Science揭示lncRNA,Xist如何發(fā)揮沉默大威力

2016年08月22日訊 在女性胚胎發(fā)育的早期，所有細(xì)胞中會(huì)發(fā)生一個(gè)至關(guān)重要的事件：一條X染色體被沉默。男性只有一條X染色體，而女性則有兩條--這意味著她們的X染色體會(huì)生成兩倍量的蛋白質(zhì)。太多的蛋白質(zhì)可能是致命的，因此自然找到了一種方法來(lái)關(guān)閉X染色體。

發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上的一篇新論文闡明了這一過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，第一次證實(shí)了細(xì)胞核中DNA三維結(jié)構(gòu)的改變是X染色體沉默，又叫做X失活的必要條件。更具體地說(shuō)，這項(xiàng)研究證實(shí)了一個(gè)叫做Xist的分子對(duì)這種DNA重塑負(fù)責(zé)，這些改變導(dǎo)致了染色體沉默。

這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者、加州理工學(xué)院生物學(xué)助理教授Mitchell Guttman說(shuō)：“我們有這一雞和蛋的問(wèn)題，是因?yàn)槲覀冎涝赬失活過(guò)程中發(fā)生了DNA結(jié)構(gòu)改變，但我們不知道是這些改變引起了X染色體沉默，還是它們僅僅是X染色體沉默的結(jié)果。超越X染色體，我們的研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了DNA動(dòng)態(tài)重排在開(kāi)啟和關(guān)閉不同基因中起重要作用?！?/p>

該研究是一項(xiàng)國(guó)際合作的組成部分，目的在于更好地了解DNA包裝成為細(xì)胞核中三維結(jié)構(gòu)的機(jī)制，及這一結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致基因沉默和失活的機(jī)制。在任何指定的細(xì)胞中不同的基因或者開(kāi)啟或者關(guān)閉；當(dāng)它們開(kāi)啟時(shí)，會(huì)生成蛋白質(zhì)。DNA的形狀和折疊方式控制了這一過(guò)程，但目前尚不清楚其細(xì)節(jié)。近期由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)起的4D核小體（Nucleom）計(jì)劃旨在解決這一DNA結(jié)構(gòu)謎題，以及它在各種人類(lèi)疾病諸如癌癥和過(guò)早老化疾病中的作用。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員將焦點(diǎn)放在了Xist，過(guò)去人們已知Xist在X染色質(zhì)沉默中發(fā)揮了作用。Xist屬于一類(lèi)稱(chēng)作為長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）的RNA分子。常規(guī)的RNA分子：信使RNA充當(dāng)了生成蛋白質(zhì)的模板，諸如Xist一類(lèi)的lncRNAs則可直接結(jié)合DNA開(kāi)啟和關(guān)閉基因。在過(guò)去的十年里，已發(fā)現(xiàn)了成千上萬(wàn)的lncRNAs。

以往的一些研究表明，Xist結(jié)合了沉默X染色體（而非活化X染色體）的DNA鏈。研究人員還知道，DNA三維結(jié)構(gòu)以及在細(xì)胞中的位置發(fā)生改變與X染色體沉默有關(guān)聯(lián)。但卻不清楚Xist是否在這一結(jié)構(gòu)DNA改變中起作用及其作用機(jī)制。

新研究概述了Xist協(xié)調(diào)染色體沉默的過(guò)程，并介紹了一個(gè)關(guān)鍵的作用因子：定位在核膜中的lamin B受體蛋白。

“我們的研究證實(shí)通過(guò)直接與lamin B受體互作，Xist招募X染色體到核膜處，通過(guò)這一過(guò)程導(dǎo)致了細(xì)胞核中的DNA三維結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。這一過(guò)程使得Xist能夠遍及整條X染色體實(shí)現(xiàn)整條染色體沉默--這一在胚胎發(fā)育過(guò)程中至關(guān)重要的作用，”論文的第一作者、Guttman實(shí)驗(yàn)室的研究生Chun-Kan Chen說(shuō)。

X染色體是研究DNA結(jié)構(gòu)與基因沉默之間關(guān)系的一個(gè)良好模型，因?yàn)檎麠l染色體是被一個(gè)RNA分子所失活。而其他的染色體則經(jīng)歷的是更為局部的基因沉默。Guttman和他的研究小組正在計(jì)劃其他的研究來(lái)探究DNA轉(zhuǎn)變形狀與細(xì)胞中其他基因調(diào)控之間的關(guān)系。

長(zhǎng)期以來(lái)人們都認(rèn)為失活的X染色體是一種相當(dāng)無(wú)組織的緊密結(jié)構(gòu)，但發(fā)表在2016年7月Nature雜志上的新研究揭示出，高度組織化的染色體包含兩種不同的壓縮失活DNA葉，一些較小的結(jié)構(gòu)化活化DNA結(jié)構(gòu)域嵌入其中。這些稱(chēng)作為拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（topologically associated domain）的較小結(jié)構(gòu)域是高度界定的遺傳“區(qū)域”，也存在于其他染色體上。這些結(jié)構(gòu)域在基因表達(dá)中起著重要的作用，它們存在于失活的巴爾氏小體令人感到驚訝。

通過(guò)體外受精（IVF）懷孕生下男孩的可能性大于女孩?，F(xiàn)在，來(lái)自中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)， 是X染色體失活--雌性胚胎一條X染色體沉默的過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致了小鼠中這樣的性別比例傾斜。該研究小組還證實(shí)了一種方法即改變小鼠植入前IVF胚胎的培養(yǎng)基就可以逆轉(zhuǎn)這種雄性?xún)?yōu)勢(shì)比。

來(lái)自加州理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)豐富的RNA基因--長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是如何調(diào)控一些關(guān)鍵基因的。通過(guò)研究一種叫做Xist的重要lncRNA，科學(xué)家們確定了這種RNA聚集一組蛋白質(zhì)，最終阻止女性擁有一條額外的功能性X染色體的機(jī)制。在女性胚胎中多出一條功能性X染色體可以導(dǎo)致早期發(fā)育階段死亡。這是研究人員首次揭示出lncRNA基因的詳細(xì)作用機(jī)制。

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