非編碼RNA的最新研究成果

2016年08月31日訊 非編碼RNA包括小RNA（small RNA）和長非編碼RNA（long non-coding RNA， lncRNA），最近的幾項研究揭示了不同類型的ncRNA在提高腫瘤免疫療法效率，促進關(guān)節(jié)軟骨損傷修復，預測肝細胞癌，調(diào)節(jié)Th17活性機制，調(diào)節(jié)乳腺癌化療敏感性，和治療惡性卵巢癌中的調(diào)控作用。下面具體介紹這些研究。

miRNA調(diào)節(jié)Th17活性機制

清華大學免疫系的董晨教授課題組對miRNA調(diào)節(jié)Th17活性機制進行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在近期的《Immunity》雜志上。

一些研究表明，Dicer1的缺失能夠降低Th17細胞分泌IL-17A的水平，另外，miR-155？與miR-326也能夠促進Th17細胞的分化及其在EAE模型中的作用。然而，miRNA在調(diào)節(jié)Th17細胞分化中的影響至今仍沒有得到很好的解釋。

針對上述問題，首先作者構(gòu)建了CD4 T細胞特異性Dicer缺失突變體小鼠。通過體外進行Th17特異性誘導，作者發(fā)現(xiàn)突變體小鼠CD4 T細胞相對于野生型細胞IL-17A與IL-17F有明顯的下調(diào)。通過RT-PCR的手段，作者發(fā)現(xiàn)在Dicer缺失的情況下IL-17A與IL17F的mRNA水平也有明顯下降。之后，作者構(gòu)建了IL-17F+特異性Dicer缺失突變體小鼠，并融合了黃色熒光蛋白作為篩選標記。通過EAE誘導，作者發(fā)現(xiàn)這類突變體小鼠相比對照組小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Th17的水平有明顯的下降，而且突變體小鼠幾乎可以免受EVE的疾病困擾。

為了鑒定在Th17分化過程中miRNA的作用，作者比較了不同類型的T細胞中miRNA的表達特征。通過RNA測序，作者發(fā)現(xiàn)Th17細胞中高表達miR-183C，而這一miRNA的表達依賴于IL6-STAT3的信號傳遞。

進一步，作者發(fā)現(xiàn)miR-183C的存在能夠大幅提高Th17的生物活性，而人為地下調(diào)miR-183C的水平則會降低其生物學活性。

之后，作者發(fā)現(xiàn)miR-183C能夠負向調(diào)節(jié)Th17細胞中FoxO轉(zhuǎn)錄因子的表達水平，這一調(diào)節(jié)作用能夠?qū)е耇h17細胞生物學活性的上升。

miRNA調(diào)節(jié)乳腺癌化療敏感性

miRNA-205是一類腫瘤抑制因子，乳腺癌中過表達miRNA205能夠有效抑制細胞的復制并促進其凋亡。為了研究miRNA205對于乳腺癌發(fā)生的意義以及能否作為預測乳腺癌對化療敏感性的生物標志物，來自天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的張瑾課題組進行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Cell death and disease》雜志上。

新輔助化學療法（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）是目前影響腫瘤手術(shù)成功率的關(guān)鍵因素。另外，NAC也能夠影響腫瘤細胞對化學療法的敏感性。一般情況下，僅有少部分乳腺癌患者對于NAC有反應(yīng)，不幸的是，目前沒有精確預測反應(yīng)患者群體的有效方法，另外，目前急需解決過度的化療給患者帶來的嚴重負效應(yīng)。一些研究試圖尋找能夠預測NAC反應(yīng)性的生物標記，從而降低化療帶來的的副作用以及致死風險，這對于乳腺癌的治療具有重要的意義。

文章中，作者首先比較了對NAC處理反應(yīng)各異的乳腺癌患者體內(nèi)的癌細胞中miRNA205的表達水平。結(jié)果顯示：miRNA205的表達量與癌細胞對NAC的敏感度之間存在明顯的正向相關(guān)性。這意味著，miRNA205的表達量越高，則患者對化療的敏感程度也就越高。

之后，作者人為地了提高了耐藥性乳腺癌細胞MCF-7/A02 與CALDOX中miRNA205的表達量，發(fā)現(xiàn)這處理能夠使得這些細胞對于化療藥物的敏感度增加。

進一步，作者發(fā)現(xiàn)過表達miRNA205能夠促進細胞的凋亡，尤其是提高caspase的活性以及調(diào)節(jié)其它與細胞凋亡信號通路相關(guān)的蛋白質(zhì)的活性。此外，miRNA205還能夠負向調(diào)節(jié)VEGFA與FGF2的表達量。這一作用對于提高乳腺癌細胞的敏感性具有關(guān)鍵的作用。

接下來，作者將癌細胞培養(yǎng)中加入VEGFA/FGF2，在此基礎(chǔ)上再進行藥物刺激。結(jié)果顯示，這一處理能夠大幅提高乳腺癌細胞對化療藥物的耐藥性。

最后，作者通過小鼠試驗證明了miRNA205在提高乳腺癌細胞對化療藥物敏感性方面的作用。

microRNAs分子治療惡性卵巢癌顯神效

長期以來，小型非編碼的microRNAs分子都被認為在癌癥發(fā)生過程中扮演重要角色，最近來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究闡明了microRNAs在癌癥基因表達中的重要角色，相關(guān)研究刊登于國際雜志Cell Reports上。

文章中，研究者Mills表示，microRNAs分子似乎可以通過多個不同的靶點來調(diào)節(jié)細胞功能，而其被認為主要通過下調(diào)信使RNA的功能水平來發(fā)揮作用；值得注意的是，本文研究表明，microRNAs分子實際上可以直接上調(diào)癌癥基因的表達，這無疑就擴大了我們對microRNAs分子調(diào)節(jié)細胞功能以及機制的相關(guān)認識。

STAT3是一種和卵巢癌患者預后較差相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，文章中研究人員利用癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）計劃中的數(shù)據(jù)，主要對轉(zhuǎn)錄因子STAT3和miR551b分子（一種microRNAs分子）之間的相互影響進行了相關(guān)研究，目前很少有研究揭示microRNAs分子如何影響STAT3的蛋白水平，以及最終引發(fā)體外和體內(nèi)實驗中細胞死亡耐受性及癌細胞增殖能力增加的現(xiàn)象；研究者認為miR551b分子或許是一種潛在的生物標志物和治療靶點。

本文研究也支持了此前的一種看法，即miR551b的表達可以阻斷STAT3的活性，從而有效治療卵巢癌；研究者也認為這項研究可以幫助進行抗miR療法的后期評估。為了深入探究miR551b作為治療靶點的潛力，研究小組利用抗miR551b療法來治療小鼠，兩周一次，持續(xù)治療一個月，隨后研究者發(fā)現(xiàn)小鼠機體的腫瘤明顯被抑制了。

最后研究者Mills說道，我們的研究結(jié)果揭示了抗miR551b療法在治療高水平miR551b的卵巢癌中的治療潛力，后期研究人員還將深入研究來檢測抗miR551b療法結(jié)合其它治療手段所產(chǎn)生的治療效果。

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