第一個(gè)問題:阿司匹林消痛效果的確是很好嗎?答,阿司匹林確有鎮(zhèn)痛作用,是不可逆性環(huán)氧合酶抑制劑,可抑制前列腺素合成,從而減輕疼痛,適用于慢性鈍痛,用于頭,牙,神經(jīng),肌肉等都的輕,中度疼痛。但是是對(duì)癥治療,不對(duì)病因治療,即是常說(shuō)的指標(biāo)不治本第二個(gè)問題:上我看見阿司匹林副作用沒提可致死,那請(qǐng)問是可致死還是不可致死。答, 任何藥物一次性吃過了其最大安全劑量都有可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),或致死,但只要按照常規(guī)治療劑量服用,對(duì)癥治療的話,多半不會(huì)發(fā)生致死現(xiàn)象。但有一例外,就是瑞夷綜合征,它是阿司匹林的專有嚴(yán)重不良反應(yīng),是指病毒感染伴有發(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林后,偶見病癥,表現(xiàn)為肝損害和腦病,可致死,我想你在網(wǎng)上看到的應(yīng)該是指這種情況吧。第三個(gè)問題(若第二問題不可致死那第三問題可跳過):聽說(shuō)銀翹解毒顆粒和阿司匹林都含有可致阿司匹林哮喘的成分,那么,我吃銀翹解毒顆粒沒事的話,是不是代表我吃阿司匹林也一樣沒事?答,這個(gè)是沒有任何可參考價(jià)值的,因?yàn)殂y翹解毒顆粒是復(fù)方中成藥,里面具體的成分尚不確定,它致阿司匹林哮喘與否,還不可知,但吃銀翹解毒顆粒沒事的話,完全不表示吃阿司匹林會(huì)沒事。第四個(gè)問題:服用阿司匹林(頭痛服用0.3-0.6克一天三次)造成不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛的幾率有多大?答,這個(gè)就不可知了,因?yàn)槊總€(gè)人的體質(zhì)不一樣,對(duì)藥物的敏感性也不一樣。說(shuō)明書上有“一般用于解熱鎮(zhèn)痛的劑量很少引起不良反應(yīng)。”(說(shuō)明書敢這樣寫,是經(jīng)過臨床運(yùn)用后的結(jié)論)。那說(shuō)明大多數(shù)人服用此劑量是安全的。第五個(gè)問題:上見當(dāng)藥物血濃度>200μg/ml時(shí)則較易出現(xiàn)副作用。那么我頭痛服用0.3-0.6克一天三次,藥物血濃度會(huì)>200μg/ml嗎?答,不會(huì),一般用于解熱鎮(zhèn)痛的劑量很少引起不良反應(yīng)。長(zhǎng)期大量用藥(治療風(fēng)濕熱)、尤其當(dāng)藥物血濃度>200μg/ml時(shí)較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。血藥濃度愈高,不良反應(yīng)愈明顯。——阿司匹林片說(shuō)明書第六個(gè)問題:(如第五問題會(huì)則答,不會(huì)可略過)以一個(gè)普通的40歲女子(低血壓,常頭痛,不常運(yùn)動(dòng))依照頭痛服用劑量去計(jì)算,估計(jì)藥物血濃度多少天能達(dá)到200μg/ml?答,這個(gè)不是你想的那種它會(huì)每天累計(jì)在你體內(nèi),藥物都有消除半衰期的,會(huì)慢慢的在體內(nèi)代謝掉的,當(dāng)服用劑量小于1g時(shí),阿司匹林按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,其消除半衰期是3~5小時(shí),也就是說(shuō)經(jīng)過5到6個(gè)消除半衰期后,就基本上全部消除掉了。不會(huì)出現(xiàn)你擔(dān)心的情況。第七個(gè)問題:(阿司匹林和阿司匹林腸溶片的區(qū)別是?)請(qǐng)從副作用,治頭痛作用,預(yù)防其他病癥效果和哪個(gè)國(guó)家研制方面做回答。