細(xì)胞子刊：他汀會(huì)抑制棕色脂肪的生成和激活,增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

大吃貨國(guó)的節(jié)日，總歸跟吃有關(guān)，臘八的臘八粥、小年的糖瓜、過年時(shí)的餃子，更別說直接拿食物命名的“元宵節(jié)”、“粽子節(jié)”、“月餅節(jié)”了。這些節(jié)日食品里，高脂肪的還真不少，一不小心就把血脂吃高了。

應(yīng)對(duì)高血脂，除了控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)和能量消耗外，以他汀類為代表的降血脂藥物也是十分重要的。

然而，近日蘇黎世理工學(xué)院的Miroslav Balaz和Christian Wolfrum等研究發(fā)現(xiàn)，廣泛使用的他汀類降血脂藥，卻會(huì)減少幫助我們抵抗糖尿病的棕色脂肪，還會(huì)阻止白色脂肪的棕色化。這或許解釋了為什么他汀類藥物會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究發(fā)表在Cell Metabolism上[1]。

大家都知道，人體內(nèi)的脂肪有白色脂肪和棕色脂肪兩種。其中棕色脂肪可以在寒冷時(shí)激活，消耗能量給身體供暖。而一些特定部位的白色脂肪，也可以在一定條件下轉(zhuǎn)化成類似棕色脂肪的米色脂肪，幫助消耗能量產(chǎn)熱[2]。

雖說我們現(xiàn)在有了空調(diào)暖氣，幾乎用不著靠棕色脂肪來取暖。但它消耗能量的作用，對(duì)于普遍能量過剩的現(xiàn)代人卻是極好的，可以幫助人們消耗多余的熱量，避免肥胖和胰島素抵抗[3]。甚至有人把過去20年來，糖尿病發(fā)病的增多，歸咎于全球氣候變暖造成的棕色脂肪活動(dòng)減少[4]。

不過要想通過激活棕色脂肪幫助減肥，光挨凍可就不夠了。胖子們的棕色脂肪，對(duì)寒冷的刺激不敏感。要是沒激活棕色脂肪，反倒凍感冒了，那可就得不償失了。還是先研究下棕色脂肪的激活機(jī)制吧。

與白色脂肪不同，棕色脂肪里有許多小脂滴和線粒體

Miroslav Balaz和Christian Wolfrum對(duì)棕色脂肪組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)棕色脂肪中，除了解偶聯(lián)蛋白UCP1等棕色脂肪的標(biāo)志物外，甲羥戊二酰輔酶A合成酶2（HMGCS2）的表達(dá)量也相當(dāng)?shù)母?/strong>。而敲除HMGCS2的棕色脂肪細(xì)胞，UCP1水平和產(chǎn)熱能力都大幅下降了。

HMGCS2是甲羥戊二酸代謝通路上的一個(gè)酶，而廣泛使用的他汀類降脂藥，正是這條代謝通路的抑制劑。他汀會(huì)不會(huì)也能抑制棕色脂肪的功能？

試驗(yàn)結(jié)果確如研究人員所想的那樣，10μM的濃度下，所有的他汀類藥物，都能顯著降低棕色脂肪中的UCP1水平，其中辛伐他汀和氟伐他汀的效果最好，僅需1μM的濃度就能顯著降低UCP1水平。

而異丙腎上腺素刺激棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的作用，以及羅格列酮促進(jìn)白色脂肪棕色化的作用，也都會(huì)被辛伐他汀抑制。

辛伐他汀計(jì)量依賴性地抑制羅格列酮誘導(dǎo)的白色脂肪棕色化

在小鼠中，每日口服10mg/kg的辛伐他汀或者氟伐他汀，都會(huì)讓棕色脂肪和白色脂肪中，甲羥戊二酸下游產(chǎn)物的生產(chǎn)減少，冷誘導(dǎo)的白色脂肪棕色化也被抑制了。

進(jìn)一步，研究人員回顧了蘇黎世大學(xué)醫(yī)院中，2789人的PET CT檢查結(jié)果。沒有服用他汀類藥物的2272人中，有124人（5.5%）能檢測(cè)到活躍的棕色脂肪，而服用他汀的517人里，只有7人（1.4%）能檢測(cè)到活躍的棕色脂肪，足足差了3倍。排除了性別、年齡和BMI的影響后，使用他汀類藥物依然與棕色脂肪不活躍顯著相關(guān)。

