大吃貨國(guó)的節(jié)日,總歸跟吃有關(guān),臘八的臘八粥、小年的糖瓜、過年時(shí)的餃子,更別說直接拿食物命名的“元宵節(jié)”、“粽子節(jié)”、“月餅節(jié)”了。這些節(jié)日食品里,高脂肪的還真不少,一不小心就把血脂吃高了。
應(yīng)對(duì)高血脂,除了控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)和能量消耗外,以他汀類為代表的降血脂藥物也是十分重要的。
然而,近日蘇黎世理工學(xué)院的Miroslav Balaz和Christian Wolfrum等研究發(fā)現(xiàn),廣泛使用的他汀類降血脂藥,卻會(huì)減少幫助我們抵抗糖尿病的棕色脂肪,還會(huì)阻止白色脂肪的棕色化。這或許解釋了為什么他汀類藥物會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究發(fā)表在Cell Metabolism上[1]。
大家都知道,人體內(nèi)的脂肪有白色脂肪和棕色脂肪兩種。其中棕色脂肪可以在寒冷時(shí)激活,消耗能量給身體供暖。而一些特定部位的白色脂肪,也可以在一定條件下轉(zhuǎn)化成類似棕色脂肪的米色脂肪,幫助消耗能量產(chǎn)熱[2]。
雖說我們現(xiàn)在有了空調(diào)暖氣,幾乎用不著靠棕色脂肪來取暖。但它消耗能量的作用,對(duì)于普遍能量過剩的現(xiàn)代人卻是極好的,可以幫助人們消耗多余的熱量,避免肥胖和胰島素抵抗[3]。甚至有人把過去20年來,糖尿病發(fā)病的增多,歸咎于全球氣候變暖造成的棕色脂肪活動(dòng)減少[4]。
不過要想通過激活棕色脂肪幫助減肥,光挨凍可就不夠了。胖子們的棕色脂肪,對(duì)寒冷的刺激不敏感。要是沒激活棕色脂肪,反倒凍感冒了,那可就得不償失了。還是先研究下棕色脂肪的激活機(jī)制吧。
與白色脂肪不同,棕色脂肪里有許多小脂滴和線粒體
Miroslav Balaz和Christian Wolfrum對(duì)棕色脂肪組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析,發(fā)現(xiàn)棕色脂肪中,除了解偶聯(lián)蛋白UCP1等棕色脂肪的標(biāo)志物外,甲羥戊二酰輔酶A合成酶2(HMGCS2)的表達(dá)量也相當(dāng)?shù)母?/strong>。而敲除HMGCS2的棕色脂肪細(xì)胞,UCP1水平和產(chǎn)熱能力都大幅下降了。
HMGCS2是甲羥戊二酸代謝通路上的一個(gè)酶,而廣泛使用的他汀類降脂藥,正是這條代謝通路的抑制劑。他汀會(huì)不會(huì)也能抑制棕色脂肪的功能?