答,你把問題想的太復(fù)雜了,單就阿司匹林來(lái)講,做成腸溶的目地只是因?yàn)槟愕奈葛つば枰傲邢偎氐谋Wo(hù),而阿司匹林剛好抑制前列腺素的合成,做成腸溶后,阿司匹林就在腸道中才會(huì)釋放出來(lái)發(fā)揮藥效,從而保護(hù)了你的胃,僅此而已。至于到底要用哪個(gè)廠家的藥,我覺得只要是在正規(guī)大醫(yī)院買的就可以了(主要是為了保障藥品的安全性),哪個(gè)廠家的都差不多,因?yàn)橛行С煞侄际前⑺酒チ?,區(qū)別只在于一些物理方面,沒必要太講究。第八個(gè)問題:又聽說(shuō)買阿司匹林還要選廠家,那再問,那個(gè)廠家效果最好,副作用小的。求推薦!答,見上。不存在哪個(gè)廠家的藥好到比其他廠家的藥副作用小,這只是偏見,副作用是由藥物有效成分的本身決定的。只能說(shuō)某些廠家的藥的溶解性,崩解度表較好,易于吸收,或是還有其他的物理優(yōu)越性。
為了防止血栓的形成,很多老年朋友也會(huì)在醫(yī)生的建議之下,長(zhǎng)期服用阿司匹林。因?yàn)檫@類藥物對(duì)心腦血管疾病患者的療效非常顯著,而且經(jīng)過上百年的臨床實(shí)驗(yàn)研究,所以對(duì)患者是非常安全的,大家可以放心服用。 不過醫(yī)療專家同時(shí)提醒廣大老年患者,如果年齡超過七十歲,還是要謹(jǐn)慎服用阿司匹林。
今年剛剛七十歲的老趙,因?yàn)榛加懈哐獕旱木壒?,所以需要常年服藥保持血壓的平穩(wěn)。在前幾年的時(shí)候,老趙曾經(jīng)因?yàn)橛盟幉划?dāng)引發(fā)了心梗,并被家人送到了醫(yī)院搶救了回來(lái)。 也正是從那時(shí)候起,醫(yī)生為了防止老趙的病情進(jìn)一步惡化, 所以特意給他開了阿司匹林來(lái)服用,以預(yù)防老趙再次換上動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病。
如今三年時(shí)間過去了,老趙的血壓控制的也非常平穩(wěn),也沒有出現(xiàn)其他的并發(fā)癥。為了預(yù)防血栓的形成,老趙仍然按照醫(yī)生的建議,長(zhǎng)期服用阿司匹林。 不過在前一階段的時(shí)候,老趙在聽廣播的過程當(dāng)中,也了解到了一個(gè)新知識(shí), 像他這樣的年齡,是不適合服用阿司匹林的,因?yàn)楹苋菀桩a(chǎn)生副作用。
聽到這個(gè)消息之后,老趙也隱隱約約有了一絲不安,因?yàn)樗旧砭头昧私祲核帲绻L(zhǎng)期服用阿司匹林,很有可能會(huì)對(duì)自己的胃腸道產(chǎn)生影響。趁著周末女兒來(lái)看他,老趙也表達(dá)了自己內(nèi)心的不安,想讓女兒帶著他到醫(yī)院里面檢查一下。 聽到父親的疑惑之后,老趙的女兒趕緊開著車,帶老趙來(lái)到了醫(yī)院里面。
距離老趙上一次體檢已經(jīng)過去了大半年,所以老趙的女兒順便給他開了一個(gè)全身體檢的單子,并陪著父親走了幾個(gè)科室完成了體檢。當(dāng)化驗(yàn)單子出來(lái)之后,老趙的女兒又拿著化驗(yàn)單,陪著老趙找到了他的主治醫(yī)師??吹嚼馅w的體檢結(jié)果之后,醫(yī)生也感到非常欣慰, 因?yàn)槔馅w的各項(xiàng)指標(biāo)均在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi),身體沒有太大的問題。
當(dāng)老趙將內(nèi)心的疑惑告訴醫(yī)生的時(shí)候,醫(yī)生同樣給他進(jìn)行了詳細(xì)的解釋,因?yàn)槔馅w已經(jīng)發(fā)生過心梗了,所以讓他服用阿司匹林是為了二級(jí)預(yù)防,與普通的老年人不同。 醫(yī)生同時(shí)寬慰老趙,只要他做好生活的調(diào)理,定時(shí)定量服用阿司匹林和降壓藥 ,不會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生負(fù)面的影響。聽到醫(yī)生的解釋之后,老趙終于釋然了。