不過回顧性分析相對(duì)不靠譜，也不能說明因果關(guān)系。研究人員接下來又招募了16名誘導(dǎo)出了活躍的棕色脂肪組織的健康男性志愿者，讓他們口服80mg/天的氟伐他汀14天。

在試驗(yàn)前后，研究人員對(duì)他們的棕色脂肪組織進(jìn)行了活檢，發(fā)現(xiàn)口服14天的氟伐他汀后，棕色脂肪標(biāo)志物UCP1、CIDEA、CPT1B和ELOVL3的表達(dá)水平都顯著下降了。

服用氟伐他汀后，棕色脂肪標(biāo)志物水平下降

隨后進(jìn)一步的機(jī)制研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，是甲羥丙二酸的下游產(chǎn)物香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）對(duì)小GTP酶的異戊二烯化，促進(jìn)了棕色脂肪的激活和白色脂肪的棕色化。而敲除了催化這一過程的酶GGTase的小鼠，在高脂飲食后，相比正常小鼠，體重增加的更多，糖耐量也下降了。

在以往的流行病學(xué)研究中，也確實(shí)發(fā)現(xiàn)了服用他汀類藥物，與體重和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的略微增加有關(guān)[5]。

對(duì)此，論文作者Wolfrum表示：“他汀的這兩種作用，抑制棕色脂肪和輕微增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，很有可能是有關(guān)的?！?/p>

但同時(shí)Wolfrum也強(qiáng)調(diào)，即使確實(shí)存在這樣的因果關(guān)系，也沒有理由去妖魔化他汀類藥物：“我們還必須考慮到他汀類藥物對(duì)于預(yù)防心血管疾病極其重要。它拯救了數(shù)百萬人的生命，醫(yī)生有充足的理由開這些藥。”

此外，研究人員也希望能夠通過研究中發(fā)現(xiàn)的脂肪棕色化通路，利用小GTP酶，促進(jìn)白色脂肪棕色化，以治療肥胖和糖尿病。

編輯神叨叨

對(duì)美國(guó)他汀使用者的一項(xiàng)調(diào)查[6]發(fā)現(xiàn)，在1999~2000年時(shí)，他汀類藥物使用者的卡路里攝入量明顯低于非使用者，但10年后的2009~2010年時(shí)，他汀使用者的卡路里攝入增加了9.6%，反倒比普通人更高了。10年間，他汀使用者的BMI平均增加了1.3，而非使用者只增加了0.4?；蛟S有了降脂藥，很多人對(duì)飲食上的控制不那么在意了。希望這個(gè)研究能讓高血脂患者重新注意起飲食的控制，畢竟再好的降脂藥也擋不住胡吃海塞。

參考文獻(xiàn)：

1. Balaz M, Becker A S, Balazova L, et al. Inhibition of Mevalonate Pathway Prevents Adipocyte Browning in Mice and Men by Affecting Protein Prenylation[J]. Cell Metabolism, 2018.

2. Frontini A, Vitali A, Perugini J, et al. White-to-brown transdifferentiation of omental adipocytes in patients affected by pheochromocytoma[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2013, 1831(5): 950-959.

3. Kaisanlahti A, Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes[J]. Journal of physiology and biochemistry, 2018: 1-10.

4. Symonds M E, Farhat G, Aldiss P, et al. Brown adipose tissue and glucose homeostasis–the link between climate change and the global rise in obesity and diabetes[J]. Adipocyte, 2018 (just-accepted).

5. Swerdlow D I, Preiss D, Kuchenbaecker K B, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials[J]. The Lancet, 2015, 385(9965): 351-361.

6. Sugiyama T, Tsugawa Y, Tseng C H, et al. Different time trends of caloric and fat intake between statin users and nonusers among US adults: gluttony in the time of statins?[J]. JAMA internal medicine, 2014, 174(7): 1038-1045.

本文作者 | 孔劭凡