試驗(yàn)結(jié)果確如研究人員所想的那樣,10μM的濃度下,所有的他汀類藥物,都能顯著降低棕色脂肪中的UCP1水平,其中辛伐他汀和氟伐他汀的效果最好,僅需1μM的濃度就能顯著降低UCP1水平。
而異丙腎上腺素刺激棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的作用,以及羅格列酮促進(jìn)白色脂肪棕色化的作用,也都會(huì)被辛伐他汀抑制。
辛伐他汀計(jì)量依賴性地抑制羅格列酮誘導(dǎo)的白色脂肪棕色化
在小鼠中,每日口服10mg/kg的辛伐他汀或者氟伐他汀,都會(huì)讓棕色脂肪和白色脂肪中,甲羥戊二酸下游產(chǎn)物的生產(chǎn)減少,冷誘導(dǎo)的白色脂肪棕色化也被抑制了。
進(jìn)一步,研究人員回顧了蘇黎世大學(xué)醫(yī)院中,2789人的PET CT檢查結(jié)果。沒有服用他汀類藥物的2272人中,有124人(5.5%)能檢測(cè)到活躍的棕色脂肪,而服用他汀的517人里,只有7人(1.4%)能檢測(cè)到活躍的棕色脂肪,足足差了3倍。排除了性別、年齡和BMI的影響后,使用他汀類藥物依然與棕色脂肪不活躍顯著相關(guān)。
不過回顧性分析相對(duì)不靠譜,也不能說明因果關(guān)系。研究人員接下來又招募了16名誘導(dǎo)出了活躍的棕色脂肪組織的健康男性志愿者,讓他們口服80mg/天的氟伐他汀14天。
在試驗(yàn)前后,研究人員對(duì)他們的棕色脂肪組織進(jìn)行了活檢,發(fā)現(xiàn)口服14天的氟伐他汀后,棕色脂肪標(biāo)志物UCP1、CIDEA、CPT1B和ELOVL3的表達(dá)水平都顯著下降了。
服用氟伐他汀后,棕色脂肪標(biāo)志物水平下降
隨后進(jìn)一步的機(jī)制研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),是甲羥丙二酸的下游產(chǎn)物香葉基香葉基焦磷酸(GGPP)對(duì)小GTP酶的異戊二烯化,促進(jìn)了棕色脂肪的激活和白色脂肪的棕色化。而敲除了催化這一過程的酶GGTase的小鼠,在高脂飲食后,相比正常小鼠,體重增加的更多,糖耐量也下降了。
在以往的流行病學(xué)研究中,也確實(shí)發(fā)現(xiàn)了服用他汀類藥物,與體重和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的略微增加有關(guān)[5]。
對(duì)此,論文作者Wolfrum表示:“他汀的這兩種作用,抑制棕色脂肪和輕微增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn),很有可能是有關(guān)的?!?/p>
但同時(shí)Wolfrum也強(qiáng)調(diào),即使確實(shí)存在這樣的因果關(guān)系,也沒有理由去妖魔化他汀類藥物:“我們還必須考慮到他汀類藥物對(duì)于預(yù)防心血管疾病極其重要。它拯救了數(shù)百萬人的生命,醫(yī)生有充足的理由開這些藥。”
此外,研究人員也希望能夠通過研究中發(fā)現(xiàn)的脂肪棕色化通路,利用小GTP酶,促進(jìn)白色脂肪棕色化,以治療肥胖和糖尿病。
編輯神叨叨
對(duì)美國(guó)他汀使用者的一項(xiàng)調(diào)查[6]發(fā)現(xiàn),在1999~2000年時(shí),他汀類藥物使用者的卡路里攝入量明顯低于非使用者,但10年后的2009~2010年時(shí),他汀使用者的卡路里攝入增加了9.6%,反倒比普通人更高了。10年間,他汀使用者的BMI平均增加了1.3,而非使用者只增加了0.4?;蛟S有了降脂藥,很多人對(duì)飲食上的控制不那么在意了。希望這個(gè)研究能讓高血脂患者重新注意起飲食的控制,畢竟再好的降脂藥也擋不住胡吃海塞。
參考文獻(xiàn):
1. Balaz M, Becker A S, Balazova L, et al. Inhibition of Mevalonate Pathway Prevents Adipocyte Browning in Mice and Men by Affecting Protein Prenylation[J]. Cell Metabolism, 2018.
2. Frontini A, Vitali A, Perugini J, et al. White-to-brown transdifferentiation of omental adipocytes in patients affected by pheochromocytoma[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2013, 1831(5): 950-959.
3. Kaisanlahti A, Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes[J]. Journal of physiology and biochemistry, 2018: 1-10.
4. Symonds M E, Farhat G, Aldiss P, et al. Brown adipose tissue and glucose homeostasis–the link between climate change and the global rise in obesity and diabetes[J]. Adipocyte, 2018 (just-accepted).
5. Swerdlow D I, Preiss D, Kuchenbaecker K B, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials[J]. The Lancet, 2015, 385(9965): 351-361.
6. Sugiyama T, Tsugawa Y, Tseng C H, et al. Different time trends of caloric and fat intake between statin users and nonusers among US adults: gluttony in the time of statins?[J]. JAMA internal medicine, 2014, 174(7): 1038-1045.
本文作者 | 孔劭凡
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