其實(shí)在現(xiàn)實(shí)生活當(dāng)中,像老趙這樣的老年病例非常多,他們雖然知道阿司匹林在預(yù)防心腦血管疾病方面,有著非常基礎(chǔ)性的作用, 但是他們并不清除阿司匹林的作用機(jī)理,所以也會(huì)對(duì)阿司匹林產(chǎn)生很多誤解, 這其實(shí)并不奇怪。阿司匹林除了能夠預(yù)防血栓之外,它的臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)展,讓越來(lái)越多的老年患者受益。
不過醫(yī)療專家同時(shí)提醒廣大老年患者,如果年齡超過七十歲,大家最好不要采用阿司匹林來(lái)作為心血管疾病的一級(jí)預(yù)防??吹结t(yī)療專家的建議之后,也有很多老年患者表達(dá)了不解,他們并不清楚什么是一級(jí)預(yù)防。 針對(duì)這樣的疑問,醫(yī)療專家同樣給出了詳細(xì)的解釋,預(yù)防心腦血管疾病,分為一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。
如果老年朋友患有心腦血管疾病,曾經(jīng)發(fā)生過心梗或腦梗,他們?yōu)榱朔乐勾祟惣膊〉脑俅伟l(fā)作,而進(jìn)行的藥物治療,在醫(yī)學(xué)上統(tǒng)稱為二級(jí)預(yù)防。隨著時(shí)代的不斷發(fā)展,二級(jí)預(yù)防的范疇也在不斷擴(kuò)大,對(duì)于那些確診存在冠心病的朋友, 如果為了防止個(gè)人患上腦梗,同樣也可以服用相關(guān)的藥物來(lái)預(yù)防,也被稱為二級(jí)預(yù)防。
根據(jù)以上的介紹,相信很多讀者都清楚了,如果七十歲以上的老年朋友,目前還沒有心血管疾病的典型癥狀,最好不要采用服用阿司匹林的方式,來(lái)預(yù)防心腦血管疾病。醫(yī)療專家同時(shí)提醒四十歲以下的高危人群,如果本身也沒有心腦血管疾病的癥狀, 最好也不要采用阿司匹林來(lái)預(yù)防,因?yàn)楹苋菀桩a(chǎn)生依賴性。
如果老年朋友曾經(jīng)出現(xiàn)過心梗和腦梗的癥狀,無(wú)論年齡是否滿七十歲,都可以長(zhǎng)期服用阿司匹林來(lái)做好二級(jí)預(yù)防。對(duì)于有相關(guān)服藥禁忌癥的老年朋友,也要注意在醫(yī)生的指導(dǎo)之下用藥,以免服用阿司匹林,對(duì)個(gè)人的 健康 造成二次傷害。 不過在臨床研究上,阿司匹林的應(yīng)用還是非常廣泛的,大家完全可以放心服用。
也有一些老年朋友,本來(lái)服用阿司匹林預(yù)防心腦血管疾病,效果一直都非常不錯(cuò)。不過當(dāng)他們聽到網(wǎng)上的報(bào)道之后,結(jié)合自己七十多歲的年齡,趕緊把阿司匹林停掉了。 這不僅失去了阿司匹林抗血小板的作用,而且還極有可能引發(fā)心梗的二次發(fā)作 ,嚴(yán)重危及老年患者的身體 健康 ,所以大家千萬(wàn)要注意。
為了讓患者更加清楚阿司匹林的療效,同時(shí)做到正確服藥,醫(yī)生同樣給出了一些建議,其中最為關(guān)鍵的一點(diǎn),就是要選擇合適的劑量。針對(duì)不同的患者,大家在預(yù)防心腦血管疾病的過程當(dāng)中,需要服用的劑量是不同的。 對(duì)于七十歲以上的老年患者,每日的劑量不能超過一百五十毫克,就已經(jīng)能夠起到預(yù)防的效果了。
因?yàn)槔夏昊颊咭话愣夹枰L(zhǎng)期服用阿司匹林,所以最好采用腸溶片的方式,這不僅能夠有效減少阿司匹林的副作用,而且還能對(duì)胃黏膜產(chǎn)生保護(hù)作用。對(duì)于中年心腦血管患者來(lái)說(shuō),更應(yīng)該注重用藥的安全性,因?yàn)榘⑺酒チ质切枰L(zhǎng)期服藥的, 否則療效并不顯著,所以中年心血管患者更應(yīng)該注重這一點(diǎn)。
