CAR-T細胞療法的最新研究成果

2016年08月31日訊 CAR T細胞療法（CAR-T）概念在二十世紀八十年代晚期首次被人們提出作為一種抗癌策略，但是技術上的挑戰(zhàn)阻止著將它轉化為臨床上成功的療法。然而，從2011年以來，用于治療B細胞白血病和淋巴瘤---在這兩種癌癥中，病人的健康B細胞變成癌細胞---的實驗性CAR-T細胞療法在所有標準療法都不能夠治療好的一些病人體內取得成功。

利用新型CAR-T免疫療法治療實體瘤

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員描述了他們經過基因修飾設計出一種識別一種組合物--由一種已知的癌癥相關表面蛋白和一種癌癥相關糖分子組成---的CAR能夠用于CAR-T免疫療法中以便治療一系列實體瘤。他們在胰腺癌模式小鼠體內證實了這種新的CAR-T療法的有效性。

在這項研究中，Posey、論文共同通信作者Laura Johnson博士和來自美國芝加哥大學和丹麥哥本哈根大學的同事們構建出表達特定CAR的CAR-T細胞，其中這種CAR特異性地識別粘蛋白1（MUC1）上截斷的糖分子。MUC1蛋白在正常的細胞表面上并不存在，但在很多類型的實體瘤和白血病的癌細胞表面上大量存在。

當將這些CAR-T細胞注射回白血病或胰腺癌小鼠體內后，這些腫瘤都萎縮了，而且在大多數小鼠中被消除了，從而導致存活期增加。在接受CAR-T治療后，胰腺癌小鼠仍然活了113天；然而，在接受不能夠靶向識別具有截斷的糖分子的MUC1蛋白的CAR-T治療的小鼠當中，在這項實驗結束時，僅有三分之一的小鼠存活下來。重要的是，這些經過基因修飾的CAR-T不能夠傷害正常的人細胞，也不能夠傷害不具有這種異常糖分子的細胞。

這些發(fā)現提示著靶向識別在正常組織和實體瘤中發(fā)現的蛋白上存在的異常的癌癥特異性糖分子可能成為一種治療實體瘤的新免疫療法。這種腫瘤組合識別能力可能導致人們在未來為癌癥患者開發(fā)出一種安全的有效的療法。

利用表達CAR的調節(jié)性T細胞阻止移植排斥

在一項新的研究中，來自加拿大英屬哥倫比亞大學的研究人員開發(fā)出一種基因療法，它對一類被稱作調節(jié)性T細胞（T regulatory cells, Tregs）的免疫細胞進行編程，從而保護移植組織免受病人免疫系統(tǒng)的排斥。

論文通信作者Megan Levings博士說，“隨著進一步研究，Tregs有可能作為一種活體藥物阻止移植細胞和器官免受免疫攻擊。”

在這項研究中，研究人員從志愿者捐獻給加拿大血液服務中心的血液中分離出Tregs。他們構建出一種基因，該基因表達一種被稱作HLA-A2特異性嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的蛋白。他們利用一種無害的病毒將這種CAR基因導入到Tregs中，從而對這些細胞進行編程，讓它們識別經常在移植組織表面發(fā)現的特異性蛋白。Tregs的正常作用就是關閉免疫反應，從而阻止對健康組織產生免疫反應。他們進行一系列實驗證實這些經過基因修飾的Tregs識別移植組織并且保護它們免受宿主免疫系統(tǒng)攻擊。

Levings博士說，“我們借用癌癥免疫療法中的這種方法。我們將它用于相反的目的：關閉不想要的免疫反應?！?/p>

研究人員說，還需要再開展10年的研究方有可能利用基因修飾的Tregs開發(fā)出一種安全的靶向療法。

利用TanCAR-T免疫療法實體瘤大有可為

在一項新的研究中，來自美國貝勒醫(yī)學院、德州兒童癌癥中心、貝勒細胞與基因療法中心、德州兒童醫(yī)院和休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院的研究人員發(fā)現一種基于靶向特異性表面分子的新策略能夠清除膠質母細胞瘤模式小鼠體內的大多數癌細胞、阻止腫瘤逃避免疫檢測、更好地控制腫瘤和改善小鼠存活。

貝勒醫(yī)學院兒科助理教授Meenakshi Hegde博士想知道當利用CAR-T靶向腫瘤細胞表面上的單個抗原時，腫瘤會如何應對。CAR-T清除表面上攜帶靶分子的細胞，同時留下表面上未攜帶靶分子的細胞。當在模式小鼠體內開展這項實驗時，她觀察到盡管部分腫瘤被CAR-T及時地清除了，但是腫瘤還是會復發(fā)。這些復發(fā)的腫瘤細胞并不攜帶CAR-T識別的靶分子，相反會攜帶其他的表面分子。

為此，在這項新的研究中，研究人員測試了如果他們利用CAR-T靶向兩種不同的腫瘤表面分子將會發(fā)生什么。Ahmed說，他們發(fā)現“如果我們靶向不止一種抗原，那么我們有更好的機會阻止腫瘤逃避免疫檢測”。

研究人員選擇的兩種抗原---HER2和IL13Rα2---是抗腫瘤療法的良好候選分子，這是因為它們在大多數膠質母細胞瘤細胞表面上表達，但是體內正常組織中非常低水平地表達。這對于讓CAR-T靶向和殺死正常細胞的副作用最小化是比較重要的。

研究人員確定了如果T細胞表面上的單個雙價CAR分子能夠同時結合HER2和IL13Rα2，那么將會發(fā)什么。Ahmed說，當CAR-T通過這種雙價CAR分子同時識別HER2和IL13Rα2時，它的抗腫瘤“活性要比使用各自的單價CAR分子高很多”。

CAR-T同時識別HER2和IL13Rα2的效應要高于單個識別的累加效應，即具有超加性（superadditive），其中這種同時識別HER2和IL13Rα2的CAR-T也被稱作二價CAR-T。

利用這種大分子成像技術，研究人員模擬了HER2、IL13Rα2和同時靶向這兩種分子的雙價CAR之間的組裝。我們確定這種三組分組裝在能量上是可行的。這種雙價CAR很可能以串聯的形式將HER2和IL13Rα2結合在一起。他們因此稱它為串聯CAR（Tandem CAR），或者說TanCAR。

接下來，研究人員想要觀察TanCAR T細胞（TanCAR-T）與膠質母細胞瘤細胞之間如何相互作用。利用一種分辨率在150nm以下的受激輻射耗盡（Stimulation Emission Depletion, STED）顯微技術，研究人員吃驚地發(fā)現當TanCAR-T與膠質母細胞瘤細胞相互接觸時，它們產生一種表面分子聚集圓盤結構，即免疫突觸（immunological synapse）。一旦TanCAR與膠質母細胞瘤細胞表面上的抗原HER2和IL13Rα2結合在一起時，這會觸發(fā)T細胞內部的激活，從而導致膠質母細胞瘤細胞死亡。

研究人員期待利用TanCAR-T治療實體瘤能夠在臨床試驗中取得不錯的結果。

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