因?yàn)樗J(rèn)為后天獲得的特征具有適應(yīng)性,能使物種適應(yīng)它們的環(huán)境。在拉馬克的世界里,長頸鹿為了吃到更高處的食物伸長脖子,從而長出了更長的脖子。
在那些篤信獲得性遺傳的人們眼里,“遺傳,只不過是過去所有環(huán)境影響的總和?!?/p>
文源:科研圈 作者:小一時(shí)空
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