如果患者并沒有心腦血管疾病,只是因?yàn)榉逝趾图易暹z傳的原因,服用阿司匹林來(lái)進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,醫(yī)生建議大家在服藥的過程當(dāng)中,一方面要監(jiān)測(cè)血糖血脂的含量,另一方面也要做好生活調(diào)理。如果用藥一段時(shí)間之后, 發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)降到了中低水平,就不要長(zhǎng)期大量的服用阿司匹林了,以免產(chǎn)生依賴性。
除了會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)之外,對(duì)于服藥的時(shí)機(jī)方面,大家也要謹(jǐn)遵醫(yī)囑。與普通的預(yù)防藥物不同,阿司匹林應(yīng)該是空腹服用,目的就是為了讓藥物更好的溶解吸收,避免產(chǎn)生少量的藥物溶出,對(duì)人體的胃部粘膜產(chǎn)生影響。 不過有些廠家的說(shuō)明書沒有更新,也會(huì)導(dǎo)致患者飯后服用的現(xiàn)象出現(xiàn) ,這一點(diǎn)需要廣大患者注意。
看到服藥的時(shí)機(jī)之后,也有一些讀者會(huì)產(chǎn)生糾結(jié),不知道自己應(yīng)該睡前服用阿司匹林,或者是早上起床之后服用阿司匹林。針對(duì)這樣的疑問, 醫(yī)生同樣給出了詳細(xì)的解釋,如果患者是長(zhǎng)期服用藥物, 一定要堅(jiān)持同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)服用。如果患者每天早起服用阿司匹林,就一直堅(jiān)持早起服用,反之則一直堅(jiān)持睡前服用,效果都是非常不錯(cuò)的。
在日常生活當(dāng)中,越來(lái)越多的急性心?;颊叱尸F(xiàn)在了大家的面前,當(dāng)急性心梗發(fā)作的時(shí)候,醫(yī)生也會(huì)指導(dǎo)病人服下阿司匹林,以便能夠起到延緩病情的作用,進(jìn)而為搶救病人爭(zhēng)取時(shí)間。在服用阿司匹林的時(shí)候,醫(yī)生也會(huì)讓病人嚼碎藥片, 并就著白開水沖服下去,只有這樣的方式,才能起到急救的效果。
不過醫(yī)生也提醒廣大患者,首先應(yīng)判斷自己是急性心梗發(fā)作,還是出現(xiàn)了主動(dòng)脈夾層,因?yàn)閮烧叩陌Y狀非常相近。如果是后者的情況,患者服用阿司匹林,不僅不會(huì)起到延緩病情的效果,而且還有可能造成疾病的惡化,危及患者的生命安全。 如果患者無(wú)法判斷自己的病情,還是應(yīng)該交給專業(yè)的醫(yī)生來(lái)處理,避免因?yàn)榕袛嗍д`而貽誤病情。
對(duì)于很多患有慢性心腦血管疾病的患者,醫(yī)生也會(huì)給他們開一些阿司匹林,一方面避免心梗的發(fā)作,另一方面也是在心梗發(fā)作的時(shí)候,能夠起到救命的效果。不過在兩種情況之下的服藥方式是不同的,所以患者一定要注意,作為預(yù)防藥物服用的時(shí)候, 患者不需要嚼碎后服用,只有在搶救的時(shí)候,才需要患者嚼碎后服用。
雖然阿司匹林的急救效果非常明顯,但是大家在日常生活當(dāng)中還是應(yīng)該避免心梗的突然發(fā)作。一旦出現(xiàn)搶救的情況,證明患者的癥狀已經(jīng)非常嚴(yán)重了,所以也會(huì)產(chǎn)生不同程度的后遺癥,嚴(yán)重影響患者之后的生活質(zhì)量。因而從這一點(diǎn)上來(lái)說(shuō), 患有慢性心腦血管疾病的患者,還是應(yīng)該盡量注意預(yù)防心梗的發(fā)作。
根據(jù)以上的介紹,相信很多讀者都看到了,阿司匹林預(yù)防血栓的過程當(dāng)中,雖然效果是非常不錯(cuò)的,但是對(duì)于不同年齡段的患者,還是應(yīng)該區(qū)別看待的。 只有對(duì)本身的禁忌癥有著充分的了解 ,患者才能在醫(yī)生的指導(dǎo)之下正確服藥,并起到針對(duì)性的治療作用。
尤其是七十歲以上的老年患者,當(dāng)他們把阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防藥的時(shí)候,更應(yīng)該謹(jǐn)遵醫(yī)囑。 在長(zhǎng)期服藥的過程當(dāng)中,也要避免阿司匹林對(duì)患者的負(fù)面影響 ,盡量做到定期體檢,以監(jiān)測(cè)自己的身體變化。
在搶救心?;颊叩倪^程當(dāng)中,阿司匹林也能起到救命的效果,不過患者一定要注意嚼碎后服用,否則起不到急救的效果。做到以上這些之后,才能充分發(fā)揮阿司匹林的作用,給患者帶來(lái)更好的療效。
焦慮癥患者在食物選擇上就是要選一些維生素含量高的食物,多吃一些蔬菜水果,保證大便每天一次。在主食方面可吃一些小米,因?yàn)樾∶啄軌蚋纳迫说乃?,增加熱度,因?yàn)槲覀冊(cè)谂R床遇到好多手腳都發(fā)涼的患者,那么吃點(diǎn)小米以后,平常手腳能夠保溫,因?yàn)榻箲]癥患者體內(nèi)的五羥色胺比較低,同時(shí)小米還有助于補(bǔ)充五羥色胺。
還有一個(gè)食物主要是百合,百合既能安神又能滋養(yǎng)肺部,我們要吃點(diǎn)銀耳百合湯;還有一些食物,比方黃花菜、魚、還有些堅(jiān)果,這些都有助于我們的睡眠。還有就是香蕉,為什么吃香蕉,因?yàn)槌酝晗憬逗笪覀兺ū悖覀冎嗅t(yī)講叫胃不和,覺不安,好多人是因?yàn)樗缓糜X,所以說(shuō)我們吃點(diǎn)香蕉,那么這樣也能緩解我們焦慮。還有一些谷類食物、谷類的食物,我們要吃一些綠豆、蓮子,這樣把我們的心火還有肝火降一降,那么也會(huì)使我們焦慮感降低。還有就是碳水化合物的食物,碳水化合物它里頭含有葡萄糖比較多,真正的大腦的營(yíng)養(yǎng)是靠葡萄糖來(lái)供給的。
via 果殼網(wǎng)
為了控制疾病,如今許多人需要長(zhǎng)期不間斷地服用藥物,最常見的莫過于降壓藥和抗血栓藥(抗凝血藥)。我的母親每天服用降壓藥,已經(jīng)超過二十年。而父親七年前中風(fēng)、今年又發(fā)生第二次中風(fēng),因此每天必須服用阿司匹林和華法林。
然而,這兩種廣泛使用的抗凝血藥物,在我父親身上卻效果不太明顯。查閱過許多藥物與遺傳的相關(guān)文獻(xiàn)后,我發(fā)現(xiàn),還有其他患者曾遇過同樣麻煩,而原因可能是“基因不配合”。
阿司匹林(Aspirin):傳奇也會(huì)遭遇“抵抗”
先從“神藥”阿司匹林說(shuō)起。
自1897年問世以來(lái),阿司匹林的傳奇就從未完結(jié)。若以每片藥含50 mg阿司匹林計(jì)算,全球每年消耗的阿司匹林超過1000億片,無(wú)怪乎它在1950年就以“銷量最高的藥物”入選了吉尼斯世界紀(jì)錄。2004年,英國(guó)人杰弗里斯(Diarmuid Jeffreys)把阿司匹林的歷史寫成了一本《阿司匹林傳奇》。直到今天,人們對(duì)它的興趣絲毫沒有減弱,每年都有相關(guān)科研論文發(fā)表。
阿司匹林最初并不是抗血栓藥,而是對(duì)付頭疼腦熱的居家藥品。最早的阿司匹林是從柳樹皮中提取出來(lái)的。公元前400年,希臘名醫(yī)希波克拉底(Hippocrates)就記述了柳樹皮的醫(yī)學(xué)價(jià)值。但阿司匹林的活性成分——乙酰水楊酸是在1853年才合成成功。到了1897年,拜耳的化學(xué)家、海洛因“止咳藥”的合成者,菲力克斯?霍夫曼(Felix Hoffmann)終于合成出一種穩(wěn)定的乙酰水楊酸。又過了不到兩年,拜耳就推出了命名為“阿司匹林”的止痛藥。
Aspirin這個(gè)名字,是由乙?;氖讓懽帜浮癆”與繡線菊類植物(水楊苷成分的來(lái)源)一詞中的“Spir”組合而成,末尾加上了一個(gè)當(dāng)時(shí)藥物的常見后綴“in”。
從1980年代起,阿司匹林的使用范圍逐步擴(kuò)大到了預(yù)防心肌梗死、中風(fēng)、靜脈血栓,甚至一部分癌癥和阿爾茲海默癥。
從藥理上說(shuō),阿司匹林能夠阻止血小板黏結(jié)形成阻塞,因此可以預(yù)防心腦血管疾病,對(duì)于有心腦血管家族病史的老年人,以及糖尿病患者尤其有效。
作為預(yù)防和治療動(dòng)脈血栓性疾病類疾病的基礎(chǔ)藥物,阿司匹林可以稱得上是“活人無(wú)數(shù)”。一項(xiàng)薈萃分析表明,阿司匹林抗血小板治療使非致命性心肌梗死減少1?3,非致命性中風(fēng)減少 1?4,血管疾病病死率減少1?6。
然而, 阿司匹林并非對(duì)所有血栓患者都有效,部分患者不能從中獲益,即使服用阿司匹林也不能抑制血小板聚集、無(wú)法預(yù)防血栓形成。有研究報(bào)道稱,5%-40%的人存在阿司匹林抵抗(AR)。
什么造成了這種“抵抗”?有些研究認(rèn)為是吸煙、糖尿病、高血脂等因素削弱了阿司匹林的療效,同時(shí)也有研究提示,要預(yù)測(cè)阿司匹林抗血小板效應(yīng)的個(gè)體差異,最重要的因素是遺傳背景差異。
阿司匹林之所以能抑制血小板聚集,目前明確的主要機(jī)制是通過抑制一個(gè)叫環(huán)氧合酶(COX)的蛋白活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。目前已知有三個(gè)COX同功酶:COX-1、COX-2和COX-3。COX-1被認(rèn)為是種有益的酶,存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,而COX-2為誘導(dǎo)酶,其功能是活化巨噬細(xì)胞或其他細(xì)胞,充斥于炎癥組織。關(guān)于COX-3的研究則較少。
當(dāng)身體組織受到某種刺激如外傷、感染,就會(huì)激活COX。COX能催化合成各種前列腺素——?jiǎng)e以為只有男性有前列腺素,實(shí)際上前列腺素廣泛存在于人體的各種組織中,是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵。阿司匹林能抑制COX,也就能抑制前列腺素,從而抑制炎癥和疼痛,起到消炎止痛的作用。
阿司匹林和布洛芬都能抑制COX蛋白 圖片來(lái)源: circres.ahajournals.org
問題就出在 COX 基因身上。
在基因組水平上,常常會(huì)出現(xiàn)單個(gè)核苷酸的變異。比如說(shuō),同一個(gè)位點(diǎn)上,一群人是A,另一群人是G。這叫單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP),是人類可遺傳的變異中最常見的一種,占所有已知多態(tài)性的90%以上。
一個(gè)核苷酸看上去似乎微不足道。但研究卻表明, COX-1 基因多態(tài)性可能妨礙阿司匹林對(duì)其乙酰化,影響其作用效果。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),漢族人 COX-1 基因-1676A>G位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性,與阿司匹林抵抗有強(qiáng)烈的相關(guān)性,該基因型的患者更容易發(fā)生阿司匹林抵抗。
另外,阿司匹林對(duì)COX-1的抑制作用比對(duì)COX-2的抑制作用強(qiáng)170倍。也就是說(shuō),阿司匹林對(duì)COX-2要無(wú)能為力得多。一般來(lái)說(shuō),COX-2在正常組織細(xì)胞中極少或不表達(dá)。但在一些病理?xiàng)l件下,由于各種內(nèi)外環(huán)境的刺激,可使COX-2過度表達(dá)。還有研究發(fā)現(xiàn),突變型等位基因-765G>C位點(diǎn)rs20417的攜帶者COX-2會(huì)過度表達(dá),這是阿司匹林療效不佳的原因之一。
COX-3目前研究不多,但不難想象,其上的突變或多態(tài)性,也將影響阿司匹林的使用效果。
華法林(Warfarin):先檢測(cè)基因再服藥
比起阿司匹林最初“抗炎止痛”的定位,另一種抗凝血藥的出身聽起來(lái)更嚇人。華法林早在1948年就成了“滅鼠靈”,雖然已經(jīng)有其它更有效的鼠藥開發(fā)出來(lái),但華法林至今依然是滅鼠的奇方。
華法林是一種抗凝血藥物,在阻止血栓形成和血栓栓塞病治療中使用,用于防治血液凝固和凝塊在血管內(nèi)的遷移。20世紀(jì)50年代,華法林在對(duì)抗血栓形成和防止血栓栓塞上的有效性和安全性被證實(shí)。1954年,華法林被批準(zhǔn)上市,并沿用至今。如今,華法林是北美使用最為廣泛的口服抗凝藥。
華法林藥效明顯,但缺點(diǎn)也不少,比如會(huì)跟很多藥物發(fā)生相互作用,甚至連富含維生素K1的綠葉食物都可能降低藥效,再加上每個(gè)人的個(gè)體差異,就導(dǎo)致華法林的劑量特別難以掌控,吃少了沒用,吃多了出事。所以華法林需要過通過血液測(cè)試的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)確保安全服用劑量,高于INR可能有流血風(fēng)險(xiǎn),低于INR可能有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。
近年的臨床觀察發(fā)現(xiàn),雖然具有相同癥狀,但是不同病人對(duì)華法林使用的個(gè)體差異很大,而這些差異跟病人本身的基因背景有直接的關(guān)系。
為此,美國(guó)FDA在2010年2月修改了華法林的藥物說(shuō)明書,因?yàn)閯┝康幕蛱禺愋?,建議在開具華法林處方前對(duì) CYP2C9 、 VKORC1 進(jìn)行基因檢測(cè),針對(duì)不同的基因類型進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。
CYP2C9 基因編碼的蛋白,負(fù)責(zé)代謝80-85%的左旋(S型)華法林,S-華法林被其代謝后就更容易被排出體外。這種蛋白從屬的細(xì)胞色素P450酶家族,負(fù)責(zé)氧化外源性和內(nèi)源性化合物,也是體內(nèi)藥物代謝的主要酶系。在肝臟的微粒體中, CYP2C9能代謝超過100種治療性藥物。除了華法林以外,還有治療驚厥和癲癇的苯妥英(Phenytoin),以及常規(guī)處方藥如醋硝香豆素、甲苯磺丁脲、格列吡嗪氯沙坦和一些非甾體類抗炎藥。而肝外的CYP2C9則代謝一些重要的內(nèi)源性化合物如花生四烯酸、5-羥色胺和亞油酸等。
至于 VKORC1 則是華法林作用的對(duì)象,它的全名叫“維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞單位1”基因。維生素K是凝血所必須的,但需要經(jīng)過酶的激活。而 VKORC1 基因編碼的蛋白就負(fù)責(zé)激活維生素K。如果 VKORC1 基因發(fā)生突變,那么維生素K就無(wú)法活化,從而導(dǎo)致缺乏維生素K依賴性凝血因子,進(jìn)而阻止凝血。
從藥理上說(shuō),華法林作用的靶點(diǎn)正是 VKORC1 編碼的蛋白,華法林通過影響VKORC1蛋白來(lái)抑制維生素K,從而干擾維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使這些凝血因子無(wú)法活化,僅停留在前體階段,從而達(dá)到抗凝血的目的。不過,不同人制造的VKORC1蛋白活性有差異,這也就導(dǎo)致了華法林的劑量變得因人而異。
最新一版的FDA目錄,還增加了 PROS 、 PROC 兩個(gè)基因作為華法林警告和預(yù)警的范圍,因?yàn)檫@兩個(gè)基因也參與了凝血的過程,這兩個(gè)基因編碼的是血漿里存在的維生素K依賴性的蛋白。它們?nèi)绻蛲蛔儠?huì)增加形成血栓的傾向,華法林的使用也必須有所不同。
波立維(Plavix):一場(chǎng)法庭爭(zhēng)端的主角
波立維又名氯吡格雷,同樣是一種非常暢銷的抗凝血藥物,適用于中風(fēng)、心肌梗死和外周動(dòng)脈疾病。從藥理學(xué)上說(shuō),波立維屬于二磷酶腺苷(ADP)受體拮抗劑,通過阻止ADP與它的血小板受體結(jié)合,來(lái)抑制血小板聚集。
關(guān)于波立維有一個(gè)著名的訴訟,就是2014年3月19日的夏威夷島民控告藥廠百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)和賽諾菲-安萬(wàn)特(Sanofi-Aventis)隱瞞“波立維”對(duì)夏威夷島民無(wú)效的訴訟案。
按照藥價(jià)計(jì)算,波立維比阿司匹林要貴100倍,但很多島民因?yàn)榭吹剿幤沸麄骺鼓Ч糜诎⑺酒チ?,而用波立維替換了阿司匹林。
然而,由于38-79%的太平洋島民和40-50%的東亞人遺傳易感性低, “波立維”在許多東亞和太平洋島居民身體中代謝不足,因此無(wú)法起效,阿司匹林其實(shí)可以保護(hù)他們不發(fā)生血栓,波立維卻并不可以。
但藥企自1998年開始就故意隱瞞了這一信息,造成大量患者濫用該藥物,增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),同時(shí)將病人置于危險(xiǎn)之中。藥廠甚至還隱瞞了一件事,波立維的有效性可以通過簡(jiǎn)單的 CYP2C19 基因(rs4244285)檢測(cè)即可明確判斷。
之前說(shuō)過, CYP2C19 編碼的蛋白能代謝藥物,一般來(lái)說(shuō),代謝的結(jié)果是使藥物更容易排出體外,降低藥物的效力,但波立維偏偏不是這樣,波立維本身是“無(wú)活性前體”,要被代謝后才起效,因此,有些人的 CYP2C19 基因型屬于“慢代謝者”,他們服用推薦劑量的波立維后,其活性代謝物的血藥濃度就不如“正常代謝者”那么高,不能有效地抑制血小板聚集,從而出現(xiàn)“氯吡格雷抵抗”。
基因與藥物的關(guān)系,以前雖被忽略,但正在逐步被人們認(rèn)識(shí)和理解。同一種藥物,對(duì)于不同的人來(lái)說(shuō),有效性是不同的,這種不同不只表現(xiàn)為“有效”或者“無(wú)效”,還可能表現(xiàn)為“副作用”的強(qiáng)弱,還有藥物在身體里停留的時(shí)間長(zhǎng)短,以及不同藥物是否可以一起吃。通過基因的表達(dá)和單核苷酸多態(tài)性,我們可以確認(rèn)有無(wú)遺傳性或獲得性的基因變化,這種變化又會(huì)怎樣影響病人對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄,這,就是所謂的藥物基因組學(xué)。
如今,根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)規(guī)定,166種藥物對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)、65種藥物在使用之前要進(jìn)行基因檢測(cè)。前文提到的三種被廣泛使用的抗凝血藥物,其實(shí)都可以通過基因檢測(cè)來(lái)確定其有效性,特別是華法林和波立維,證據(jù)十分明顯,長(zhǎng)期服用這兩種藥物的人,強(qiáng)烈推薦進(jìn)行基因檢測(cè),如果療效可能不佳,就需要與臨床醫(yī)生商量,針對(duì)個(gè)人具體情況決定到底是更改劑量,還是換個(gè)藥物。
對(duì)于美國(guó)FDA審批過的其它與基因關(guān)系明確的藥物,也建議大家在用藥以前,進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測(cè),以確定服用該藥物的有效性和或合理劑量,如此,才是真正的個(gè)體化用藥和精準(zhǔn)治療。
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